CONVULEX

Epilepsia.

Tütarlapsed, naissoost noorukid ning rasestumisvõimelised ja rasedad naised

Ravi Convulex’iga tohib alustada ja seda peab jälgima arst, kes on kogenud epilepsia või bipolaarse
häire ravis. Ravi tohib alustada ainult juhul, kui muu ravi on ebaefektiivne või ei ole talutav (vt lõigud
4.4 ja 4.6) ja kasu/riski suhet tuleb hoolikalt uuesti kaaluda ravi regulaarselt üle vaadates. Convulex’i
peab eelistatult määrama monoravina ja väikseimas efektiivses annuses, võimalusel toimeainet
prolongeeritult vabastava ravimvormina, et vältida järske kontsentratsioonitõuse vereplasmas.
Ööpäevane annus tuleb jagada vähemalt kaheks üksikannuseks.

Convulex siirup sobib eriti hästi väikeste laste raviks tänu meeldivale maitsele, mis hõlbustab
manustamist.
Convulex siirup sisaldab suhkruasendajat lükasiini ning seetõttu ei põhjusta ega soodusta kaariese
teket.

Convulex siirupit manustatakse suu kaudu söögi ajal või pärast sööki. Convulex siirupi täpseks
doseerimiseks on pakendis gradueeritud annustamissüstal.

Individuaalseks annustamiseks on saadaval Convulex’i erinevad ravimvormid ja tugevused.

Annustamine

Reeglina tuleb ööpäevane annus jagada mitmeks väiksemaks annuseks. Valproehappega monoteraapia
korral võib ööpäevase koguannuse manustada ka üks kord päevas õhtuti (maksimaalselt 15 mg/kg
päevas).
Ööpäevane annus sõltub vanusest ja kehakaalust. Optimaalse annuse määrab peamiselt kontrolli
saavutamine krambihoogude üle, tavaliselt ei ole vaja kontsentratsiooni vereplasmas rutiinselt
kontrollida. Krambihoogude ebapiisava kontrolli või kõrvaltoimete kahtluse korral võib olla vajalik
kontsentratsiooni jälgimine vereplasmas (Vt lõik 5.2).

Monoteraapia

Lapsed. Ravi alguses manustatakse 10…20 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas, seejärel suurendatakse
annust 5…10 mg/kg kehakaalu kohta 3…7-päevase intervalliga, kuni patsient on krambivaba. Üldiselt
on ööpäevane annus vahemikus 20…30 mg/kg kehakaalu kohta (vt ka annustamistabel). Kui see ei ole
piisav krampide kontrollimiseks, võib annust suurendada kuni 35 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas.
Üksikjuhtudel võib ööpäevane annus olla 40 mg/kg kehakaalu kohta.
Suurte annuste (üle 40 mg/kg/ööpäev) korral tuleb lastel regulaarselt jälgida kliinilisi hematoloogilisi näitajaid.

Lastel kehakaaluga üle 20 kg on soovitatav algannus on 300 mg ööpäevas.

Naatriumvalproaadi soovitatavad ööpäevased annused
(tabelis on orienteeruvad annused)

Vanus
Kehakaal
Keskmine annus
mg/ööpäevas
ml/ööpäevas
3…6 kuud
≈ 5,5…7,5 kg
150
0,5 ml
6…12 kuud
≈ 7,5…10 kg
150…300
0,5…1 ml
1…3 aastat
≈ 10…15 kg
300…450
1…1,5 ml
3…6 aastat
≈ 15…20 kg
450…600
1,5…2 ml
7…11 aastat
≈ 20…40 kg
600…1200
2…4 ml
12…17 aastat
≈ 40…60 kg
1000…1500
ca 3,5…5 ml
Täiskasvanud (sh
≥ 60 kg
1200…2100
4…7 ml
eakad)

Neerupuudulikkuse ja/või maksatalitlusehäirega patsiendid. Annuse vähendamine võib olla vajalik.
Annust kohandatakse vastavalt kliinilisele seisundile, sest kontsentratsioonide jälgimine vereplasmas
võib olla eksitav (vt lõik 5.2).

Kombineeritud ravi.

Alustades Convulex’i manustamist patsientidele, kes juba saavad ravi teiste antikonvulsantidega,
tuleb nende annust kohandada aeglaselt. Ravi alustamisel suurendatakse Convulex’i lahuse annust
järk-järgult, jõudes sobiva annuseni ligikaudu 2 nädala jooksul. Convulex’i kasutamisel koos
krambivastaste ravimitega, mis indutseerivad maksaensüüme, nt fenütoiin, fenobarbitaal või
karbamasepiin, võib olla vajalik annuse suurendamine 5...10mg/kg/ööpäevas. Pärast maksaensüümi
indutseerijate ära jätmist, võib olla kontroll krampide üle võimalik Convulex'i vähendatud annusega.
Barbituraatidega samaaegsel manustamisel, eriti sedatsiooni korral (eriti lastel), tuleb vähendada
barbituraadi annust.

Ülitundlikkus valproehappe, naatriumvalproadi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Äge maksahaigus
Raske maksatalitluse häire, eriti ravimitest tingitud, perekondlikus anamneesis.
Manifestne raske pankrease talitlushäire.
Maksaporfüüria.
Hüübimishäired või trombotsütopeenia.

Tütarlapsed/naissoost noorukid/rasestumisvõimelised naised/rasedus.

