ZOCOR

Hüperkolesteroleemia
Primaarse hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemia ravi täiendavalt dieedile, kui dieedi
muutused ja teised mittefarmakoloogilised meetmed (nt kehaline koormus, kehakaalu vähendamine) ei
ole andnud soovitud tulemust.

Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiendavalt dieedile ja verelipiidide sisaldust
vähendavatele teistele ravimeetmetele (nt LDL-aferees) või kui need meetmed ei sobi.

Kardiovaskulaarne preventsioon
Kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse vähendamine väljendunud aterosklerootilise
kardiovaskulaarhaiguse või suhkurtõvega patsientidel, kellel on kolesterooli tase normaalne või
suurenenud, täiendavalt teiste riskifaktorite vähendamisele ja muule kardioprotektiivsele ravile (vt
lõik 5.1).

Annustevahemik on 5…80 mg ööpäevas manustatuna suukaudselt 1 annusena õhtul. Vajadusel võib
annust korrigeerida mitte sagedamini kui 4-nädalaste intervallidega maksimaalse annuseni 80 mg
ööpäevas 1 annusena õhtul. 80 mg annus on soovitatav ainult raske hüperkolesteroleemia
1/17
kardiovaskulaarsete tüsistuste kõrge riskiga patsientidel ning neil kes ei ole väiksemate annustega
saavutanud ravieesmärke ja kui oodatav kasu ületab võimalikud riskid (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Hüperkolesteroleemia
Patsient peab olema standardsel kolesteroolitaset vähendaval dieedil ning peab jääma sellele dieedile
ZOCORi ravi ajal. Tavaline algannus on 10...20 mg ööpäevas üksikannusena õhtul. Patsientidel, kes
vajavad suuremat LDL-kolesterooli langetamist (üle 45%), võib ravi alustada 20...40 mg ööpäevas
manustatuna üksikannusena õhtul. Annust võib korrigeerida eelpool toodud juhise kohaselt.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Kontrollitud kliinilise uuringu tulemustele tuginedes on ZOCORi soovitatav algannus 40 mg õhtuti.
Neil haigetel tuleb ZOCORi kasutada lisaravimina teiste lipiidide plasmataset vähendavate ravivõtete
kõrval (nt LDL-aferees) või juhul, kui neid ravivõtteid ei saa rakendada.

Kardiovaskulaarne preventsioon
Südame isheemiatõve (hüperlipideemiaga või ilma) kõrge riskiga patsientidel on tavaline ZOCORi
algannus 20...40 mg ööpäevas 1 annusena õhtul. Medikamentoosset ravi võib alustada samaaegselt
koos dieedi ja kehalise koormusega. Annust võib korrigeerida eelpool toodud juhise kohaselt.

Kaasnev ravi
ZOCOR on efektiivne nii monoteraapiana või ka kombineerituna sapphapete sekvestrantidega.
Ravimit tuleb manustada rohkem kui 2 tundi enne või rohkem kui 4 tundi pärast sapphapete
sekvestrandi manustamist.

ZOCORiga samaaegselt fibraate (v.a gemfibrosiili) (vt lõik 4.3) või fenofibraati manustavatel
patsientidel ei tohi ZOCORi annus ületada 10 mg ööpäevas. ZOCORiga samaaegselt amiodarooni,
amlodipiini, verapamiili või diltiaseemi manustavatel patsientidel ei tohi ZOCORi annus ületada
20 mg ööpäevas. (Vt lõigud 4.4 ja 4.5.)

Annustamine neerupuudulikkuse korral
Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik. Raske
neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniinikliirens < 30 ml/min) tuleb ravimi manustamist üle
10 mg ööpäevas tõsiselt kaaluda ning vajadusel manustada ettevaatusega.

Kasutamine eakatel
Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Kasutamine lastel ja noorukitel (vanuses 10...17 aastat)
Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastele ja noorukitele (poistel puberteedi aste
Tanneri skaala järgi II või üle selle; tüdrukutel vähemalt üks aasta pärast menstruatsioonide algust;
vanus 10...17 aastat) soovitatav tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas, manustatuna õhtul.
Enne simvastatiiniga ravi alustamist peavad lapsed ja noorukid olema standardsel kolesteroolitaset
vähendaval dieedil ning jääma sellele dieedile simvastatiinravi ajal.

Soovitatav annusevahemik on 10...40 mg ööpäevas; maksimaalne soovitatav annus on 40 mg
ööpäevas. Annused tuleb määrata individuaalselt vastavalt laste ravijuhistes sisalduvale soovitatavale
ravieesmärgile (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Annust tohib korrigeerida nelja või enama nädala järel.

ZOCORi kasutamise kogemus puberteedieelses eas lastel on piiratud.

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Aktiivne maksahaigus või ebaselge püsivalt kõrgenenud transaminaaside väärtus plasmas.
• Rasedus ja imetamisperiood (vt lõik 4.6).
• Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (ained, mis suurendavad plasmakontsentratsiooni kõvera alust
pindala (area under the plasma concentration curve, AUC) ligikaudu 5 korda või enam) (nt

2/17
itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, vorikonasool, HIV proteaasi inhibiitorid (nt
nelfinaviir), botsepreviir, telapreviir, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin ja
nefasodoon) samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
• Gemfibrosiili, tsüklosporiini või danasooli samaaegne manustamine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Müopaatia/rabdomüolüüs
Sarnaselt teistele HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoritele võib ka simvastatiin harva põhjustada
müopaatiat, mille sümptomiteks on lihasvalu, -hellus või -nõrkus ning millega kaasneb kreatiinkinaasi
(CK) plasmataseme tõus normi ülemisest piirist 10 korda suuremaks. Mõnikord väljendub müopaatia
rabdomüolüüsina, sekundaarselt müoglobinuuriale võib tekkida äge neerupuudulikkus. Väga harva on
kirjeldatud surmajuhte. Müopaatia risk suureneb, kui HMG-CoA-reduktaasi inhibiitori tase on plasmas
kõrge.

Nagu teistegi HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoritega sõltub müopaatia/rabdomüolüüsi risk annusest.
Kliinilise uuringu andmebaasi järgi, mis hõlmab ZOCORiga ravitud 41 413 patsienti, kellest
24 747 patsienti (umbes 60%) osalesid uuringutes, kus keskmine järelkontrolli kestus oli vähemalt
4 aastat, oli müopaatia esinemissagedus umbes 0,03% 20 mg, 0,08% 40 mg ja 0,61% 80 mg
kasutamisel ööpäevas. Nendes uuringutes jälgiti patsiente hoolikalt ja mõned koostoimeid põhjustavad
ravimid jäeti välja.

