ATG-FRESENIUS S

Ägeda äratõukereaktsiooni ennetamine.
Ägeda, steroididele allumatu äratõukereaktsiooni ravi.
Aplastilise aneemia ravi.
Transplantaat-peremehe-vastu haiguse ennetamine täiskasvanutel pärast allogeensete tüvirakkude
siirdamist.

Grafalon-i võib määrata ainult immunosupressantravi kasutamises kogenud arst. Grafalon-i tuleb
manustada kvalifitseeritud meditsiinilise järelevalve all.

Grafalon-i annus sõltub näidustusest. Soovituslik annus põhineb kehakaalul.

Ägeda äratõukereaktsiooni ennetamine
Grafalon-i kasutatakse koos teiste immunosuppressiivsete ainetega (nt glükokortikosteroidid, puriinide
antagonistid, kaltsineuriini inhibiitorid või mTOR-i inhibiitorid) immunosupressiooni parandamiseks
pärast allogeense organi transplantatsiooni.

Soovituslik annus on 2 kuni 5 mg Grafalon-i kilogrammi kohta päevas. Tavaliselt on annus 3 kuni
4 mg/kg päevas. Ravi tuleb alustada transplantatsiooni päeval enne operatsiooni või operatsiooni ajal
või vahetult pärast operatsiooni. Ravi soovituslik kestus on olenevalt patsiendi seisundist, valitud
päevaannusest ja samaegsest immunosupressantravi skeemist 5 kuni 14 päeva.

Ägeda, steroididele allumatu äratõukereaktsiooni ravi
Grafalon on näidustatud ägedate kortikosteroid-resistentsete äratõukeepisoodide raviks pärast
allogeense organi transplantatsiooni, kui metüül-prednisoloonravi toime on osutunud ebapiisavaks.

Soovituslik annusevahemik on 3 kuni 5 mg Grafalon-i kilogrammi kohta päevas. Tavaliselt on annus
3 kuni 4 mg/kg päevas. Ravi kestus sõltub siiratud elundi seisundist ja kliinilisest ravivastusest ning on
tavaliselt 5 kuni 14 päeva.

Aplastilise aneemia ravi
Grafalon kasutatakse koos teiste immunosupressiivsete ainetega (nt metüülprednisoloon või
kaltsineuriini inhibiitorid) mõõduka või raske aplastilise aneemia raviks.

Soovituslik annusevahemik on 5 mg Grafalon-i kilogrammi kohta päevas 5 kuni 7 päeva jooksul.

Transplantaat-peremehe-vastu haiguse ennetamine täiskasvanutel pärast allogeensete tüvirakkude
siirdamist
Grafalon on näidustatud transplantaat-peremehe-vastu haiguse ennetamiseks pahaloomuliste
vereloomehaigustega täiskasvanutel pärast sobivate mittesugulastest doonorite tüvirakkude siirdamist,
koos standardseks ennetusraviks kasutatava tsüklosporiin A/metotreksaadiga.

Soovitatav annus tüvirakkude siirdamiseks ettevalmistava müeloablatiivse raviskeemi raames on
Grafalon 20 mg/kg päevas, mida manustatakse tavaliselt 3 päeva kuni 1 päev enne tüvirakkude
siirdamist.

Grafalon on hüpotooniline infusioonilahuse kontsentraat, millel on pH 3,7 ± 0,3 ning mis ei ole ette
nähtud vahetuks süstimiseks. See tuleb enne intravenoosset manustamist lahjendada naatriumkloriidi
9 mg/ml (0,9%) lahusega. Lahjendada on soovitatav vahekorras 1 : 7 (1 ml Grafalon-i kohta kasutage
6 ml keedusoolalahust), et tagada vajalikku osmolaalsust. Tugevama lahjenduse ja seega kõrgema pH
väärtuse korral võivad infusioonilahuses moodustuda tahked osakesed. Nähtavaid osakesi sisaldavaid
lahuseid ei tohi kasutada.

Infusiooni tavaline kestus organi transplantatsioonil ja aplastilise aneemia immunosupressantravil on 4
tundi ning infusiooni soovituslik kestus tüvirakkude siirdamisel on 4 kuni 12 tundi. Operatsiooni ajal
manustamisel on infusiooni soovitatav kestus 0,5 kuni 2 tundi.