Convulex’i ei tohi kasutada tütarlaste, naissoost noorukite, rasestumisvõimeliste naiste ja rasedate
raviks, välja arvatud juhul, kui alternatiivsed raviviisid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad, seoses
selle kõrge teratogeensuspotentsiaali ja arenguhäirete tekkeohu tõttu vastsündinutel, kes üsasiseselt
puutusid kokku valproaadiga. Kasu ja riski suhet tuleb hoolikalt uuesti kaaluda ravi regulaarselt üle
vaadates, puberteedieas ja kiireloomuliselt, kui rasestumisvõimeline naine, kes saab ravi
Convulex’iga, planeerib rasedust või rasestub.

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ja neid
tuleb teavitada ohtudest, mis on seotud Convulex’i kasutamisega raseduse ajal (vt lõik 4.6).

Arst peab tagama, et patsient saab kõikehõlmavat teavet ohtude kohta koos asjakohaste
teabematerjalidega, nagu patsiendi teabevoldik, mis aitab kaasa ohtude mõistmisele.

Arst peab olema veendunud, et patsient mõistab järgnevat:

• rasedusaegse kokkupuutega seotud riskide, eriti teratogeensusohu ja arenguhäirete tekkeohu,
olemus ja suurus;

• vajadus kasutada efektiivset rasestumisvastast vahendit;

• vajadus ravi regulaarselt hinnata;

• vajadus otsekohe arstiga nõu pidada arvatava rasestumise või raseduse kahtluse korral.

Kui naispatsient plaanib rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele
alternatiivsele ravile enne eostamist (vt lõik 4.6).

Ravi valproaadiga võib jätkata ainult pärast kasu ja riski suhte taashindamist arsti poolt, kellel on
kogemusi epilepsia või bipolaarse häire ravis.

Maks
Maksatalitluse uuringud tuleb teha enne ravi alustamist ning esimese 6 ravikuu jooksul, eriti
riskirühma patsientidel ja varasema maksahaigusega patsientidel. Neid patsiente tuleb hoolikalt
jälgida (vt ka lõik 4.8).
Maksatalitluse laboriuuringutena tuleb muuhulgas määrata protrombiini aeg, transaminaaside
aktiivsus ja/või bilirubiini ja/või fibrinogeeni laguproduktid. Transaminaaside aktiivsus võib esialgu
suureneda; see on tavaliselt mööduv ja taandub annust vähendades.
Patsiente, kellel on biokeemiliste näitajate kõrvalekalded, tuleb kliiniliselt hinnata ja jälgida
maksatalitlust kuni näitajate normaliseerumiseni (sh protrombiini aeg). Protrombiini aja
märkimisväärse pikenemise korral, eriti koos teiste laboratoorsete näitajate kõrvalekalletega, tuleb
ravi katkestada.
Naatriumvalproaadiga ravitud patsientidel on teatatud maksatalitluse häiretest, k.a maksapuudulikkus,
mis lõppes surmaga. Patsientidest on kõige kõrgema riskiga lapsed, eriti vanuses alla 3 aasta ja
kaasasündinud metaboolse või degeneratiivse häirega, ajukahjustusega või raskete krampidega seotud
vaimse peetusega lapsed. Enamikul juhtudest tekkis maksakahjustus esimese 6 ravikuu jooksul,
enamasti 2...12 nädalal ja tavaliselt mitme krambivastase ravimi kasutamisel. Selles patsiendirühmas
on soovitatav kasutada monoteraapiat.
Varases staadiumis maksapuudulikkust aitavad kliinilised sümptomid paremini diagnoosida kui
laboratoorsed näitajad. Tõsistele või surmaga lõppevatele juhtudele võivad eelneda mittespetsiifilised
sümptomid, tavaliselt ootamatu algusega kontrollimatud krambid, jõuetus, nõrkus, letargia, tursed,
anoreksia, oksendamine, kõhuvalu, uimasus, nahakollasus. Selliste sümptomite tekkimisel tuleb
otsekohe ravi katkestada. Patsiente tuleb juhendada mistahes sellistest sümptomitest arsti kohe
teavitama. Täpselt ei ole veel selge, millistel uuringutel oleks ennetav väärtus, kuid valkude sünteesi
kajastavatel uuringutel, nt protrombiini aeg, arvatakse sellega seos olevat.
Maksatalitluse häirega patsientidel on soovitatav katkestada salitsülaatide samaaegne manustamine,
sest need biotransformeeruvad samade maksaensüümide vahendusel ja suurendavad
maksapuudulikkuse tekkeohtu.

Veri
Enne ravi alustamist ja enne kirurgilist protseduuri tuleb teha vereanalüüs (vererakkude arv, veritsus-ning hüübivusaja määramine), et teha kindlaks võimalik veritsusoht (vt lõik 4.8). Varasema luuüdi
kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Pankreas
Väga harva on tekkinud raske pankreatiit, mis on lõppenud surmaga. Risk on suurem väikelastel ning
vanuse kasvades see väheneb. Riskifaktoriteks võivad olla raskekujulised krambiseisundid, eelnev
neuroloogiline kahjustus või kombineeritud antikonvulsiivne ravi. Maksapuudulikkuse ja pankreatiidi
samaaegne esinemine suurendab letaalse lõppe riski.
Patsientidele peab soovitama teavitada otsekohe oma arsti, kui tekivad pankreatiidile viitavad
sümptmid (nt kõhuvalu, iiveldus, oksendamine). Sellistel patsientidel tuleb teha hoolikas
meditsiiniline läbivaatus (k.a amülaaside sisaldus vereseerumis). Pankreatiidi korral tuleb ravi
naatriumvalproaadiga lõpetada. Varasema pankreatiidiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt ka lõik
4.8).