Kliinilises uuringus, kus müokardiinfarkti anamneesiga patsiente raviti ZOCORiga annuses 80 mg
ööpäevas (keskmine järelkontrolli kestus 6,7 aastat), oli müopaatia esinemissagedus ligikaudu 1,0%
võrreldes 0,02%-ga patsientidel, kes said 20 mg ööpäevas. Ligikaudu pooled nendest müopaatia
juhtudest ilmnesid esimesel raviaastal. Müopaatia esinemissagedus igal järgneval raviaastal oli
ligikaudu 0,1%. (Vt lõigud 4.8 ja 5.1.)

Müopaatia tekkerisk on suurem patsientidel, kes saavad simvastatiini 80 mg võrreldes teiste statiinil
põhinevate ravimeetoditega, millel on sarnane lipoproteiin-kolesterooli (LDL-C) langetav toime.
Seega peaks Zocori 80 mg annust kasutama ainult patsientidel, kellel on tõsine hüperkolesteroleemia
või kõrge risk kardiovaskulaarsete komplikatsioonide tekkeks ja kes ei ole saavutanud ravivastust
väiksemate annustega ning kui oodatav kasu ületab võimalikud riskid. Patsientidel, kes saavad
simvastatiini 80 mg annust ja kellel on vaja lisaks ravimeid, mis omavad simvastatiiniga koostoimet,
tuleb kasutada simvastatiini väiksemaid annuseid või alternatiivset statiinil põhinevat ravi, millel on
väiksem koostoime võimalus (vt allpool Meetmed ravimite koostoimetest tingitud müopaatiariski
vähendamiseks ja lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Ühes kliinilises uuringus, kus kardiovaskulaarse haiguse kõrge riskiga patsiente raviti simvastatiiniga
40 mg/ööpäevas (jälgimisperioodi mediaan 3,9 aastat), oli müopaatia esinemissagedus mittehiinlastest
patsientidel (n = 7367) ligikaudu 0,05%, hiinlastest patsientidel (n = 5468) aga 0,24%. Kuigi selles
uuringus olid ainsaks hinnatud Aasia rahvaks hiinlased, tuleb simvastatiini määramisel asiaatidest
patsientidele olla ettevaatlik ja kasutada väikseimat vajalikku annust.

Transportvalkude nõrgenenud funktsioon
Maksa OATP-transportvalkude nõrgenenud funktsioon võib suurendada simvastatiinhappe süsteemset
ekspositsiooni ning müopaatia ja rabdomüolüüsi riski. Nõrgenenud funktsioon võib tekkida ravimite
(nt tsüklosporiini) koostoimest põhjustatud inhibeerimise tõttu või patsientidel, kes on
SLCO1B1 c.521T>C genotüübi kandjad.

Patsientidel, kelle SLCO1B1 geeni alleel (c.521T>C) on kodeeritud vähemaktiivse OATP1B1 valgu
jaoks, on simvastatiinhappe süsteemne ekspositsioon ja müopaatia risk suurem. Ilma geneetiliste
analüüsideta on simvastatiini suure annusega (80 mg) seotud müopaatia risk üldiselt ligikaudu 1%.
Uuringu SEARCH tulemuste põhjal on homosügootse C-alleeli kandjatel (CC genotüüp), keda
ravitakse 80 mg, müopaatia risk ühe aasta jooksul 15%, samas kui heterosügootse C-alleeli kandjatel
(CT genotüüp) on see 1,5%. Kõige levinuma genotüübiga patsientide (TT genotüüp) vastav risk on
0,3% (vt lõik 5.2). Kui võimalik tuleb kaaluda riski/kasu suhte hindamise osana genotüübi määramist

3/17
C-alleeli olemasolu kindlaks tegemiseks enne 80 mg simvastatiini määramist igal patsiendil ning
vältida kõrgeid annuseid neil, kes on leitud kandvat genotüüpi CC. Kuid geeni puudumine genotüübi
määramisel ei välista siiski müopaatia tekkimise võimalust.

Kreatiinkinaasi sisalduse määramine
Kreatiinkinaasi (CK) sisaldust ei tohi määrata pingelise füüsilise koormuse järgselt või kui esineb
muid võimalikke põhjusi CK tõusuks, sest see teeb tulemuse tõlgendamise raskeks. Kui CK sisaldused
on algtasemel oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb vastuse kinnitamiseks
teha kordusmõõtmine 5…7 päeva hiljem.

Enne ravi alustamist
Kõiki patsiente, kes alustavad ravi simvastatiiniga või kelle simvastatiini annust suurendatakse, tuleb
teavitada müopaatia tekkeriskist ja käskida otsekohe arstile teada anda igast seletamatust lihasvalust,
-hellusest või -väsimusest.

Ettevaatlik tuleb olla nende patsientidega, kelledel on rabdomüolüüsi tekkeks eelsoodumus. Selleks, et
kindlaks teha võrdluseks algväärtust, tuleb CK sisaldust määrata enne ravi alustamist järgmistel
juhtudel:
• eakatel (vanus ≥ 65 eluaastat),
• naissoost isikutel,
• neerukahjustuse korral,
• ravile allumatu hüpotüreoosi korral,
• pärilikud lihashäired patsiendi isiklikus või perekonnaanamneesis,
• varasemalt on statiin või fibraat põhjustanud lihastoksilisust,
• alkoholi liigtarvitamisel.

Sellistel juhtudel tuleb kaaluda raviga seotud riske võimaliku ravist saadava kasu suhtes ja soovitatav
on haige kliiniline jälgimine. Kui patsiendil on varem tekkinud lihashäireid fibraadi või statiiniga, siis
sama ravimrühma teiste esindajatega tuleb ravi alustada ettevaatlikult. Kui CK algväärtus on oluliselt
suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal
Kui patsiendil tekivad statiinravi ajal lihasvalu, -nõrkus või -krambid, tuleb määrata CK aktiivsus. Kui
pingutava füüsilise koormuse puudumisel on väärtused oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi
ülemise piiri), tuleb ravi lõpetada. Kui lihassümptomid on rasked ja tekitavad igapäevaseid vaevusi,
tuleb mõelda ravi lõpetamisele ka siis, kui CK sisaldus on < 5 korda üle normi ülemise piiri. Kui
kahtlustatakse müopaatiat ükskõik millisel teisel põhjusel, tuleb ravi lõpetada.

