UROFLOW 2 MG

Ärritusinkontinentsi, suurenenud urineerimissageduse ja uriinipakitsuse sümptomaatiline ravi
üliaktiivse põie sündroomiga patsientidel.

Täiskasvanud (kaasa arvatud eakad):
Soovitatav annus on 2 mg kaks korda ööpäevas, välja arvatud maksafunktsiooni häiretega või raskete
neerufunktsiooni häiretega (glomerulaarfiltratsiooni tase - GFR<30 ml/min) patsientidel, kelle puhul
on soovitatavaks annuseks 1 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4). Ebameeldivate kõrvaltoimete
puhul võib annust vähendada 2 mg-lt 1 mg-ni kaks korda ööpäevas.

2...3 kuu pärast tuleb ravitoimet uuesti hinnata (vt lõik 5.1).
Lapsed:
Tolterodiini ohutust ja efektiivsust laste ja noorukite puhul pole seni veel kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).
Seepärast pole tolterodiin lastele soovitatav.

Tolterodiin on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb:
- uriini retentsioon,
- kontrollimatu kinnise nurga glaukoom,
- Myasthenia gravis,
- teadaolev ülitundlikkus tolterodiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes,
- raske haavandiline koliit,
- toksiline megakoolon.

Tolterodiini tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esineb:

- märkimisväärne põie väljutustrakti obstruktsioon, mille korral tekib uriini retentsiooni oht,
- gastrointestinaaltrakti obstruktiivsed haigused, nt pyloruse stenoos,
- neerufunktsiooni häire (vt lõik 4.2),
- maksahaigus (vt lõigud 4.2 ja 5.2),
- autonoomne neuropaatia,
- hiatus hernia,
- risk seedetrakti liikuvuse langusele.

Tolterodiini toimeainet kiiresti vabastavate tablettide korduval suukaudsel manustamisel ööpäevastes
annustes 4 mg (terapeutiline) ja 8 mg (supraterapeutiline) ilmnes QT-intervalli pikenemine (vt lõik
5.1).
Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole selge ja sõltub patsientide individuaalsetest riskiteguritest ja
olemasolevatest soodumustest. Tolterodiini tuleb ettevaatusega kasutada QT-intervalli pikenemise
riskiteguritega patsientidel, sh:
- kaasasündinud või dokumenteeritud omandatud QT-intervalli pikenemine;
- häired elektrolüütide tasakaalus, nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia;
- bradükardia;
- teatud olemasolevad südamehaigused (nt kardiomüopaatia, müokardi isheemia, arütmia, südame
paispuudulikkus);
- QT-intervalli teadaolevalt pikendavate ravimite samaaegne manustamine, sh IA klassi (nt kinidiin,
prokaiinamiid) ja III klassi (nt amiodaroon, sotalool) antiarütmikumid;
See kehtib eelkõige tugevate CYP3A4 inhibiitorite puhul (vt lõik 5.1). Vältida tuleb samaaegset ravi
tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Nagu kõigi suurenenud urineerimissageduse ja uriinipakitsuse sümptomite ravi korral, tuleb enne ravi
alustamist kaaluda sagedase ja tungiva urineerimise orgaaniliste põhjuste võimalust.

Samaaegne süsteemne ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega - nagu makroliidantibiootikumid (nt
erütromütsiin ja klaritromütsiin), seenevastased ained (nt ketokonasool ja itrakonasool) ning
antiproteaasid - pole soovitatav suurenenud tolterodiini seerumkontsentratsiooni tõttu aeglastel
CYP2D6 metaboliseerijatel koos (järgneva) üleannustamise riskiga (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi teiste ravimitega, millel on tugevad antimuskariinsed omadused, võib viia enam
väljendunud terapeutilise efekti ja kõrvaltoimete tugevnemisele. Vastupidiselt eelnevale võib
tolterodiini terapeutiline efekt nõrgeneda samaaegsel muskariinsete kolinergiliste retseptorite
agonistide manustamisel.