Kehakaalu tõus
Valproaat põhjustab väga sageli kehakaalu tõusu; see võib olla märkimisväärne ja progresseeruv.
Kõiki patsiente tuleb sellest riskist ravi algul teavitada ning anda juhised asjakohaste kehakaalu
langetamise meetmete kohta.

Süsteemne erütematoosne luupus
Valproaat võib harva põhjustada süsteemse erütematoosse luupuse teket või süvendada olemasolevat
süsteemset erütematoosset luupust.

Karbapeneemid
Samaaegne ravi valproehappe/naatriumvalproaadi ja karbapeneemidega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Hüperammoneemia
Uureatsükli ensüümpuudulikkuse kahtluse korral tuleb enne ravi alustamist teha metaboolse seisundi
uuringud, sest valproaadiga kaasneb hüperammoneemia risk (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb apaatia,
unisuse, oksendamise, hüpotensiooni või krambihoogude sagenemise korral jälgida nii ammoniaagi
kui ka valproehappe sisaldust vereseerumis.

Kilpnäärmehormoonid
Sõltuvalt kontsentratsioonist vereplasmas võib valproaat kilpnäärmehormoonid sidumiskohtadelt
vereplasmavalkudel välja tõrjuda ja suurendada nende biotransformatsiooni, mis võib viia
hüpotüreoosi valediagnoosi püsitamiseni.

Enesetapumõtted ja suitsidaalne käitumine
Antiepileptilisi ravimeid erinevate näidustuste puhul kasutanud patsientidel on teatatud
enesetapumõtetest ja suitsidaalsest käitumisest. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-
analüüs näitas, et et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja
suitsidaalse käitumise risk vähesel määral suurenenud (vt ka lõik 5.1). Suitsiidimõtete ja suitsidaalse
käitumise tekkemehhanism naatriumvalproaadiga ravitavatel patsientidel ei ole teada, kuid
olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski välistada.
Seetõttu tuleb patsiente jälgida enesetapumõtete ja suitsidaalse käitumise nähtude osas ja vajadusel
rakendada sobivat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest pöörduda
enesetapumõtete või suitsidaalse käitumise ilmnemisel arsti poole.

Rasedus
Rasestumisvõimelised naised ei tohi alustada ravi naatriumvalproaadiga enne neuroloogiga
konsulteerimist. Naatriumvalproaat on valikravimiks teatud tüüpi epilepsia korral, nt generaliseerunud
epilepsia müokloonusega või valgustundlikkusega või ilma. Partsiaalse epilepsia korral tohib
naatriumvalproaati kasutada ainult nendel patsientidel, kes on resistentsed muu ravi suhtes. Rasedust
planeerivad naised peavad konsulteerima erialaspetsialistiga võimaliku teratogeense riski tõttu lootele
(vt lõik 4.6).

Diabeediga patsiendid
Valproaat eritub põhiliselt neerude kaudu, osalt ketoainetena, mis võib diabeetikultel põhjustada
valepositiivseid tulemusi uriinianaüüsis.
Convulex siirup lastele kunstlikke magusaineid, mistõttu võivad seda kasutada ka diabeetikud. Siiski
tuleb arvesse võtta siirupi süsivesikutesisaldust (0,05 leivaühikut/ml).

Epilepsia
Valproaadiga ravi järsk lõpetamine võib põhjustada krambihoogude sagenemist.

Pikaajaline ravi
Pikaajalisel ravi korral kombinatsioonis teiste krambivastaste ravimitega, eriti fenütoiiniga, võivad
tekkida ajukahjustuse (entsefalopaatia) sümptomid ja nähud (krambihoogude sagenemine,
tahtejõuetus, stuupor, lihasnõrkus, motoorsed häired, parkinsonism, düstoonia, koorea-düskinees,
rasked muutused EEG-s).

Convulex siirup sisaldab lükasiini (maltitoolilahus). Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi
seda ravimit kasutada.

Valproaadi toime teistele ravimitele

Neuroleptikumid, MAO inhibiitorid, antidepressandid ja bensodiasepiinid
Valproaat võib tugevdada teiste psühhotroopsete ravimite toimet, nt neuroleptikumid, MAO-
inhibiitorid, antidepressandid ja bensodiasepiinid.
Seetõttu on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine ja annuse kohandamine vajadusel.
Kombinatsioonravi klonasepaamiga võib põhjustada absaanse.

Diasepaam
Tervetel vabatahtlikel tõrjus valproaat diasepaami välja sidumiskohtadelt vereplasmavalkudel ja
pärssis selle biotransformatsiooni. Samaaegse ravi korral võib vaba diasepaami kontsentratsioon
tõusta ning vaba diasepaami kliirens vereplasmas väheneda 25% ja jaotusruumala 20%.
Poolväärtusaeg siiski ei muutu.

Lorasepaam
Tervetel vabatahtlikel, kellele manustati samaaegselt valproaati ja lorasepaami, vähenes lorasepaami
kliirens vereplasmas kuni 40%.

Alkohol
Valproaat võib tugevdada alkoholi toimet.