Patsienti tuleb manustamise ajal hoolikalt jälgida ülitundlikkuse või anafülaksia sümptomite suhtes.
Grafalon-i esimene annus tuleb manustada infusiooni esimese 30 minuti jooksul aeglasemalt. Kui
talumatuse sümptomeid ei teki, võib infusioonikiirust suurendada. Anafülaktiliste või anafülaktoidsete
reaktsioonide tekkimisel peab vastutav arst olema valmis koheselt alustama sobivat ravi.

Alternatiivina infundeerimisele keskse veenikateetri kaudu võib valida perifeerse suure verevooluga
suure veeni. Enne infusiooni on soovitatav manustada süsteemse ja paikse taluvuse parandamiseks
metüülprednisolooni ja/või antihistamiine. Tuleb jälgida süstekoha tavapärast hügieeni, vajaduse
korral infusioonikiirust aeglustada ja/või muuta veenipunktsiooni kohta.

Grafalon-i infusioonilahusele ei tohi lisada naatriumhepariini ega seda manustada sama veenitee
kaudu.

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Grafalon on vastunäidustatud bakteriaalse, viirus-, seen- või parasiitinfektsiooniga patsientidele, kelle
infektsioon ei allu piisavalt ravile.

Grafalon on vastunäidustatud organi transplantatsioonil patsientidele, kellel on raske
trombotsütopeenia, st vähem kui 50 000 trombotsüüti/µl, sest Grafalon võib trombotsütopeeniat
süvendada ja seega suurendada verejooksude riski.

Grafalon on vastunäidustatud pahaloomulise kasvajaga patsientidele, välja arvatud, kui ravi käigus
toimub tüvirakkude siirdamine.

Grafalon-i tuleb patsientidele manustada raviasutuses, mis on piisavalt varustatud laboratoorsete ja
toetava ravi vahenditega, et vajaduse korral hädaolukorras ravi anda. Grafalon-i manustamine ja ravi
jälgimine tuleb läbi viia kvalifitseeritud meditsiinilise järelevalve all.

Ülitundlikkusreaktsioonid
Grafalon-i manustamisel on esinenud ülitundlikkusreaktsioone.
Enne Grafalon-i esmakordset manustamist on soovitatav kindlaks määrata, kas patsiendil on
anamneesis soodumust allergiale, eelkõige küüliku valkude suhtes.
Anafülaktilise reaktsiooni tekkerisk suureneb Grafalon-iga ravi kordamise või teiste tootjate küüliku
immunoglobuliinide preparaatide kasutamisel, sest varasem ravi võis põhjustada ülitundlikkust.

Raske trombotsütopeenia
Elundi siirdamisel patsientidele, kellel tekib raske trombotsütopeenia (st vähem kui 50 000
trombotsüüti/µl), tuleb ravi Grafalon-iga katkestada või lõpetada, sest Grafalon võib
trombotsütopeeniat süvendada ja seega suurendada verejooksude riski. Ravipersonal peab olema
valmis rakendama sobivaid erakorralisi meetmeid.

Maksafunktsiooni häired
Grafalon-i manustamisel maksahaigustega patsientidele peab olema eriti ettevaatlik. Olemasolevad
hüübimishäired võivad süveneda. Soovitatav on hoolikalt jälgida trombotsüütide arvu ja
hüübimisparameetreid.

Südame ja veresoonkonna häired
Grafalon-i manustamisel oletatavate või kinnitust leidnud südame ja veresoonkonna häiretega
patsientidele peab olema eriti ettevaatlik. Hüpotensiooni või südame dekompensatsiooniga patsientide
puhul, kellel on ortostaatilisi sümptomeid (nt teadvuse kaotus, nõrkus, oksendamine, iiveldus), tuleb
kaaluda infusiooni aeglustamist või katkestamist.

Infektsioonid
Immunosupressantravi suurendab üldiselt infektsioonide riski. Grafalon-iga ravitavatel patsientidel
suureneb bakteriaalsete, viirus-, seen- ja/või parasiitinfektsioonide tekkimise risk. Vajalik on piisav
jälgimine ja ravimeetmete rakendamine. Patsientidel, kellele tehakse tüvirakkude siirdamine, on
soovitatav jälgida CMV- ja EBV-staatust ja teostada asjakohast ennetavat ravi.

Vaktsineerimine
Patsienti tuleb teavitada, et surmatud vaktsiinide efektiivsus võib ravi ajal Grafalon-iga väheneda.
Nõrgestatud eluvaktsiinidega vaktsineerimine on immunosupresseeritud patsientidele
vastunäidustatud.