Prokineetiliste ravimite nagu metoklopramiid ja tsisapriid toime võib tolterodiini mõjul väheneda.

Samaaegne ravi fluoksetiiniga (tugev CYP2D6 inhibiitor) ei põhjusta kliiniliselt olulist koostoimet,
kuna tolterodiin ja tema CYP2D6-sõltuv metaboliit, 5-hüdroksümetüültolterodiin, on samasuguse
tugevusega.

Koostoimete uuringud ei ole näidanud koostoimeid varfariini või kombineeritud suukaudsete
kontratseptiividega (etünüülöstradiool/levonorgestreel).

Kliiniline uuring on näidanud, et tolterodiin ei ole CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 või 1A2 metaboolne
inhibiitor. Seetõttu pole manustamisel kombinatsioonis tolterodiiniga oodata nende
isoensüümsüsteemide poolt metaboliseeritavate ravimite plasmatasemete tõusu.

Rasedus ja imetamine

RasedusPuuduvad piisavad andmed tolterodiini kasutamise kohta rasedatel naistel.
Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimestele pole teada.
Seetõttu ei soovitata tolterodiini raseduse ajal kasutada.

Imetamine
Puuduvad andmed tolterodiini eritumise kohta inimese rinnapiima Tolterodiini kasutamisest tuleb
imetamise ajal hoiduda.

Kuna see ravim võib põhjustada akommodatsioonihäireid ning mõjutada reaktsiooniaega, võib
halveneda võime juhtida autot ja töötada masinatega.

Oma farmakoloogilise toime tõttu võib tolterodiin põhjustada kergeid kuni mõõdukaid
antimuskariinseid toimeid nagu suukuivus, düspepsia ja silmade kuivus.

Allolevas tabelis on toodud andmed, mis on saadud tolterodiini kliinilistest uuringutest ja
turuletulekujärgselt. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeks oli suukuivus, mis esines 35%-l
Uroflow tablettidega ravitud patsientidest ja 10%-l platseeboga ravitud patsientidest. Väga sageli
täheldati ka peavalu, mis esines 10,1%-l Uroflow tablettidega ravitud patsientidest ja 7,4%-l
platseeboga ravitud patsientidest.
Kõrvaltoimed on toodud organsüsteemide kaupa järgmiselt: väga sage ( ≥ 1/10), sage (≥1/100 kuni
<1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000),
teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA
Väga sage
Sage (≥1/100 kuni
Aeg-ajalt (≥1/1000
Teadmata (ei saa
organsüsteemi klass (≥1/10)
<1/10)
kuni <1/100)
hinnata olemasolevate
andmete alusel)
Infektsioonid ja
Bronhiit

infestatsioonid
Immuunsüsteemi


Ülitundlikkus
Anafülaktoidsed
häired
(täpsustamata)
reaktsioonid
Psühhiaatrilised

Närvilisus
Segasus,
häired
hallutsinatsioonid,
desorientatsioon
Närvisüsteemi häired Peavalud
Pearinglus, unisus,
Mäluhäired
paresteesiad
Silma kahjustused

Silmade kuivus,


nägemishäired (k.a
akommodatsiooni-
häired)
Kõrva ja labürindi
Vertiigo

kahjustused
Südame häired

Palpitatsioonid Tahhükardia,
südamepuudulikkus,
arütmiad
Vaskulaarsed häired


Nahaõhetus
Seedetrakti häired
Suukuivus
Düspepsia,
Gastroösofageaalne
kõhukinnisus,
refluks
kõhuvalu, meteorism,
oksendamine,
kõhulahtisus
Naha ja nahaaluskoe Nahakuivus

Angioödeem
kahjustused
Neerude ja kuseteede Düsuuria,
uriini


häired
retentsioon
Üldised häired ja

Kurnatus, valu rinnus,

manustamiskoha
perifeerne turse
reaktsioonid
Uuringud Kehakaalu
tõus



Kui tolterodiinravi alustati patsientidel, kes võtsid dementsuse raviks koliinesteraasi inhibiitoreid,
täheldati dementsuse sümptomite (nt segasus, desorientatsioon, luulud) süvenemist.