Fenobarbitaal
Valproaat suurendab fenobarbitaali kontsentratsiooni vereplasmas (biotransformatsiooni pärssimine
maksas), mistõttu võib tekkida sedatsioon, eriti lastel. Seetõttu on vajalik pidev kliiniline jälgimine
kombinatsioonravi esimese 15 päeva vältel ning sedatsiooni tekkides peab fenobarbitaali annust kohe
vähendama. Vajadusel võib määrata fenobarbitaali sisaldust vereplasmas.

Primidoon
Valproaat suurendab primidooni kontsentratsiooni vereplasmas, mis võib lisada primidooni
kõrvaltoimeid (nt sedatsioon). Pikaajalisel ravil need kõrvaltoimed tavaliselt mööduvad. Soovitatav on
hoolikas kliiniline jälgimine, eriti kombinatsioonravi alguses. Vajadusel tuleb annust kohandada.

Fenütoiin
Valproaat vähendab fenütoiini üldkontsentratsiooni vereplasmas. Valproaat suurendab vaba fenütoiini
sisaldust vereplasmas ja võib põhjustada üleannustamise sümptomeid (valproaat tõrjub fenütoiini
välja sidumiskohtadelt vereplasmavalkudel ning selle biotransformatsioon maksas väheneb).
Soovitatav on patsiendi hoolikas kliiniline jälgimine. Määrates fenütoiini taset vereplasmas, tuleb
ennekõike määrata selle vaba fraktsioon.

Karbamasepiin
Valproaadi ja karbamasepiini koosmanustamisel on täheldatud kliinilist toksilisust, sest valproaat võib
tugevdada karbamasepiini toksilist toimet. Soovitatav on hoolikas kliiniline jälgimine, eriti
kombineeritud ravi alguses. Vajadusel tuleb annust kohandada.

Lamotrigiin
Valproaat võib aeglustada lamotrigiini biotransformatsiooni ja pikendada keskmist poolväärtusaega.
Vajadusel tuleb annust kohandada (lamotrigiini annust vähendada). Lamotrigiini ja valproaadi
kombineerimine võib suurendada (raskete) nahareaktsioonide riski, eriti lastel.

Zidovudiin
Valproaat võib suurendada zidovudiini kontsentratsiooni vereplasmas, suurendades sellega
zidovudiini toksilisust.

K-vitamiinist sõltuvad antikoagulandid ja atsetüülsalitsüülhape
Varfariini ja teiste kumariini-tüüpi antikoagulantide hüübimist pidurdav toime ning
atsetüülsalitsüülhappe trombotsüütide agregatsiooni pärssiv toime võib tugevneda seoses nende
väljatõrjumisega sidumiskohtadelt vereplasmavalkudel valproaadi poolt. Samaaegsel ravil
suukaudsete antikoagulantidega tuleb hoolikalt jälgida protrombiini aega.

Felbamaat
Valproaat võib suurendada felbamaadi kontsentratsiooni seerumis kuni 50%.

Temosolomiid
Temosolomiidi ja valproaadi samaaegne manustamine võib põhjustada temosolomiidi kliirensi vähest
langust, mis ei ole kliiniliselt oluline.

Teiste ravimite toimed valproaadile

Krambivastaste ravimite (sh fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, karbamasepiin) ensüüme
indutseeriva toime tulemusena väheneb valproaadi kontsentratsioon vereplasmas. Kombineeritud ravi
korral tuleb annust kohandada vastavalt kontsentratsioonile veres.

Valproaadi ja felbamaadi kombineerimine võib suurendada valproaadi kontsentratsiooni vereplasmas.
Seetõttu tuleb vajadusel kohandada naatriumvalproaadi annust.

Meflokviin ja klorokviin võivad alandada krambiläve. Lisaks võib meflokviin vähendada valproaadi
taset vereplasmas. Vajadusel tuleb kohandada naatriumvalproaadi annust.

Naatriumvalproaadi ja valke tugevalt siduvate ainete (nt atsetüülsalitsüülhape) samaaegsel
kasutamisel võib tõusta vaba valproehappe kontsentratsioon vereplasmas. Valproehapet ja
atsetüülsalitsüülhapet sisaldavate ravimite samaaegset kasutamist peab vältima lastel vanuses alla 12
aasta. Täiskasvanutel võib seda kaaluda ainult pärast kasu/riski hoolikat hindamist.

Samaaegsel ravil tsimetidiini või erütromütsiiniga võib valproaadi kontsentratsioon vereplasmas
suureneda (aeglustunud biotransformatsiooni tulemusel maksas).

Karbapeneemidega koosmanustamisel on teatatud valproehappe sisalduse vähenemisest vereplasmas
60%...100% ligikaudu kahe päeva jooksul. Karbapeneemidega koosmanustamisel tekkiv valproaadi
sisalduse ulatuslik langus vereplasmas ja järsk algus ei ole valproaadiga stabiliseeritud patsiendil
korrigeeritavad ning seetõttu tuleks kooskasutamist vältida (vt lõik 4.4).

Kolestüramiin võib vähendada naatriumvalproaadi imendumist.

Fluoksetiini samaaegne manustamine võib suurendada või mõnikord vähendada valproaadi
kontsentratsiooni vereseerumis.

Rifampitsiin võib vähendada valproehappe sisaldust vereseerumis, mille tulemuseks on ravitoime
puudumine. Rifampitsiiniga koosmanustamisel võib olla vajalik valproaadi annuse kohandamine.