Kui sümptomid taanduvad ja CK aktiivsus muutub normaalseks, võib mõelda ravi taasalustamisele
sama statiiniga või ravi alustamisele mõne teise statiini väikseima annusega ja hoolika jälgimisega.

Müopaatia suuremat esinemissagedust on täheldatud patsientidel, kellel on simvastatiini annust
suurendatud 80 mg-ni (vt lõik 5.1). Soovitatav on regulaarne CK aktiivsuse määramine, sest see võib
aidata avastada subkliinilisi müopaatia juhtusid. Siiski puudub kindlus, et CK aktiivsuse jälgimine
hoiab ära müopaatia tekke.

Ravi simvastatiiniga tuleb ajutiselt katkestada mõni päev enne plaanilist ulatuslikku operatsiooni ja kui
ootamatult tekib ükskõik milline tõsisem meditsiiniline või kirurgiline seisund.

Võimalused ja vahendid vähendamaks teiste ravimite kasutamisel tekkivatest koostoimetest tingitud
müopaatiariski (vt ka lõik 4.5)
Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on oluliselt suurenenud, kui simvastatiiniga samaaegselt
manustatakse tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nagu nt itrakonasool, ketokonasool, posakonasool,
vorikonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir),
botsepreviir, telapreviir, nefasodoon), aga ka gemfibrosiili, tsüklosporiini ja danasooli. Nende ravimite
kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).


4/17
Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on suurenenud ka siis, kui samaaegselt kasutatakse
amiodarooni, amlodipiini, verapamiili või diltiaseemi simvastatiini teatud annustega (vt lõigud 4.2 ja
4.5). Müopaatia, sh rabdomüolüüsi risk võib suureneda fusidiinhappe samaaegsel manustamisel koos
statiinidega (vt lõik 4.5).

Seega, mis puudutab CYP3A4 inhibiitoreid, on simvastatiini samaaegne manustamine itrakonasooli,
ketokonasooli, posakonasooli, vorikonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite (nt nelfinaviiri), botsepreviiri,
telapreviiri, erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini ja nefasodooniga vastunäidustatud (vt
lõigud 4.3 ja 4.5). Kui ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (ained, mis suurendavad AUC-i 5 korda
või enam) on vältimatu, tuleb simvastatiini manustamine ravikuuri ajaks katkestada (ja kaaluda
alternatiivse statiini kasutamist). Veel enam, ettevaatlik tuleb olla simvastatiini kombineerimisel teatud
vähem tugevate CYP3A4 inhibiitoritega: flukonasool, verapamiil, diltiaseem (vt lõigud 4.2 ja 4.5).
Samaaegset greibimahla ja simvastatiini kasutamist tuleb vältida.

Simvastatiini ja gemfibrosiili samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Müopaatia ja
rabdomüolüüsi suurenenud tekkeriski tõttu patsientidel, kes manustavad simvastatiini samaaegselt
teiste fibraatidega (v.a fenofibraat), ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 10 mg. (Vt
lõigud 4.2 ja 4.5.) Fenofibraadi ja simvastatiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik, kuna
mõlemad ravimid võivad põhjustada müopaatiat ka eraldi manustamisel.

Simvastatiini ei tohi manustada samaaegselt fusidiinhappega. Seda kombinatsiooni saavatel
patsientidel on teatatud rabdomüolüüsist (sh mõnedest surmaga lõppenud juhtudest) (vt lõik 4.5).
Patsientidel, kellel peetakse fusidiinhappe manustamist esmatähtsaks, tuleb statiiniravi katkestada
kogu fusidiinhapperavi ajaks. Patsientidele tuleb öelda, et nad pöörduksid viivitamatult arsti poole, kui
nad kogevad mis tahes lihasnõrkuse, -valu või -helluse sümptomeid. Statiinravi võib uuesti alustada
seitse päeva pärast viimase fusidiinhappe annuse manustamist. Erandjuhtudel, kui on vajalik
pikemaajaline fusidiinhappe manustamine, nt tõsiste infektsioonide raviks, tuleb simvastatiini ja
fusidiinhappe samaaegse manustamise vajadust kaaluda ainult iga juhtumi korral eraldi ning teostada
hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Tuleb vältida simvastatiini > 20 mg annuste ja amiodarooni, amlodipiini, verapamiili või diltiaseemi
samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Patsientidel, kes kasutavad teisi ravimeid, millel on mõõdukas CYP3A4 inhibeeriv toime terapeutiliste
annuste ja simvastatiini samaaegse kasutamise korral, eriti kui simvastatiini annused on suuremad,
võib olla müopaatia suurenenud tekkerisk. Simvastatiini samaaegsel manustamisel mõõdukate
CYP3A4 inhibiitoritega (ained, mis suurendavad AUC-i ligikaudu 2…5 korda) võib olla vajalik
simvastatiini annuse kohandamine. Teatud mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite korral, nt diltiaseem,
soovitatakse simvastatiini maksimaalset annust 20 mg (vt lõik 4.2).

Harvadel juhtudel on seostatud müopaatia/rabdomüolüüsi tekkimist HMG-CoA-reduktaasi
inhibiitorite ja lipiide modifitseerivas annuses (≥ 1 g/ööpäevas) niatsiini (nikotiinhappe)
koosmanustamisel, kumbki neist võib eraldi manustades põhjustada müopaatiat.

Ühes kliinilises uuringus (jälgimisperioodi mediaan 3,9 aastat) koos 10 mg esetimiibiga või ilma
selleta 40 mg/ööpäevas simvastatiini saanud kardiovaskulaarse haiguse kõrge riskiga patsientidel,
kellel LDL-C tasemed olid hästi kontrollitud, ei olnud lipiide modifitseerivas annuses (≥ 1 g/ööpäevas)
niatsiini (nikotiinhappe) lisamisest kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele täiendavat kasu. Seetõttu
peavad arstid, kes plaanivad kombinatsioonravi simvastatiini ning niatsiiniga (nikotiinhappega) lipiide
modifitseerivas annuses (≥ 1 g/ööpäevas) või toodetega, mis sisaldavad niatsiini, hoolikalt kaaluma
võimalikku kasu ja riske ning hoolikalt jälgima patsiente iga lihasvalu, lihashelluse või -nõrkuse nähu
ja sümptomi tekke suhtes, eriti ravi esimestel kuudel ning emma-kumma ravimi annuse tõstmisel.