Lapsed
Üle 12-nädala kestnud ja 710 lapspatsienti hõlmanud kahes lastega läbiviidud III faasi randomiseeritud
platseeboga kontrollitud topeltpimeuuringus oli kuseteede infektsiooni, diarröa ja ebatavalise
käitumisega patsientide hulk tolterodiiniga ravitute grupis suurem kui platseebogrupis (kuseteede
infektsioonid: tolterodiin 6,8 %, platseebo 3,6 %; diarröa: tolterodiin 3,3 %, platseebo 0,9 %;
ebatavaline käitumine: tolterodiin 1,6 %, platseebo 0,4 %) (vt lõik 5.1).

Kõige suurem tolterodiinvesiniktartraadi üksikannus, mida anti vabatahtlikele, oli 12,8 mg. Kõige
raskemateks esinenud kõrvaltoimeteks olid akommodatsioonihäired ja urineerimisraskused.

Tolterodiini üleannustamise korral tuleb patsiendile teha maoloputus ja anda aktiivsütt.

Ravi on sümptomaatiline:
- Rasked tsentraalsed antikolinergilised toimed (nt hallutsinatsioonid, tugev erutus): raviks
füsostigmiin.
- Krambid või väljendunud erutus: raviks bensodiasepiinid.
- Hingamispuudulikkus: raviks kunstlik hingamine.
- Tahhükardia: raviks beeta-adrenoblokaatorid.
- Uriini retentsioon: raviks kateteriseerimine.
- Müdriaas: raviks pilokarpiini silmatilgad ja/või paigutada patsient pimedasse ruumi.

QT intervalli pikenemist täheldati ööpäevase koguannuse 8 mg manustamise korral 4 päeva jooksul
tolterodiini kiire vabanemisega tablettidena (toimeainet kiiresti vabastavate tablettide kahekordne
soovitatav ööpäevane annus, mille puhul maksimaalne ekspositsioon toimeainele on samaväärne
kolmekordse maksimaalse ekspositsiooniga, mida täheldati toimeainet prolongeeritult vabastavate
kapslite puhul). Tolterodiini üleannustamisel tuleb rakendada QT-intervalli pikenemise puhul
kasutatavaid tavapäraseid toetavaid ravimeetmeid.

Farmakoterapeutiline grupp: teised uroloogias kasutatavad ained, k.a. spasmolüütikumid
ATC-kood: G04BD07

Tolterodiin on spetsiifiline muskariinergiliste retseptorite konkureeriv antagonist, mille selektiivsus on
in vivo tugevam kusepõie suhtes võrreldes süljenäärmetega. Ühel tolterodiini metaboliitidest (5-
hüdroksümetüülderivaat) on tolterodiinile sarnased farmakoloogilised omadused. Kiiretel
metaboliseerijatel annab see metaboliit märkimisväärse osa preparaadi terapeutilisest toimest (vt lõik

).

Raviefekti võib oodata 4 nädala jooksul.

Raviefekt Uroflow 2 mg kasutamisel kaks korda ööpäevas pärast vastavalt 4 ja 12 nädalat, võrreldes
platseeboga (koondandmed). Absoluutarvuline muutus ning protsentuaalne muutus algväärtuste
suhtes.