Hoiatus infekstioonitekitajate edasikandumise kohta
Standardsed meetmed inimpäritolu materjalidest valmistatud ravimite kasutamisest põhjustatud
infektsioonide ennetamiseks hõlmavad doonorite valikut, iga doonorvere skriinimist konkreetsete
infektsioonimarkerite suhtes ning tootmisprotsessi efektiivsete sammude lisamist viiruste
inaktiveerimiseks/eemaldamiseks. Samas ei saa infektsioonitekitajate ülekandumise võimalust
inimpäritolu materjalidest valmistatud ravimite manustamisel täielikult välistada. See kehtib ka
tundmatute või uute viiruste ja muude patogeenide kohta.
Grafalon-i suhtes võetud meetmeid loetakse efektiivseteks kestaga viiruste puhul nagu inimese
immuunpuudulikkuse viirus (HIV), B-hepatiidi viirus (HBV) ja C-hepatiidi viirus (HCV) ning kestata
viiruste A-hepatiidi viiruse ja parvoviiruse B19 puhul.

Koostoimeid ei ole uuritud.

Immunosupressiivsed ravimid
Peale Grafalon-i manustatakse rutiinselt samaaegselt ka muid immunosupressante. Grafalon-il ei ole
täheldatud otsest koostoimet kortikosteroidide, puriinide antagonistide, kaltsineuriini inhibiitorite ega
mTOR-i inhibiitoritega. Kuid nende ravimite samaaegsel manustamisel võib suureneda infektsioonide,
trombotsütopeenia ja aneemia tekkimise risk. Seega tuleb kombineeritud immunosupressantravi
saavaid patsiente hoolikalt jälgida ja vajaduse korral on soovitatav raviskeemi kohandada.

Vaktsineerimine
Nõrgestatud elusvaktsiinidega vaktsineerimine on immunosupresseeritud patsientidele
vastunäidustatud. Antikehade tekkimine muudele vaktsiinidele võib väheneda (vt lõik 4.4).

Loomade kohta andmeid ei ole. Kliiniliste uuringute andmeid rasedate ega imetavate naiste kohta ei
ole.

Rasedus
Võimalik risk lootele ei ole teada. Ravimi määramisel rasedatele on vajalik ettevaatus.

Imetamine
Inimese immunoglobuliin võib läbida platsentaarbarjääri või erituda inimese rinnapiima. Seepärast
peab raviarst raseda või imetava naise ravi üle otsustamisel hindama ravist saadavat kasu ja sellega
kaasnevaid riske.

Fertiilsus
Viljakuse kohta andmeid ei ole.

Ei ole asjakohane.

Grafalon on immunosupressiivsete omadustega immunoglobuliin. Sama ravimiklassi teadaolevad
kõrvaltoimed on tsütokiinide vabanemisega seotud sümptomid, ülitundlikkusreaktsioonid, näiteks
anafülaksia ja muud allergianähud, suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonidele ning pahaloomuliste
kasvajate tekkimine.

Selles lõigus kirjeldatud kõrvaltoimete iseloomu ja esinemissagedust analüüsiti integreeritud
ohutusanalüüsis 6 kliinilise uuringu põhjal, milles osales 242 patsienti ja milles olid näidustusteks
äratõuke ennetamine patsientidel neeru siirdamisel (136 patsienti) ja allogeensete
tüvirakkude siirdamise eelravi (106 patsienti). Vähemalt üks kõrvaltoime tekkis 94%-l analüüsitud
patsientidest. Teatatud kõrvaltoimed vastavad osaliselt tüüpilistele sageli esinevatele tüsistustele pärast
nimetatud protseduure - neeru siirdamisel kuseteede infektsioon, neerupuudulikkus ja allogeensete
tüvirakkude siirdamisel pantsütopeenia, limaskestapõletik.