Lisaks oli selles uuringus müopaatia esinemissagedus ligikaudu 0,24% hiinlastest patsientidel, kes said
40 mg simvastatiini või 10 mg esetimiibi ja 40 mg simvastatiini kombinatsiooni võrreldes 1,24%-ga
hiinlastest patsientidel, kes said 2000 mg modifitseeritult vabaneva nikotiinhappe ja 40 mg
laropiprandi kombinatsiooni manustatuna koos 40 mg simvastatiini või 10 mg esetimiibi ja 40 mg

5/17
simvastatiini kombinatsiooniga. Kuigi selles uuringus olid ainsaks hinnatud Aasia rahvaks hiinlased,
ei soovitata asiaatidest patsientidel simvastatiini samaaegset manustamist lipiide modifitseerivas
annuses (≥ 1 g/ööpäevas) niatsiiniga (nikotiinhappega), sest müopaatia esinemissagedus on suurem
hiinlastest patsientide kui mittehiinlastest patsientide seas.

Atsipimoksi struktuur on sarnane niatsiinile. Kuigi atsipimoksi ei uuritud, võib lihastega seotud
toksiliste toimete risk olla sarnane niatsiiniga.

Toime maksale
Kliinilistes uuringutes on üksikutel simvastatiini kasutanud täiskasvanutel esinenud transaminaaside
aktiivsuse püsivat suurenemist vereseerumis (kuni > 3 korra üle normi ülemise piiri). Simvastatiini
ravi katkestamisel või ärajätmisel vähenes nendel patsientidel transaminaaside aktiivsus tavaliselt
aeglaselt, kuni saavutas ravieelsed väärtused.

Maksafunktsiooni testid on soovitatav teha enne ravi algust ja seejärel siis, kui kliiniliselt näidustatud.
Patsientidel, kellel suurendatakse annust 80 mg-ni, tuleb teha täiendav test enne selle annuse
määramist, 3 kuud pärast annuse suurendamist 80 mg-ni ja seejärel perioodiliselt (nt kord poolaastas)
esimesel raviaastal. Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kelle plasma transaminaaside
aktiivsus tõuseb ravi käigus. Sellisel juhul tuleb testimist otsekohe korrata ning jätkata testimist
varasemast sagedamini. Kui transaminaaside aktiivsus suureneb kasvavalt (eriti kui tõus on üle 3 korra
normi ülemise piiri ning on püsiv), tuleb simvastatiini manustamine lõpetada. ALAT (alaniini
aminotransferaasi) aktiivsus võib tuleneda lihastest, seega võib ALAT aktiivsuse ja CK samaaegne
suurenemine tähendada müopaatiat (vt eespool Müopaatia/rabdomüolüüs).

Statiine, sh simvastatiini, võtvatel patsientidel on turustamise ajal teatatud harva letaalsest ja
mitteletaalsest maksapuudulikkusest. Kui ravi ajal ZOCORiga tekib kliiniliste haigustunnustega tõsine
maksakahjustus ja/või hüperbilirubineemia või kollatõbi, siis katkestage kohe ravi. Kui haigusele teist
põhjust ei leita, siis ärge taasalustage ravi ZOCORiga.

Kui patsient tarvitab suurel hulgal alkoholi, tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.

Nagu teistegi lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega, on ka simvastatiini kasutamisel esinenud
transaminaaside aktiivsuse mõõdukat (< 3 korda üle normi ülemise piiri) suurenemist plasmas. Need
muutused ilmnesid peagi pärast simvastatiinravi alustamist, olid sageli mööduvad, ei põhjustanud
haigusnähte ja ravi lõpetamine ei olnud vajalik.

Suhkurtõbi
Mõned tõendid viitavad, et statiinide ravimiklass suurendab vere glükoosisisaldust. Seega võib
mõnedel suhkurtõppe haigestumise riskirühma kuuluvatel patsientidel hüperglükeemia saavutada
taseme, mille juures tekib vajadus suhkurtõvega kaasneva hoole järele. See risk ei peaks olema siiski
statiinravi lõpetamise põhjuseks, sest selle kaalub üles see, et statiinid vähendavad omakorda
vaskulaarseid riske. Riiklike juhiste kohaselt tuleb riskirühma kuuluvaid patsiente (vere
glükoosisisaldus 5,6...6,9 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m2, suurenenud
triglütseriidide sisaldus, kõrge vererõhk) jälgida nii kliiniliselt kui ka biokeemiliselt.

Interstitsiaalne kopsuhaigus
Mõnede statiinide, sh simvastatiini kasutamisel, eriti pikaajalise ravi korral, on kirjeldatud
interstitsiaalse kopsuhaiguse teket (vt lõik 4.8). Selle sümptomiteks võivad olla hingeldus,
mitteproduktiivne köha ja üldise tervisliku seisundi halvenemine (väsimus, kaalulangus ja palavik).
Kui esineb interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtlus, tuleb statiinravi lõpetada.

Kasutamine lastel ja noorukitel (vanuses 10...17 aastat)
Simvastatiini ohutust ja efektiivsust heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel
vanuses 10...17 aastat on hinnatud kontrollitud kliinilises uuringus, kus osalesid teismelised poisid
(puberteedi aste Tanneri skaala järgi II või üle selle) ja tüdrukud, kellel oli menstruatsioonide algusest
möödunud vähemalt üks aasta. Simvastatiiniga ravitud patsientidel oli kõrvaltoimete profiil üldjuhul
sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga. Nendel patsientidel ei ole uuritud 40 mg

6/17
ületavate annuste kasutamist. Selles limiteeritud kontrollitud uuringus ei leitud toimet kasvule ega
seksuaalsele küpsemisele teismelistel poistel või tüdrukutel või menstruaaltsükli pikkusele tüdrukutel.
(Vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1.) Teismelisi tüdrukuid peab nõustama sobivate rasestumisvastaste meetodite
kasutamise osas simvastatiinravi ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.6). Alla 18-aastastel patsientidel ei ole uuritud
ravimi efektiivsust ja ohutust üle 48 nädala kestnud ravi korral ning pikaajalised toimed kehalisele,
intellektuaalsele ja seksuaalsele küpsemisele on teadmata. Simvastatiini kasutamist ei ole uuritud alla
10-aastastel patsientidel ega puberteedieelses eas lastel või tüdrukutel enne menstruatsioonide algust.