Muud
Naatriumvalproaati kasutamisel kombinatsioonis uuemate antiepileptikumidega, mille
farmakodünaamilised ja farmakokineetilised omadused ei ole hästi teada, peab olema ettevaatlik.

Valproehappe hepatotoksilisuse tugevnemist teiste potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimite ja alkoholi
toimel ei saa välistada.

Peab arvestama, et valproehape biotransformeerub osaliselt ketokehadeks, mis diabeediga patsiendil
võivad uriiniga eritudes anda valepositiivse tulemuse ketoatsidoosi suhtes.

Samaaegne ravi naatriumvalproaadi ja topiramaadiga võib suurendada hüperammoneemia ja/või
entsefalopaatia riski. Seetõttu tuleb selliseid patsiente hoolikalt jälgida.

Valproaat ei indutseeri märkimisväärselt maksaensüümide aktiivsust, ei ole ilmnenud mõju
suukaudsete kontratseptiivide toimele.

Rasedus
Convulex'i ei tohi kasutada tütarlaste, naissoost noorukite, rasestumisvõimeliste naiste ja rasedate
raviks, välja arvatud juhul, kui alternatiivsed raviviisid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad. Ravi
ajal peavad rasestumisvõimelised naised kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit. Kui
naispatsient plaanib rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele alternatiivsele
ravile enne eostamist.

Valproaadiga seotud oht rasedusele

Valproaat nii monoravimina kui mitmikravi osana on seotud raseduspatoloogiate tekkega.
Olemasolevad andmed viitavad, et kaasasündinud väärarendite risk valproaadi kasutamisel mitmikravi
osana on suurem kui monoravi korral.

Kaasasündinud väärarendid

Metaanalüüsi (hõlmab nii patsiendiregistreid kui ka kohordiuuringuid) andmed näitavad, et
kaasasündinud väärarendiga on 10,73% raseduse ajal valproaadi monoravi saanud epilepsiahaigete
naiste lastest (95% usaldusvahemik: 8,16...13,29). See ületab suurte väärarendite tekke tõenäosust
üldpopulatsioonis, kus see on ligikaudu 2%..3%. Risk sõltub annusest, kuid annusepiiri, millest
väiksemate annuste korral ohtu ei ole, ei ole võimalik kindlaks teha.

Olemasolevad andmed näitavad väiksemate ja suuremate väärarendite tekkesageduse tõusu. Kõige
sagedasemad väärarendid on neuraaltoru defektid, näo düsmorfism, huule- ja suulaelõhe,
kraniostenoos, südame, neerude ja kuse-suguorganite defektid, käte-jalgade defektid (k.a kodarluu
kahepoolne aplaasia) ja erinevate organsüsteemide mitmed anomaaliad.

Arenguhäired

Andmed näitavad, et üsasisene valproaadiga kokkupuude võib lastel põhjustada kõrvaltoimeid
vaimses ja kehalises arengus. Risk on ilmselt annusest sõltuv, kuid annusepiiri, millest väiksemate
annuste korral ohtu ei ole, ei ole võimalik kindlaks teha. Täpne riski gestatsiooniperiood ei ole teada
ning riski kogu raseduse kestel ei saa välistada.

Uuringud on näidanud varase arengu aeglustumist, nt hilinenud kõne ja kõndimise algust, langenud
intellektuaalset võimekust, kesist kõneoskust (rääkimine ja arusaamine) ning mäluhäireid 30%...40%-l
eelkooliealistest lastest, kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga.

Kooliealistel lastel (6-aastased), kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga, oli intelligentsuskvoot
(IQ) keskmiselt 7...10 punkti madalam, kui teiste epilepsiaravimitega kokku puutunud lastel. Ehkki
kaasuvate tegurite mõju ei saa välistada, on tõendeid, et valproaadiga kokku puutunud laste
intellektikahjustuse risk võib olla ema IQ-st sõltumatu.

Pika-ajaliste tulemuste kohta on vähe andmeid.

Olemasolevad andmed näitavad, et võrreldes uuringu üldpopulatsiooniga on valproaadiga kokku
puutunud lastel suurem risk autismispektri häirete (ligikaudu kolmekordne) ja lapseea autismi
(ligikaudu viiekordne) tekkeks.

Piiratud hulgal andmed viitavad, et looteeas valproaadiga kokku puutunud lastel võib olla suurem
tõenäosus aktiivsus- ja tähelepanuhäire tekkeks.

Tütarlapsed, naissoost noorukid ja rasestumisvõimelised naised (vt ülal ja lõik 4.4)

Kui naine planeerib rasedust

• Lapseootel naise rasedusaegsed toonilis-kloonilised krambid ja epileptiline seisund koos
hüpoksiga võivad olla eriti eluohtlikud rasedale ja lootele.

• Rasestuda kavatsevatel või rasedatel naistel tuleb uuesti hinnata valproaadiga ravimise
vajadust.

• Kui naine kavatseb rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele
alternatiivsele ravile enne eostamist.

Ravi valproaadiga ei tohi katkestada enne kui epilepsia või bipolaarse häire ravis kogenud arst on
hinnanud valproaadiga ravi kasu/riski suhet patsiendile. Kui kasu/riski suhte hoolika hinnangu alusel
jätkatakse raseduse ajal ravi valproaadiga, on soovitatav:

- Kasutada väikseimat efektiivset annust ja jagada valproaadi ööpäevane annus mitmeks väikseks
annuseks, mida manustatakse päeva jooksul. Teiste ravimvormide asemel tuleb eelistada
toimeainet prolongeeritult vabastavaid ravimvorme, et vältida järske kontsentratsioonitõuse
vereplasmas.