Allpool tabelis on loetletud patsientidel Grafalon-i kasutamisel tekkinud kõrvaltoimed, liigitatuna
esinemissageduse ja organsüsteemide järgi. Esinemissagedus on määratletud järgmiste rühmadena:
väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Grafalon-i kasutamisel esinenud kõrvaltoimed
Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage
pantsütopeenia**, trombotsütopeenia, aneemia, leukopeenia
Aeg-ajalt
polütsüteemia
Südame häired
Sage
tahhükardia
Silma kahjustused
Sage
fotofoobia
Seedetrakti häired
Väga sage
oksendamine, iiveldus, diarröa, kõhuvalu
Sage
stomatiit
Aeg-ajalt
refluksösofagiit, düspepsia
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage
püreksia**, külmavärinad
Sage
asteenia, valu rindkeres, hüpertermia, limaskestapõletik,
perifeerne ödeem
Aeg-ajalt
tursed
Maksa ja sapiteede häired
Sage
hüperbilirubineemia
Immuunsüsteemi häired
Sage
anafülaktiline šokk**, anafülaktiline reaktsioon, ülitundlikkus
Infektsioonid ja infestatsioonid
Väga sage
tsütomegaloviiruse infektsioon*, kuseteede infektsioon*
Sage
bakteriaalne sepsis**, kopsupõletik**, püelonefriit*,
herpesinfektsioon, gripp, suu kandidoos, bronhiit, riniit, sinusiit,
nasofarüngiit, nahainfektsioon
Aeg-ajalt
infektsioon kateetri sisestamiskohal, Epstein-Barri viiruse
infektsioon, seedetrakti infektsioon, erüsiipel, haavainfektsioon
Uuringud
Sage
vere kreatiniinitaseme tõus*, tsütomegaloviiruse antigeenide test
positiivne, C-reaktiivse valgu taseme tõus
Aeg-ajalt
maksaensüümide taseme tõus
Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage
hüperlipideemia
Aeg-ajalt
vedelikupeetus, hüperkolesteroleemia
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage
müalgia, artralgia, seljavalu, luu-lihaskonna jäikus
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Sage
lümfoproliferatiivne häire*
Närvisüsteemi häired
Väga sage
peavalu, treemor
Sage
paresteesia
Neerude ja kuseteede häired
Sage
neerutuubulite nekroos*, hematuuria
Aeg-ajalt
neerupuudulikkus**, neerunekroos*
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Väga sage
düspnoe
Sage
köha, ninaverejooks
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage
erüteem, kihelus, lööve
Aeg-ajalt
ravimilööve
Vaskulaarsed häired
Väga sage
nahaõhetus
Sage
hüpotensioon*, venooklusiivne haigus, hüpertensioon
Aeg-ajalt
šokk**, lümfotseele
* tõsine reaktsioon
** tõsine, üksikjuhtudel surmaga lõppenud reaktsioon

Valitud kõrvaltoimed
Tsütokiinide vabanemisega seotud sümptomid
Need reaktsioonid on põhjustatud tsütokiinide vabanemisest ning nende hulka kuuluvad palavik,
külmavärinad, peavalu, iiveldus, oksendamine, tahhükardia ja muutused vereringes. Neid reaktsioone
võib kokkuvõtlikult nimetada tsütokiinide vabanemise sündroomiks. Neid täheldatakse sageli
Grafalon-i manustamise ajal või järel. Sümptomid alluvad tavaliselt hästi ravile. Nende sümptomite
leevendamiseks võib manustada profülaktilisi ravimeid.