Abiaine
See toode sisaldab laktoosi. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harva esinev pärilik
galaktoosi talumatus, laktaasi vaegus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Farmakodünaamilised Koostoimed lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega, mis võivad monoteraapiana põhjustada
müopaatiat
Müopaatia, kaasa arvatud rabdomüolüüsi, tekkerisk suureneb samaaegsel manustamisel koos
fibraatidega. Lisaks põhjustab farmakokineetiline koostoime gemfibrosiiliga simvastatiini sisalduse
suurenemise plasmas (vt allpool Farmakokineetilised koostoimed ja lõigud 4.3 ja 4.4). Simvastatiini ja
fenofibraadi koos manustamisel ei ole müopaatia tekkerisk suurem kui mõlema ravimi eraldi
manustamisel esinevate riskide summa. Teiste fibraatide kohta puuduvad vastavad ravimiohutuse
järelevalve ja farmakokineetilised andmed. Müopaatia/rabdomüolüüsi harvaesinevaid juhte on
seostatud simvastatiini ja lipiide modifitseerivas annuses (≥ 1 g/ööpäevas) niatsiini koosmanustamisel
(vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed
Allpool toodud tabelis on kokku võetud manustamise juhised koostoimeid omavatele ainetele (täpsem
informatsioon on ära toodud tekstis; vt ka lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).


7/17
Ravimite koostoimed, mida seostatakse suurenenud müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeriskiga
Koostoimeid omavad ained
Soovitused manustamiseks
Tugevad CYP3A4 inhibiitorid, nt:

Itrakonasool
Simvastatiiniga vastunäidustatud.
Ketokonasool
Posakonasool
Vorikonasool
Erütromütsiin
Klaritromütsiin
Telitromütsiin
HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir)
Botsepreviir
Telapreviir
Nefasodoon
Tsüklosporiin
Danasool
Gemfibrosiil
Teised fibraadid (v.a fenofibraat)
Simvastatiini igapäevane annus ei tohi olla üle
10 mg.
Fusidiinhape
Ei soovitata koos simvastatiiniga.
Niatsiin (nikotiinhape) (≥ 1 g/ööpäevas)
Asiaatidest patsientidele ei soovitata koos
simvastatiiniga.
Amiodaroon
Simvastatiini igapäevane annus ei tohi olla üle
Amlodipiin
20 mg.
Verapamiil
Diltiaseem
Greibimahl
Simvastatiini võtmisel vältida greibimahla.

Teiste ravimite mõju simvastatiinile
CYP3A4 inhibiitoreid puudutavad koostoimed
Simvastatiin on tsütokroom P450 3A4 substraat. Tugevad tsütokroom P450 3A4 inhibiitorid
suurendavad müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeriski, suurendades HMG-CoA-reduktaasi
kontsentratsiooni pärssivat aktiivsust plasmas simvastatiini ravi ajal. Sellisteks inhibiitoriteks on
itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, vorikonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin,
HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir), botsepreviir, telapreviir ja nefasodoon. Samaaegne
itrakonasooli manustamine põhjustas rohkem kui 10-kordse simvastatiinhappe (aktiivne
β-hüdroksühappe metaboliit) kontsentratsiooni suurenemise. Telitromütsiin põhjustas 11-kordse
simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise.

Koosmanustamine itrakonasooli, ketokonasooli, posakonasooli, vorikonasooli, HIV proteaasi
inhibiitorite (nt nelfinaviir), botsepreviiri, telapreviiri, erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini
ja nefasodooniga ning ka gemfibrosiili, tsüklosporiini ja danasooliga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Kui ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (ained, mis suurendavad AUC-i ligikaudu 5 korda ja enam)
on vältimatu, tuleb simvastatiini manustamine ravi ajaks katkestada (ja kaaluda alternatiivse statiini
kasutamist). Ettevaatlik tuleb olla simvastatiini kombineerimisel teatud nõrgemate
CYP3A4 inhibiitoritega: flukonasooli, verapamiili või diltiaseemiga (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Flukonasool
Harvadel juhtudel on seostatud rabdomüolüüsi tekkimist simvastatiini ja flukonasooli
koosmanustamisel (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiin
Müopaatia/rabdomüolüüsi tekkerisk on suurenenud simvastatiini samaaegsel manustamisel koos
tsüklosporiiniga, seega on koosmanustamine tsüklosporiiniga vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Kuigi koostoime mehhanism ei ole täielikult teada, on näidatud, et tsüklosporiin suurendab
HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite AUC-i. Simvastatiinhappe AUC-i suurenemine on eeldatavasti
osaliselt tingitud CYP3A4 ja/või OATP1B1 inhibeerimisest.

8/17

Danasool
Danasooli manustamisel samaaegselt suurtes annustes simvastatiiniga suureneb oht müopaatia ja
rabdomüolüüsi tekkeks, seega on koosmanustamine danasooliga vastunäidustatud. (Vt lõigud 4.3 ja
4.4.)

Gemfibrosiil
Gemfibrosiil suurendab simvastatiinhappe AUC-i 1,9 korda, tõenäoliselt pärssides konjugeerimist
glükuroonhappega ja/või inhibeerides OATP1B1 (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Koosmanustamine
gemfibrosiiliga on vastunäidustatud.

Fusidiinhape
Müopaatia, sh rabdomüolüüsi, tekkerisk võib suureneda samaaegsel fusidiinhappe süsteemsel
manustamisel koos statiinidega. Selle kombinatsiooni samaaegne manustamine võib põhjustada
mõlema aine plasmakontsentratsioonide suurenemise. Selle (farmakodünaamilise või
farmakokineetilise või mõlema) koostoime mehhanism on veel teadmata. Seda kombinatsiooni
saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsist (sh surmaga lõppenud juhtudest). Kui ravi
fusidiinhappega on vajalik, tuleb simvastatiinravi katkestada kogu fusidiinhapperavi ajaks. (Vt
lõik 4.4.)

Amiodaroon
Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk suureneb samaaegsel amiodarooni manustamisel koos
simvastatiiniga (vt lõik 4.4). Kliinilises uuringus esines müopaatia 6%-l patsientidest, kes said 80 mg
simvastatiini koos amiodarooniga. Seetõttu ei tohi simvastatiini annus ületada 20 mg ööpäevas
patsientidel, kes saavad samaaegselt amiodarooni.

Kaltsiumikanali blokaatorid
• Verapamiil
Risk müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeks suureneb verapamiili samaaegsel manustamisel koos
40 mg või 80 mg simvastatiiniga (vt lõik 4.4). Farmakokineetilises uuringus põhjustas
samaaegne verapamiili manustamine 2,3-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni
suurenemise, eeldatavasti osaliselt läbi CYP3A4 inhibeerimise. Seetõttu ei tohi simvastatiini
ööpäevane annus ületada 20 mg patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi amiodarooni või
verapamiiliga.