Muutuja
4 nädalane uuring
12 nädalane uuring
Tolterodiin
Statistiline Tolterodiin
Statistiline

2 mg 2 x
Platseebo
olulisus vs 2 mg 2 x
Platseebo olulisus vs
ööpäevas
platseebo
ööpäevas
platseebo
-1.6
- 0.9
-2.2
-1.4
Urineerimiste arv (-14 %)
(-8 %)
*
(-20 %)
(-12 %)
**
24 tunni kohta
n=392
N=189
n=354
n=176
Inkontinentsi
- 1.3
-1.0
-1.6
-1.1
Ei ole
episoodide arv
(-38 %)
(-26 %)
(-47 %)
(-32 %)
*
määratud
24 tunni kohta
n=288
N=151
n=299
n=145
Keskmine maht
+25
+12
+35
+10
ühe urineerimise
(+17 %)
(+8 %)
***
(+22 %)
(+6 %)
***
kohta (ml)
n=385
N=185
n=354
n=176
Patsientide arv,
kellel ravi järgselt
ei olnud
16 %
7 %
19 %
15 %
Mitte
**
põieprobleeme
n=394
N=190
n=356
n=177
oluline
üldse või oli neid
vähe (%)
* = p≤ 0,05; ** = p≤ 0,01; *** = p≤ 0,001

Tolterodiini toimet hinnati patsientidel, kelle urodünaamikat uuriti enne ravi alustamist ja kes sõltuvalt
urodünaamilise uuringu tulemustest lülitati kas urodünaamiliselt positiivsesse (motoorne
urineerimistung) või urodünaamiliselt negatiivsesse (sensoorne urineerimistung) gruppi. Mõlemas
grupis said patsiendid randomiseeritult tolterodiinravi või platseebot. Uuring ei andnud veenvaid
tõendeid selle kohta, et tolterodiini toime ületab sensoorse urineerimistungiga patsientidel platseebo
toimet.

Tolterodiini kliinilist toimet QT-intervallile uuriti EKG-de põhjal, mis saadi rohkem kui 600
patsiendilt, kelle hulka kuulusid ka eakad ja olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsiendid.
Platseebo- ja ravirühmade vahel ei täheldatud QT-intervallide muutuste osas olulisi erinevusi.
Tolterodiini toimet QT-intervalli pikenemisele uuriti täiendavalt 48 tervel meessoost ja naissoost
vabatahtlikul vanuses 18…55 aastat. Uuritavatele manustati toimeainet kiirelt vabastavaid tolterodiini
tablette annustes 2 mg kaks korda ööpäevas ja 4 mg kaks korda ööpäevas. Tolterodiini maksimaalse
kontsentratsiooni (1 tunni möödudes) juures täheldatud tulemused (Fridericia valemiga korrigeeritud)
näitasid, et keskmiselt pikeneb QTc intervall 5,0 msek ja 11,8 msek, kui tolterodiini manustatakse
vastavalt annustes 2 mg kaks korda ööpäevas ja 4 mg kaks korda ööpäevas, ning 19,3 msek
moksifloksatsiini puhul (400 mg), mida kasutati aktiivse sisemise kontrollina.
Farmakokineetilisel/farmakodünaamilisel mudelil põhineva hinnangu kohaselt pikeneb QTc intervall
aeglastel metaboliseerijatel (CYP2D6 puudulikkus), keda ravitakse tolterodiiniga annustes 2 mg kaks
korda ööpäevas. See pikenemine on võrreldav pikenemisega, mida täheldati kiiretel metaboliseerijatel,
kellele manustati ravimit annuses 4 mg kaks korda ööpäevas. Kummagi tolterodiini annuse puhul ei
ületanud ühelgi uuritaval (sõltumata metaboolsest profiilist) absoluutne QTcF 500 msek ega polnud
üle 60 msek-ist muutust võrreldes algtasemega, mida loetakse erilist tähelepanu väärivate juhtumite
künniseks. 4 mg manustamisel kaks korda ööpäevas on maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax)
kolm korda suurem Uroflow kapslite suurima terapeutilise annuse manustamisel saavutatavast.

Lapsed
Ravimi efektiivsust lastel ei ole näidatud. Üle 12-nädala kestnud kahes lastega läbiviidud III faasi
randomiseeritud, platseeboga kontrollitud topeltpimeuuringus kasutati tolterodiini prolongeeritud
vabanemisega kapsleid. Kokku uuriti 710 uriinipakitsuse ja suurenenud urineerimissagedusega
pediaatrilist patsienti vanuses 5…10 aastat (486 tolterodiini grupis ja 224 platseebo grupis).
Kummaski uuringus muutusi inkontinentsi episoodide arvus nädala kohta võrreldes algväärtusega
gruppide vahel ei täheldatud (vt lõik 4.8).