- Foolhappe täiendav manustamine enne rasestumist võib vähendada neuraaltoru defektide riski
nagu kõikide raseduste puhul. Olemasolevad tõendid ei näita, et see hoiab ära sünnidefektid ja
väärarendid, mis on tingitud kokkupuutest valproaadiga.

- Rakendada spetsiaalset prenataalset monitooringut võimalike neuraaltoru defektide või teiste
väärarendite kindlakstegemiseks.

Risk vastsündinule

- Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on väga harva teatatud
hemorraagilise sündroomi juhtudest. Hemorraagilise sündroomiga kaasnevad
trombotsütopeenia, hüpofibrinogeneemia ja/või hüübimisfaktorite sisalduse langus. Teatatud on
ka afibrinogeneemiast, mis võib lõppeda surmaga. Seda sündroomi peab siiski eristama K-
vitamiinist sõltuvate hüübimisfaktorite sisalduse langusest fenobarbitaali ja
ensüümindutseerijate mõjul. Seetõttu peab vastsündinutel uurima trombotsüütide arvu,
fibrinogeeni taset vereplasmas, hüübivusnäitajaid ja hüübimisfaktorite sisaldust.
- Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse kolmandal trimestril, on teatatud
hüpoglükeemiajuhtudest:
- Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on teatatud
hüpotüreoosijuhtudest.
- Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse viimasel trimestril, võivad tekkida
ärajätunähud (ennekõike nt rahutus, ärrituvus, ülierutatus, närvilisus, hüperkineesia, toonuse
häired, treemor, krambid ja toitumishäired).

Imetamine

Valproaat eritub rinnapiima kontsentratsioonis mis moodustab 1%...10% kontsentratsioonist ema
vereseerumis. Ravi saavate naiste rinnaga toidetavatel vastsündinutel ja imikutel on täheldatud
hematoloogilisi häireid (vt lõik 4.8).

Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/mitte alustada ravi Convulex’iga,
arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Valproaadiga ravitavatel naistel on teatatud amenorröast, hulgitsüstilistest munasarjadest ja
testosteroonitaseme tõusust (vt lõik 4.8). Valproaat võib kahjustada ka meeste viljakust (vt lõik 4.8).
Teatised viitavad, et fertiilsushäired on pöörduvad pärast ravi lõpetamist.

Ravi naatriumvalproaadiga ning kontroll krampide üle võimaldab paljudel juhtudel patsientidel
liikluses aktiivselt osaleda.
Patsiente, kes juhivad autot või käsitsevad masinaid, tuleb hoiatada mööduvast uimasusest, eriti
kombineeritud epilepsiavastase ravi või bensodiasepiinide samaaegse kasutamise korral.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud alljärgnevalt:
Väga sage (> 1/10); sage (> 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100); harv (> 1/10000
kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired
Valproaat pärsib trombotsüütide agregatsiooni teist faasi, mistõttu pikeneb veritsusaeg ja sageli tekib
trombotsütopeenia. Need muutused on tavaliselt seotud soovituslikust suurema annusega ja
mööduvad. VIII/von Willebrand faktori puudulikkusest tingitud trombotsütopaatia võib samuti
põhjustada veritsusaja pikenemist. Üksikjuhutudel võib fibrinogeenisisaldus langeda. Sageli võib
tekkida kerge mööduv luuüdi supressiooni. Spontaanse verevalumi või verejooksu tekkel tuleb ravi
katkestada seniks, kuni põhjus on leitud. Võib tekkida agranulotsütoos ja mõnikord lümfotsütoos.
Harva on teatatud erütrotsüütide hüpoplaasiast, leukopeeniast ja pantsütopeeniast; pärast ravi lõppu
normaalne verepilt taastus.

Immuunsüsteemi häired
Teatatud on allergilistest reaktsioonidest (lööbest kuni ülitundlikkusreaktsioonideni). Harva on
täheldatud süsteemset erütematoosset luupust.
Teadmata: angioödeem, vaskuliit, ravimist tingitud lööve koos eosinofiilia ja süsteemsete
sümptomitega sündroomiga (ingl DRESS).

Endokriinsüsteemi häired
Harva on täheldatud testosteroonisisalduse tõusu.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Söögiisu suurenemine, ravi valproehappega võib väga sageli põhjustada kehakaalu tõusu, mis võib
olla märkimisväärne ja progresseeruv (vt lõik 4.4).
Võib tekkida hüperammoneemia ilma muutusteta maksatalitluse laboratoorsetes näitajates. Sageli
võib tekkida isoleeritud ja mõõdukas hüperammoneemia, mis tavaliselt on mööduv ja ei vaja ravi
katskestamist. Siiski võivad kaasuda kliinilised sümptomid nt oksendamine, ataksia ja teadvuse
hägustumine. Nende sümptomite ilmnemisel tuleb ravi naatriumvalproaadiga katkestada. On teatatud
ka hüperammoneemiast koos neuroloogiliste sümptomitega (vt lõik 4.4).
Väga harva on teatatud hüponatreemia ja antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomi (SIADH)
juhtudest.

Psühhiaatrilised häired
Teadmata: depressioon.
Võib esineda kõrgenenud erksust. Üldiselt on see kasulik, kuid üksikjuhtudel on teatatud
agressiivsuse, hüperaktiivsuse ja käitumishäirete tekkest.