• Diltiaseem
Risk müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeks suureneb diltiaseemi samaaegsel manustamisel koos
80 mg simvastatiiniga (vt lõik 4.4). Farmakokineetilises uuringus põhjustas samaaegne
diltiaseemi manustamine 2,7-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise,
eeldatavasti osaliselt läbi CYP3A4 inhibeerimise. Seetõttu ei tohi simvastatiini ööpäevane annus
ületada 20 mg patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi diltiaseemiga.

• Amlodipiin
Patsientidel, keda ravitakse samaaegselt amlodipiini ja simvastatiiniga, on suurem risk
müopaatia tekkeks. Farmakokineetilises uuringus viis amlodipiini samaaegne manustamine
simvastatiinhappe ekspositsiooni 1,6-kordse suurenemiseni. Seetõttu ei tohi simvastatiini annus
ületada 20 mg ööpäevas patsientidel, kes saavad samaaegselt amlodipiini.

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid
Patsientidel, kes kasutavad teisi ravimeid, millel on mõõdukas CYP3A4 inhibeeriv toime, koos
simvastatiiniga, eriti selle suuremate annustega, võib olla müopaatia suurenenud tekkerisk (vt
lõik 4.4).

OATP1B1-transportvalgu inhibiitorid
Simvastatiinhape on OATP1B1-transportvalgu substraat. Ravimpreparaatide samaaegne manustamine,
mis on OATP1B1-transportvalgu inhibiitorid, võib viia simvastatiinhappe plasmakontsentratsioonide
ja müopaatia riski suurenemiseni (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

9/17

Niatsiin (nikotiinhape)
Harvadel juhtudel on seostatud müopaatia/rabdomüolüüsi tekkimist simvastatiini ja lipiide
modifitseerivas annuses (≥ 1 g/ööpäevas) niatsiini koosmanustamisel. Farmakokineetilises uuringus
2 g nikotiinhappe prolongeeritult vabaneva üksikannuse manustamisel koos 20 mg simvastatiiniga
suurenesid tagasihoidlikult simvastatiini ja simvastatiinhappe AUC väärtused ja simvastatiinhappe
plasmakontsentratsiooni C
.
max

Greibimahl
Greibimahl pärsib tsütokroom P450 3A4. Samaaegne suurte koguste (üle ühe liitri iga päev)
greibimahla ja simvastatiini manustamine põhjustas 7-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni
suurenemise. 240 ml greibimahla joomine hommikul ja simvastatiini manustamine õhtul põhjustas
samuti 1,9-kordse suurenemise. Seetõttu tuleb greibimahla joomist ravi ajal simvastatiiniga vältida.

Kolhitsiin
Neerupuudulikkusega patsientidel on harvadel juhtudel teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkimist
kolhitsiini ja simvastatiini samaaegsel manustamisel. Soovitatav on selliste patsientide, kes seda
kombinatsiooni manustavad, tähelepanelik kliiniline jälgimine.

Rifampitsiin
Kuna rifampitsiin on tugev CYP3A4 indutseerija, siis patsiendid, kes saavad rifampitsiini pikaajalist
ravi (nt tuberkuloosi raviks), võivad kogeda simvastatiini efektiivsuse kadumist. Farmakokineetilises
uuringus tavaliste vabatahtlikega manustamisel koos rifampitsiiniga simvastatiinhappe AUC vähenes
93%.

Simvastatiini mõju teiste ravimite farmakokineetikale
Simvastatiin ei pärsi tsütokroom P450 3A4. Seetõttu eeldatakse, et simvastatiin ei mõjuta nende ainete
plasmakontsentratsioone, mis metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 abil.

Suukaudsed antikoagulandid
Kahes kliinilises uuringus (üks tervetel vabatahtlikel ja teine hüperkolesteroleemiaga patsientidel)
põhjustas 20…40 mg simvastatiini ööpäevas kumariini rühma antikoagulantide toime mõõduka
tugevnemise: rahvusvaheline normitud suhe (International Normalized Ratio, INR) suurenes võrreldes
algväärtusega vabatahtlikel 1,7-lt 1,8-ni ning patsientidel 2,6-lt 3,4-ni. Väga harva on teatatud
suurenenud INR-ist. Kumariini rühma antikoagulante saavatel haigetel tuleb enne simvastatiinravi
algust ja varases raviperioodis piisavalt sageli mõõta protrombiini aega, et välistada protrombiini aja
märkimisväärsed kõikumised. Pärast stabiilse protrombiini aja saavutamist võib protrombiini aega
edaspidi mõõta kumariini rühma antikoagulante saavale haigele soovitatud tavaliste intervallidega.
Simvastatiinravi muutmisel või katkestamisel tuleb sama protseduuri korrata. Haigetel, kes
antikoagulantravi ei saa, ei ole seoses simvastatiini kasutamisega esinenud veritsemise probleeme ega
protrombiini aja muutusi.

Rasedus
ZOCOR on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Ohutust rasedatel naistel ei ole tõestatud. Rasedatel naistel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid
simvastatiiniga läbi viidud. Harva on teatatud HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite rasedusaegse
kasutamisega seotud kaasasündinud anomaaliate esinemisest. Samas, ligikaudu 200 raseduse andmete
prospektiivsel analüüsil, kus naised kasutasid esimesel trimestril kas ZOCORi või mõnda teist sarnast
HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorit, leiti, et kaasasündinud anomaaliate sagedus oli sama, mis
üldpopulatsioonis. Uuritud raseduste arv oli statistiliselt piisav, et välistada 2,5- või enamakordne
kaasasündinud anomaaliate esinemissageduse tõus võrreldes üldpopulatsiooniga.

Kuigi puuduvad tõendid selle kohta, et ZOCORi või muud sarnast HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorit
saanud emade järglastel esineb enam kaasasündinud anomaaliaid kui üldpopulatsioonis, tuleb meeles

10/17
pidada, et ravi ZOCORiga võib vähendada mevalonaadi taset loote organismis. Mevalonaat on
kolesterooli biosünteesi prekursor. Ateroskleroos on krooniline protsess ning raseduseaegne lipiidide
sisaldust vähendava ravi katkestamine mõjutab vähe primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud
pikaajalisi riske. Seetõttu ei tohi ZOCORi kasutada naised, kes on rasedad, soovivad rasestuda või
oletavad, et nad on rasedad. Ravi ZOCORiga tuleb katkestada kogu raseduse ajaks või kuni on
kindlaks tehtud, et naine ei ole rase. (Vt lõik 4.3 ja 5.3.)