5.2
Käesolevale preparaadile iseloomulikud
Tolterodiin imendub kiiresti. Nii tolterodiin kui ka tema 5-hüdroksümetüülmetaboliit saavutavad
maksimaalse kontsentratsiooni seerumis 1...3 tunni jooksul pärast manustamist. Tabletina manustatud
tolterodiini poolväärtusaeg on 2...3 tundi kiiretel ja ligikaudu 10 tundi aeglastel metaboliseerijatel
(kellel puudub CYP2D6). Tasakaalukontsentratsioonid saavutatakse 2 päeva jooksul pärast tablettide
manustamist.

Toit ei mõjusta kiiretel metaboliseerijatel sidumata tolterodiini ja tema aktiivse 5-
hüdroksümetüülmetaboliidi toime avaldumist, hoolimata sellest, et tolterodiini kontsentratsioon
suureneb toiduga samaaegsel manustamisel. Kliiniliselt olulisi muutusi ei ole tõenäoliselt oodata ka
aeglastel metaboliseerijatel.
Imendumine
Pärast suukaudset manustamist allub tolterodiin CYP2D6 poolt katalüüsitud esmase passaaži
metabolismile maksas, mille tulemusena moodustub 5-hüdroksümetüülmetaboliit, mis on peamine
farmakoloogiliselt samaväärne metaboliit.
Tolterodiini absoluutne biosaadavus on 17% kiiretel metaboliseerijatel (enamus patsientidest) ja 65%
aeglastel metaboliseerijatel (kellel puudub CYP2D6).
Jaotumine
Tolterodiin ja tema 5-hüdroksümetüülmetaboliit seonduvad ennekõike orosomukoidiga. Seondumata
fraktsioonid moodustavad vastavalt 3,7% ja 36%. Tolterodiini jaotusruumala on 113 l.
Eliminatsioon
Tolterodiin metaboliseeritakse pärast suukaudset manustamist ulatuslikult maksas. Primaarset
metaboolset teed vahendab polümorfne ensüüm CYP2D6 ja selle tulemusena tekib 5-
hüdroksümetüülmetaboliit. Edasine metabolism viib 5-karboksüülhappe ja N-dealküülitud-5-
karboksüülhappe metaboliitide moodustumiseni, mis moodustavad uriinis avastatud metaboliitidest
vastavalt 51% ja 29%. Populatsiooni alamgrupis (ligikaudu 7%) puudub CYP2D6 aktiivsus. Nendel
isikutel (aeglased metaboliseerijad) on kindlaks tehtud metabolismi teeks dealküülimine CYP3A4
kaudu N-dealküülitud tolterodiinini, mis ei mõjuta kliinilist toimet. Ülejäänud populatsiooni
nimetatakse kiireteks metaboliseerijateks. Kiiretel metaboliseerijatel on tolterodiini süsteemne kliirens
ligikaudu 30 l/h. Aeglastel metaboliseerijatel viib vähenenud kliirens oluliselt suuremate tolterodiini
seerumikontsentratsioonideni (ligikaudu 7 korda suuremad), ent sealjuures on 5-
hüdroksümetüülmetaboliidi kontsentratsioonid praktiliselt määramatud.
5-hüdroksümetüülmetaboliit on farmakoloogiliselt aktiivne ja võrdne tolterodiiniga. Erinevuste tõttu
tolterodiini ja 5-hüdroksümetüülmetaboliidi valke siduvates omadustes on aeglastel metaboliseerijatel
ekspositsioon (AUC) seondumata tolterodiinile sarnane seondumata tolterodiini ja
5 hüdroksümetüülmetaboliidi kombineeritud ekspositsiooniga aktiivse CYP2D6-ga patsientidel, kui
ravimit manustatakse sama annustamisskeemi järgi. Ravimi ohutus, talutavus ning kliiniline ravivastus
on sarnased sõltumata fenotüübist.