Närvisüsteemi häired
Sageli on teatatud paresteesiast.
Sageli on teatatud treemorist; on teateid ataksia ja vertiigo juhtudest, mis on annusest sõltuvad.
Teatatud on sedatiivset toime üksikjuhtudest, tavaliselt kombinatsioonravi ajal teiste krambivastaste
ravimitega. Monoravi korral on see tekkinud harva ravi alguses ja tavaliselt on olnud mööduv. Harva
on teatatud letargiast ja segasusseisundist, mis mõnikord progresseerus stuuporiks, mõnikord
kaasnesid hallutsinatsioonid või krambid. Väga harva on täheldatud entsefalopaatiat ja koomat.
Need toimed on sageli seotud suurte alustusannuste, annuse liiga kiire suurendamise ja teiste
krambivastaste ravimite, eriti fenobarbitaali samaaegse kasutamisega. Need on tavaliselt möödunud
pärast ravimi ärajätmist või annuse vähendamist.
Väga harva on teatatud mööduvatest ekstrapüramidaalsümptomitest, k.a parkinsonism, või mööduva
tserebraalse atroofiaga seotud mööduvast dementsusest.
Harva on teatatud peavalust ja nüstagmidest.

10
Kõrva ja labürindi kahjustused
Harva on teatatud tinnituse tekkest ja kurtusest (pöörduv või mittepöörduv); põhjuslik seos ei ole
kindlaks tehtud.

Seedetrakti häired
Ravi alguses võib sageli tekkida seedetrakti kerget ärritus. Võivad tekkida iiveldus, oksendamine,
diarröa, anoreksia ja kõhukinnisus.
Aeg-ajalt on teatatud liigsest süljeeritusest.
Väga harva on teatatud pankreatiidijuhtudest, mis mõnikord on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4).

Maksa ja sapiteede häired
Ravi alguses võib transaminaaside aktiivsus mööduvalt tõusta. Harva on teatatud raskest
maksakahjustusest pärast valproehappe manustamist, mis üksikjuhtudel on lõppenud surmaga (vt lõik
4.4). Harva on teatatud porfüüriast.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Mõnel patsiendil on täheldatud mööduvat juuste väljalangemist. See toime ei ole ilmselt annusest
sõltuv. Tavaliselt taastub juustekasv kuue kuu jooksul, kuid juuksed võivad olla varasemast enam
lokkis. Harva on teatatud nahareaktsioonidest, nt eksanteemne lööve.
Väga harva on teatatud hirsutismist ja aknest.
Eriti harva on tekkinud toksiline epidermolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom ja multiformne erüteem.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Patsientidel keda on pikka aega ravitud valproaati sisaldavate ravimitega on teatatud luu mineraalse
tiheduse langusest, osteopeeniast, osteoporoosist ja luumurdudest. Toimemehhanism, millega
valproaat mõjutab luu ainevahetust, ei ole kindlaks tehtud.

Neerude ja kuseteede häired
Naatriumvalproaadiga seoses on üksikuid teateid mööduva Fancon’i sündroomi tekkest
(proksimaalsete neerutuubulite talitlushäire, mis põhjustab glükoosuuriat, aminohappeuuriat,
fosfaatuuriat ja urikosuuriat), mille põhjus ei ole teada.
Teadmata: enurees lastel.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Harva on teatatud munasarja mitmiktsüstidest, samuti menorröast ja düsmenorröast.
Väga harva on tekkinud günekomastia.

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired
Kaasasündinud väärarendid ja arenguhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga harva on on teatatud ödeemi juhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Teatatud on juhusliku või tahtliku üleannustamise juhtudest. Kontsentratsioonide puhul vereplasmas,
mis ületavad terapeutilist taset 5...6 korda maksimaalset raviannust, ei teki tõenäoliselt muid
sümptomeid peale iivelduse, oksendamise ja pööritustunde.
Suure üleannuse korral, kui kontsentratsioon vereplasmas ületab maksimaalset terapeutilist taset
10...20 korda (vt lõik 5.2), võib tekkida kesknärvisüsteemi tõsine pärssimine ja hingamise
pidurdumine. Sümptomid võivad siiski märkimisväärselt varieeruda. Väga kõrge kontsentratsiooni
11
puhul vereplasmas on teatatud krampidest. Teatatud on ajutursest ja koljusisese rõhu tõusust. Väga
suurte üleannuste korral on olnud surmajuhte.
Üleannustamise raviks haiglas on soovitatav esile kutsuda oksendamine, teha maoloputus, abistav
hingamine ja rakendada muid elufunktsioone toetavaid meetmeid.
Edukas on olnud hemodialüüsi ja hemoperfusiooni kasutamine. Kasutatud on ka naloksooni
intravenoosselt, mõnikord koos suukaudse aktiivsöega.