Imetamine
Ei ole teada, kas simvastatiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. ZOCORi kasutavad emad ei
tohi lapsi rinnaga toita, kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima ning võimalik on tõsiste
kõrvaltoimete teke (vt lõik 4.3).

ZOCOR ei oma peaaegu mingisugust toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
Autojuhtimise ja masinate käsitsemise korral on aga oluline pidada meeles, et ravimi
turuletulekujärgse kogemuse alusel võib märkida, et harva on teatatud pearingluse tekkimisest.

Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed, mida on täheldatud kas kliiniliste uuringute käigus ja/või pärast
müügiloa saamist kliinilise kasutamise käigus. Nende esinemissageduse määramisel on kasutatud
andmeid, mis pärinevad ulatuslikest, pikaajalistest, platseebokontrollitud kliinilistest uuringutest,
kaasa arvatud HPS (Heart Protection Study, kardioprotektiivsuse uuring) ja 4S (Scandinavian
Simvastatin Survival Study, Skandinaavia Simvastatiini Elulemuse Uuring), milledes osales vastavalt
20 536 ja 4444 patsienti (vt lõik 5.1). HPS uuringus olid ainsateks tõsisteks kõrvaltoimeteks müalgia,
plasma transaminaaside ja CK aktiivsuse tõus. 4S uuringus teatati kõigist allpool loetletud
kõrvaltoimetest. Harva esinenud kõrvaltoimeteks määratleti kõrvaltoimed, mille esinemissagedus
simvastatiini rühmas oli nendes uuringutes madalam kui platseeborühmas või sellega võrreldav ning
samasuguseid kõrvaltoimeid on teatatud ka turuletulekujärgselt.

HPS uuring (vt lõik 5.1) hõlmas 20 536 patsienti, kes said ZOCORi annuses 40 mg ööpäevas
(n = 10 269) või kellele manustati platseebot (n = 10 267). 5 aastat kestnud uuringus oli kõrvaltoimete
profiil ZOCORi kasutamisel annuses 40 mg ööpäevas võrreldav platseeborühma kõrvaltoimete
profiiliga. Kõrvaltoimete tõttu katkestati ravi mõlemas rühmas sarnaselt (4,8% 40 mg ZOCORi ning
5,1% platseebot saanud patsientidest). Müopaatiat esines < 0,1%-l 40 mg ZOCORiga ravitud
patsientidest. Transaminaaside aktiivsuse suurenemist (korduvatel analüüsidel > 3 korra üle normi
ülemise piiri) esines 0,21%-l (n = 21) 40 mg ZOCORi saanud patsientidel ning 0,09%-l (n = 9)
platseebot saanutel.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on jaotatud järgmiste sagedusastmete järgi: väga sage (> 1/10), sage
(≥ 1/100, < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100), harv (≥ 1/10 000, < 1/1000), väga harv (< 1/10 000),
teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv: aneemia

Psühhiaatrilised häired
Väga harv: unetus
Teadmata: depressioon

Närvisüsteemi häired
Harv: peavalu, paresteesiad, pearinglus, perifeerne neuropaatia
Väga harv: mäluhäired

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Teadmata: interstitsiaalne kopsuhaigus (vt lõik 4.4)

11/17

Seedetrakti häired
Harv: kõhukinnisus, kõhuvalu, kõhupuhitus, düspepsia, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine,
pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired
Harv: hepatiit/ikterus
Väga harv: letaalne ja mitteletaalne maksapuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Harv: lööve, sügelus, alopeetsia

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Harv: müopaatia* (sh müosiit), rabdomüolüüs koos või ilma ägeda neerupuudulikkuseta (vt lõik 4.4),
müalgia, lihaskrambid
* Kliinilises uuringus tekkis müopaatia sageli patsientidel, kes said ZOCORi annuses 80 mg ööpäevas,
võrreldes 20 mg ööpäevas saanud patsientidega (esinemissagedus vastavalt 1,0% ja 0,02%) (vt
lõigud 4.4 ja 4.5).
Teadmata: tendinopaatia, mis mõnikord tüsistub rebendiga

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Teadmata: erektsioonihäired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Harv: asteenia

Harva on teatatud ülitundlikkuse sündroomi tekkest, millega on esinenud järgmised nähud /
sümptomid: angioödeem, luupusesarnane sündroom, reumaatiline polümüalgia, dermatomüosiit,
vaskuliit, trombotsütopeenia, eosinofiilia, erütrotsüütide settekiiruse tõus, artriit ja artralgia, nõgestõbi,
fotosensibilisatsioon, palavik, nahaõhetus, düspnoe ja halb enesetunne.

Uuringud
Harv: seerumi transaminaaside (ALAT-i, aspartaadi aminotransferaasi, γ-glutamüüli transpeptidaasi)
aktiivsuse suurenemine (vt lõik 4.4 Toime maksale), aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine,
seerumi kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemine (vt lõik 4.4)

Statiinidega, sh ZOCORiga, on teatatud glükohemoglobiini ja paastuseerumis glükoosi sisalduse
suurenemisest.

Turuletulekujärgselt on olnud harva teateid statiinide kasutamisega seostatud kognitiivsest
kahjustusest (nt mälukaotus, unustamine, amneesia, mälukahjustus, segasusseisund). Neid
kognitiivseid häireid on teatatud kõikide statiinide kohta. Teatatud on üldiselt mittetõsistest ja statiini
ärajätmisel pöörduvatest juhtudest, milledel on erineva aja jooksul haigustunnus ilmnenud (päevast
aastateni) ja kadunud (mediaanselt 3 nädalaga).

Järgmisi täiendavaid kõrvaltoimeid on kirjeldatud mõnede statiinide kasutamisel:

unehäired, sh hirmuunenäod;

seksuaalfunktsiooni häired;

suhkurtõbi. Sagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus
≥ 5,6 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus,
anamneesis kõrge vererõhk).

Lapsed ja noorukid (vanuses 10...17 aastat)
48-nädalases uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja
noorukid (poistel puberteedi aste Tanneri skaala järgi II või üle selle; tüdrukutel vähemalt üks aasta
pärast menstruatsioonide algust) vanuses 10...17 aastat (n = 175), olid ZOCOR-ravi saanud rühmas
ohutus- ja taluvusnäitajad üldiselt sarnased platseebot saanud rühmas täheldatuga. Pikaajalised toimed

12/17
kehalisele, intellektuaalsele ja seksuaalsele küpsemisele on teadmata. Praegu puuduvad piisavad
andmed üle ühe aasta kestnud ravi kohta. (Vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1.)