Radioaktiivsuse eritumine pärast [14C]-tolterodiini manustamist on ligikaudu 77% ulatuses uriiniga
ning 17% ulatuses roojaga. Alla 1% manustatud annusest eritub muutumatul kujul ning ligikaudu 4%
5-hüdroksümetüülmetaboliidina. Karboksüleeritud metaboliit ja vastav dealküülitud metaboliit
moodustavad vastavalt ligikaudu 51% ja 29% uriinis leiduvatest metaboliitidest.

Farmakokineetika on terapeutilise annuse ulatuses lineaarne.

Patsientide erigrupid
Maksafunktsiooni häired: Maksatsirroosiga patsientidel on leitud ligikaudu kaks korda suuremat
seondumata tolterodiini ja tema 5-hüdroksümetüülmetaboliidi ekspositsiooni (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerufunktsiooni häired: Raske neerukahjustusega (inuliini kliirens GFR ≤30 ml/min) patsientidel on
seondumata tolterodiini ja tema 5-hüdroksümetüülmetaboliidi keskmine ekspositsioon
kahekordistunud. Nendel patsientidel olid teiste metaboliitide plasmakontsentratsioonid
märkimisväärselt (kuni 12-kordselt) tõusnud. Nende metaboliitide ekspositsiooni suurenemise
kliiniline olulisus pole teada. Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse kohta andmed puuduvad (vt lõigud
4.2 ja 4.4).

Lapsed
Toimeaine omastatavus mg-des annuse kohta on lastel ja täiskasvanutel sarnane. 5...10-aastastel lastel
on toimeaine omastatavus mg-des annuse kohta ligikaudu 2 korda kõrgem kui täiskasvanutel (vt
lõigud 4.2 ja 5.1).

Toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja ohutuse farmakoloogilistes uuringutes kliiniliselt
olulisi toimeid ei leitud, välja arvatud need, mis on seotud ravimi farmakoloogilise toimega.

Reproduktsiooniuuringud on läbi viidud hiirte ja küülikutega.
Tolterodiinil puudus mõju hiirte fertiilsusele või reproduktiivsele funktsioonile. Tolterodiin kutsus
esile embrüo surma ja väärarengud plasmakontsentratsioonis (Cmax või AUC), mis oli 20 või 7 korda
suurem kui ravitavatel inimestel.
Küülikutel väärarenguid ei esinenud, kuid uuringud viidi läbi 20 või 3 korda suurema
plasmakontsentratsiooniga (Cmax või AUC), kui on oodatav ravitavatel inimestel.

Tolterodiin, nagu ka selle aktiivsed metaboliidid inimesel, pikendavad aktsioonipotentsiaali kestust
(90% repolarisatsioon) koera Purkinje-kiududes (terapeutilistest tasemetest 14...75 korda suurem) ja
blokeerivad K+-voolu kloonitud inimese hERG-geeni kanalites (terapeutilistest tasemetest 0,5...26,1
korda suurem). Koertel on leitud QT-intervalli pikenemist pärast tolterodiini ja selle inimese
metaboliitide manustamist (terapeutilistest tasemetest 3,1…61,0 korda suurem). Nende leidude
kliiniline olulisus pole teada (vt lõik 5.1).

Tableti sisu:
Mikrokristalne tselluloos
Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)
Kolloidne veevaba ränidioksiid
Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate:
UROFLOW 1:
Hüpromelloos 2910/5
Makrogool 6000
Titaandioksiid (E171)
Kollane raudoksiid (E172)
Talk

UROFLOW 2:
Hüpromelloos 2910/5
Makrogool 6000
Titaandioksiid (E171)
Talk

Ei ole kohaldatav.

2 aastat.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Läbipaistev PVC/PVdC/alumiiniumblister.

Pakendi suurused: 28, 56 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.