Ülitundlikkusreaktsioonid
Manustamise ajal ja järel esineb sageli õhetuts, löövet, erüteemi, ödeemi, düspnoed koos
bronhospasmiga või ilma ning köha. Need reaktsioonid alluvad tavaliselt hästi ravile. Neid
sümptomeid võib leevendada sobivate profülaktiliste ravimite manustamisega.
Anafülaksia/anafülaktilise šoki korral tuleb infusioon kohe katkestada. Grafalon-i väiksema annusega
pikaajalise ravi korral täheldatav seerumtõbi on harva raskekujuline ja allub tavaliselt hästi
sümptomaatilisele ravile.
Hematoloogilised muutused
Pärast Grafalon-i manustamist tekib sageli ajutisi muutusi trombotsüütide ja leukotsüütide arvus, sh
trombotsütopeeniat ja leukopeenianat. Pärast Grafalon-i manustamist tekib sageli aneemia.
Infektsioonid
Immunosupressiivse raviskeemi ajal on patsientidel suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonidele.
Esimesel aastal pärast elundi transplantatsiooni tekkis enamikul Grafalon-i kasutanud patsientidest
bakteriaalseid, viiruslikke või seeninfektsioone. Väga sage bakteriaalne infektsioon on kuseteede
infektsioon; väga sagedad viirusinfektsioonid on tsütomegaloviirusest põhjustatud infektsoonid.
Sagedate infektsioonide hulka kuuluvad bakteriaalne sepsis, bakteriaalne kopsupõletik, püelonefriit,
herpesviiruse infektsioonid ja suu kandidoos. Aeg-ajalt esinevad viirusinfektsioonid on EBV-
infektsioonid, CMV-kopsupõletik ja CMV-gastroenteriit. Aeg-ajalt esinev seeninfektsioon on
süsteemne kandidoos. Enamik infektsioonidest allub tavaliselt ravile. Üksikjuhtudel esines eluohtlikke
või isegi surmaga lõppenud infektsioone. Piisava jälgimise ja profülaktilise raviga võib infektsioonide
esinemissagedust vähendada.
Pahaloomulised kasvajad
Pahaloomuliste kasvajate tekkimise sagedus Grafalon-iga ravimise järel on kõikides uuringutes ja
publikatsioonides üldjuhul väike ning võrreldav teiste immunosupressantide kombinatsioonide
kasutamisel täheldatud esinemissagedusega. Siirdamisjärgset lümfoproliferatiivset haigust esines
ainult patsientidel, kellele tehti allogeensete tüvirakkude siirdamine (1,7%).
Muud meditsiiniliselt olulised reaktsioonid
Seoses Grafalon-i manustamisega esines harvadel juhtudel (vähem kui 1 patsiendil 1000st) hemolüüsi,
mis lõppes üksikjuhtudel surmaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamise korral on soovitatav alustada kohe ravi laia spektriga antibiootikumide, seene- ja
viirusevastaste ravimitega. Ravi Grafalon-iga tuleb katkestada ja kohandada ka ravi teiste võimalike
samal ajal kasutatavate immunosupressantidega vastavalt hemogrammi tulemustele (eelkõige
leukotsüütide ja lümfotsüütide arv).
Hoolikalt tuleb jälgida trombotsüütide arvu ja vajadusel alustada asendusravi.

Farmakoterapeutiline rühm: antitümotsüütne immunoglobuliin (küülik), ATC-kood: L04AA04

Grafalon on kõrgetiitriline ja anti-T-lümfotsüüte sisaldav immuunseerum, millel on
immunosupressiivne toime.

Grafalon on isoleeritud inimese T-lümfoblastidega immuniseeritud küüliku seerumist. Grafalon on
polüklonaalne anti-T-lümfotsüütide antikehade lahus, millel on otsene toime T-lümfotsüütidele, mille
tulemusena väheneb T-lümfotsüütide arv.

Tüvirakkude siirdamise uuring
Sobivate mittesugulastest doonorite tüvirakkude siirdamise kaheaastase järelkontrolli uuringu
tulemuste kohaselt vähenes ägeda ja kroonilise transplantaat-peremehe-vastu haiguse esinemissagedus
ja suremus patsientidel, kellele manustati Grafalon-i lisaks tavapärasele transplantaat-peremehe-vastu
haiguse ennetusravile.

Metoodika:
Prospektiivne avatud mitmekeskuseline uuring viidi läbi 10 riigis ja 31 uuringukeskuses üle kogu
Euroopa. 202 pahaloomuliste vereloomehaigustega täiskasvanud patsienti randomiseeriti keskselt
ravirühmadesse, kellele manustati tsüklosporiini ja metotreksaati koosGrafalon lisamisega või ilma.
Grafalon 20 mg/kg manustati 3, 2 ja 1 päeva enne tüvirakkude siirdamist. Täielikku
analüüsikogumisse kaasati 201 patsienti, kellele siirdati pärast müeloablatiivset ettevalmistavat ravi
mittesugulastest doonorite perifeerset verd (n = 164; 82%) või luuüdi (n = 37; 18%) ning nende
andmeid analüüsiti neile juhuslikkuse alusel määratud ravi põhjal (Grafalon n = 103, kontroll n = 98).
Esmane tulemusnäitaja oli ravi katkestamine ebaõnnestumise tõttu: raskekujuline äge III-IV astme
transplantaat-peremehe-vastu haigus või surm 100 päeva jooksul pärast siirdamist.

Tulemused:
Grafalon lisamisel tavapärasele transplantaat-peremehe-vastu haiguse ennetusravile kasutamisega
vähenes igat tüüpi transplantaat-peremehe-vastu haiguse, nii ägeda transplantaat-peremehe-vastu
haiguse (I-IV, II-IV ja III-IV raskusastme rühm) kui kroonilise transplantaat-peremehe-vastu haiguse
(piiratud ja ulatusliku raskusastme rühm) esinemissagedus. Ravirühmade vahel ei olnud erinevusi
retsidiivide, retsidiivita suremuse ja üldise elulemuse osas.