Farmakoterapeutiline rühm: Epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AG01

Naatriumvalproaat on krambivastane aine.
Kõige tõenäolisem toime on gammaaminovõihappe (GABA) pidurdava toime tugevdamine mõju
kaudu gammaaminovõihappe sünteesile või biotransformatsioonile. Glutamiinhappe dekarboksülaasi
aktiveerimine ja gammaaminovõihappe transaminaasi pärssimine suurendavad oluliselt
gammaaminovõihappe kontsentratsiooni sünaptosoomides ja sünapsipilus. Pidurdava virgatsainena
takistab gammaaminovõihape aktsioonipotentsiaali pre- ja postsünaptilist levikut ning seeläbi
konvulsiivse aktiivsuse levikut. Valproehappe psühhotroopse toime tulemuseks on parem
visuomotoorne koordinatsioon ja kontsentratsioonivõime.
Mitmetes platseebokontrolliga uuringutes on tõestatud valproaadi efektiivsust ja kiiret toimet
maaniaepisoodide ravis bipolaarse (maniakaal-depressiivse) häirega patsientidel.

Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute metaanalüüs (kokku 199 uuringut 27863 patsiendiga
ravimrühmades ja 16029 patsiendiga platseeborühmades), mis hõlmas 11 epilepsiaravimi kasutamist
epilepsia, psühhiaatriliste häirete (k.a bipolaarne häire, skisofreenia, ärevushäire) või muud seisundite
(k.a neuropaatiline valu) raviks, näitas epilepsiaravimitega ravitud patsientidel suuremat suitsiidiriski
(suitsidaalsed mõtted ja käitumine) kui platseebot saanutel. Juhud jagunesid ühtlaselt kõikide ravimite
vahel ning tekkisid 2. kuni 24. ravinädalal. Suitsidaalsete mõtete ja käitumise risk epilepsiaravi
saavatel patsientiidel on hinnanguliselt 0,43%, mis on peaaegu kaks korda kõrgem kui 0,24%
platseeborühmas, ja vastab 2 täiendavale juhule 1000 epilepsiaravi saava patsiendi kohta platseeboga
võrreldes.

Imendumine
Valproaat imendub seedetraktist hästi. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 100%. Maksimaalne
kontsentratsioon vereplasmas saabub 1...3 tundi pärast manustamist. Toit ei mõjuta imendunud
toimeaine kogust. Püsikontsentratsioon vereplasmas saabub 2...4 päeva möödudes, sõltuvalt
manustamisintervallist. Efektiivne terapeutiline kontsentratsioon vereplasmas epilepsiaga patsientidel
on vahemikus 40...100 mg/l (278...694 µmol/l) ning bipolaarse häire või migreeniga patsientidel
50...125 mg/l (300...750 µmol/l).
Täheldatud on taseme varieeruvust vereplasmas nii samal indiviidil kui ka eri isikute vahel.

Jaotumine
Valproaat seondub seerumvalkudega ligikaudu 80%...95%. Kui kontsentratsioon vereplasmas ületab
100 mg/ml, suureneb vaba fraktsiooni osakaal. Valproaat jaotub peamiselt vere kaudu. Valproaadi
kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus on võrreldav seondumata valproaadi kontsentratsiooniga
vereplasmas. Valproaat läbib platsentat ja eritub rinnapiima (1%...10% üldkontsentratsioonist
vereseerumis).

Biotransformatsioon
Valproaat biotransformeerub maksas peamiselt glükoroniseerumise teel. Valproaat pärsib tsütokroom
P450 ensüüme.
12

Eritumine
Valproaat eritub peamiselt neerude kaudu glükoronidaatidena. Eritumise poolväärtusaeg on
10...15 tundi ja lastel on märkimisväärselt lühem, 6...10 tundi.

Patsientide erirühmad

Eakad
Eakatel võib farmakokineetika olla muutunud, tingituna suuremast jaotusruumalast ja valkudega
seondumise vähenemisest, mille tulemusena võib tõusta vaba ravimi kontsentratsioon.

Neerupuudulikkusega patsiendid
Neerupuudulikkusega patsientidel võib valproaadi farmakokineetika olla muutunud, tingituna
valkudega seondumise vähenemisest, mille tulemusena võib tõusta seondumata ravimi
kontsentratsioon.

Maksatalitlusehäirega patsiendid
Tsirroosiga ja ägedast pankreatiidist taastuvatel patsientidel võib eritumise poolväärtusaeg
märkimisväärselt pikeneda võrreldes kontrollrühmaga, mis viitab kahjustatud kliirensile
maksatalitlusehäirega patsientidel.

Kroonilise toksilisuse loomkatsetes rottide ja koertega täheldati spermatogeneesi vähenemist ja
testiste atroofiat. Genotoksilisuse katsetes ei täheldatud mutageenset toimet. Kartsinogeensuse
katsetes isaste rottidega täheldati nahaaluste fibrosarkoomide esinemissageduse suurenemist. Selliste
leidude tähtsus inimeste jaoks ei ole teada. Valproaat oli loomadele ilmselgelt teratogeenne.

Naatriumhüdroksiid,
Vedel maltitool (E965)
Metüülparahüdroksübensoaat (E218)
Propüülparahüdroksübensoaat (E216)
Naatriumsahhariin
Naatriumtsüklamaat
Naatriumkloriid
Vaarika maitselisand
Virsiku maitselisand
Puhastatud vesi.

Ei ole teada.

5 aastat.
Kõlblikkusaeg pärast esimest avamist: 6 kuud.

Hoida temperatuuril kuni 25ºC.
13
Hoida pudel välispakendis, valguse eest kaitstult.

100 ml pruunist klaasist pudel. Polüetüleenist doseerimissüstal (gradueerituna mg ja ml) koos
polüstüreen kolbiga.

Pärast igat kasutamiskorda tuleb doseerimissüstal lahti võtta, ettevaatlikult pesta ja kuivatada.