Esmane tulemusnäitaja: ravi ebaõnnestumise tõttu katkestamise esinemissagedus oli 21,4% võrreldes
34,7%-ga kontrollrühmas (korrigeeritud riskisuhe 0,56, usaldusvahemik 0,28-1,11; p = 0,0983).

Ägeda III-IV astme transplantaat-peremehe-vastu haiguse kumulatiivne esinemissagedus oliGrafalon
ravirühmas 11,7% ja kontrollrühmas 25,5% (korrigeeritud riskisuhe 0,48, usaldusvahemik 0,24-0,96;
p = 0,0392). Ägeda II-IV astme transplantaat-peremehe-vastu haiguse kumulatiivne esinemissagedus
oliGrafalon ravirühmas 33,0% ja kontrollrühmas 52,0% (korrigeeritud riskisuhe 0,55, usaldusvahemik
0,35-0,85; p = 0,0077).

Ulatusliku kroonilise transplantaat-peremehe-vastu haiguse kumulatiivne esinemissagedus 2 aasta
jooksul oli 12,2% võrreldes 45,0%-ga (korrigeeritud riskisuhe 0,196, usaldusvahemik 0,10-0,39; p <
0,0001).

Joonis 1 Grafalon-i ja kontrollrühma suhteline risk esmaste ja teiseste efektiivsuse parameetrite
osas, mida on korrigeeritud tüvirakkude allika ja haiguse staatuse suhtes (hinnanguline
punktide arv ja 95% usaldusvahemik)

Grafalon'i manustatakse intravenoosselt, mistõttu biosaadavus ulatub 100 %-ni.

Grafalon metaboliseerub sarnaselt teiste kehaproteiinidega. Kehale mitteomaseid metaboliite ei teki.

Grafalon'i poolväärtusaeg on ligikaudu 14 päeva (4 mg/kg annuse manustamisel rohkem kui 7 päeva).

Küülikutel ja reesusahvidel viidi läbi lühiajalised toksilisuse uuringud.

Küülikutel ei esinenud kuni 900 mg/kg annuse intravenoossel manustamisel patoloogilisi muutusi
kliinilises pildis ega hematoloogilistes näitajates.

100 mg/ml annuse manustamisel reesusahvidele täheldati esimesel 3 päeval kerget motoorika
pärssimist, hemogrammi näitajatest nihet neutrofiilsete granulotsüütide arvus ja ajutist retikulotsüütide
ja trombotsüütide arvu vähenemist.

Kroonilise toksilisuse uuringud viidi läbi reesusahvidel. 300 ja 500 mg/kg annuste intravenoosne
manustamine põhjustas 7. päeval (300 mg) ja 5. päeval (500 mg) katseloomade surma. Surma
põhjuseks oli anafülaktiline šokk koos tsirkulatoorse süsteemi kollapsiga.

Võrreldes kontrollgrupiga esines lümfotsüütide arvu langust kõikides erineva annusega gruppides.
Histoloogilised ja teised hematoloogilised leiud jäid lubatud piiridesse. Lümfaatilise süsteemi
aktivatsiooni ei täheldatud ühelgi katseloomal.

Teadvusel oleval kassil tehtud kliinilised uuringud välistavad Grafalon'i mõju KNS-le.
Uinutatud kassiga läbiviidud uuringutel ei täheldatud kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid.

Grafalon-l ei täheldatud mutageenset toimet 3 erinevas in vitro katses, mis viidi läbi nii ilma kui koos
ainevahetuse aktiveerimisega.

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat
Fosforhape (85%) (pH reguleerimiseks)
Süstevesi

Grafalon infusioonilahuse kontsentraati ei tohi segada glükoosi, vere, vere derivaatide, lipiide
sisaldavate lahuste ega naatriumhepariiniga.

2 aastat.
Toatemperatuuril on kontrollitud, et lahjendatud lahuse keemiline ja füüsikaline kasutusstabiilsus
säilib 24 tunni vältel. Mikrobioloogilistel põhjustel tuleks lahjendatud toodet siiski viivitamatult
kasutada. Kui seda ei tehta, vastutab kasutaja kuni kasutamiseni lahuse hoiundamise aja ja tingimuste
eest.

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Hoida viaal karbis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Juhiseid ravimi valmistamiseks ja manustamiseks vt lõik 4.2.

Karbis on 10 viaali
5 ml lahusega

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.