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Senini on teatatud üksikutest üleannustamise juhtudest; maksimaalne manustatud annus oli 3,6 g. Kõik
haiged paranesid tüsistusteta. Üleannustamise korral ei ole spetsiifilist ravi. Antud juhul tuleb
rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi.

Farmakoterapeutiline rühm: HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid, ATC-kood: C10AA01

Suukaudsel manustamisel hüdrolüüsub simvastatiin (mis on algselt mittetoimivas laktoonvormis)
maksas vastavaks aktiivseks beetahüdroksühappeks, mis on tugev 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül
koensüüm A (HMG- CoA)-reduktaasi inhibiitor. See ensüüm katalüüsib HMG-CoA konversiooni
mevalonaadiks. See on kolesterooli biosünteesi varane staadium, mis on ühtlasi ka sünteesikiirust
limiteerivaks etapiks.

On näidatud, et ZOCOR alandab LDL-kolesterooli normaalseid ja kõrgenenud väärtusi. LDL tekib
väga madala tihedusega lipoproteiinist (VLDL) ning ta lagundatakse peamiselt kõrge afiinsusega
LDL-retseptorite poolt. ZOCORi LDL-taset vähendav toime võib olla tingitud nii VLDL-kolesterooli
kontsentratsiooni vähendamisest kui ka LDL-retseptori induktsioonist, mille tulemusena
LDL-kolesterooli toodetakse vähem ja lagundatakse rohkem. ZOCORi ravi ajal väheneb oluliselt ka
apolipoproteiin B tase. Lisaks suurendab ZOCOR mõõdukalt HDL-kolesterooli taset ja vähendab
triglütseriidide taset vereplasmas. Nende muutuste tulemusena vähenevad
üldkolesterooli/HDL-kolesterooli ja LDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli suhted.

Südame isheemiatõve kõrge risk või olemasolev südame isheemiatõbi
HPS uuringus hinnati ZOCOR-ravi efektiivsust 20 536-l hüperlipideemiaga või hüperlipideemiata
südame isheemiatõvega, mõne teise oklusiivse arterite haigusega või suhkurtõvega 40...80-aastasel
patsiendil. Keskmiselt viie aasta jooksul raviti selles uuringus 10 269 patsienti ZOCORi 40 mg
annusega ööpäevas ja 10 267 patsienti sai platseebot. Uuringu alustamisel oli 6793 (33%) patsiendi
LDL-kolesterooli tase alla 116 mg/dl; 5063 (25%) patsiendi näitaja oli vahemikus 116...135 mg/dl ja
8680 (42%) patsiendi näitaja üle 135 mg/dl.

Ravi 40 mg ZOCORiga ööpäevas vähendas võrreldes platseeboga oluliselt üldsuremuse riski
(1328 (12,9%) simvastatiinirühmas vs. 1507 (14,7%) platseeborühmas; p = 0,0003), sest 18% võrra
vähenes koronaarsündmustest tingitud suremusmäär (587 (5,7%) vs. 707 (6,9%); p = 0,0005;
absoluutne riski vähenemine 1,2%). Mittevaskulaarsete surmajuhtude vähenemine ei olnud
statistiliselt oluline. ZOCOR vähendas 27% (p < 0,0001) võrra ka põhilisi südame-veresoonkonna
tüsistusi (uuringu ühendatud hindamiskriteerium seisnes müokardiinfarktidest ja koronaartõvest
tingitud suremusmääras). ZOCOR vähendas pärgarterite revaskularisatsiooni protseduuride
(sealhulgas aortokoronaarne šunteerimine ja perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika) ning
perifeersete veresoonte ja mittekoronaarsete veresoonte revaskularisatsiooni protseduuride vajadust
vastavalt 30% (p < 0,0001) ja 16% (p = 0,006) võrra. ZOCOR vähendas insuldi riski 25% (p < 0,0001)
võrra, mis tähendab isheemiliste insuldijuhtude vähenemist 30% (p < 0,0001) võrra. Lisaks vähendas
ZOCOR diabeediga haigete alarühmas suurte veresoonte tüsistuste, sealhulgas perifeersete
revaskularisatsiooni protseduuride (kirurgia või angioplastika), alajäseme amputatsiooni või

13/17
säärehaavandite riski 21% (p = 0,0293) võrra. Haigusjuhtude määra proportsionaalne vähenemine oli
sarnane igas uuritud patsientide alarühmas, kaasa arvatud need, kellel ei olnud südame-veresoonte
haigust, kuid kellel oli ajuveresoonte või perifeersete arterite haigus; mehed ja naised; need, kes olid
uuringusse kaasamisel nooremad või vanemad kui 70 aastat; hüpertensiooniga või ilma
hüpertensioonita ja ka need, kellel uuringusse kaasamisel oli LDL-kolesterooli tase alla 3,0 mmol/l.

4S uuringus hinnati ZOCORi ravi toimet üldisele suremusele 4444 südame isheemiatõvega patsiendil,
kellel üldkolesterooli algväärtus oli 212...309 mg/dl (5,5...8,0 mmol/l). Selles multitsentrilises
randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus said stenokardiaga või varasema
müokardiinfarktiga patsiendid dieetravi, standardset hooldust ning kas ZOCORi 20...40 mg ööpäevas
(n = 2221) või platseebot (n = 2223) keskmiselt 5,4 aasta jooksul. ZOCOR vähendas suremuse riski
30% (absoluutne riski vähenemine 3,3%). Südame isheemiatõve suremuse risk vähenes 42% võrra
(absoluutne riski vähenemine 3,5%). ZOCOR vähendas ka raskete koronaarsündmuste (surm südame
isheemiatõve tagajärjel ning lisaks haigla poolt kinnitatud ja sümptomiteta mitteletaalne
müokardiinfarkt) tekkeriski 34% võrra. Lisaks vähendas ZOCOR märkimisväärselt letaalseid ja
mitteletaalseid ajuveresoonte haigusjuhtude (insult ja transitoorsed isheemilised atakid) tekkeriski
28% võrra. Statistiliselt olulisi erinevusi ei esinenud mittekardiovaskulaarse suremuse rühmas.

Uuringus SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and
Homocysteine, kolesterooli- ja homotsüsteiinisisalduse täiendava vähendamise efektiivsuse uuring)
hinnati 80 mg ja 20 mg ZOCORi mõju (keskmine järelkontrolli kestus 6,7 aastat) olulistele
vaskulaarsetele tüsistustele (nende hulka kuulusid surmaga lõppenud koronaartõbi, mittefataalne
müokardiinfarkt, koronaararterite revaskularisatsiooni protseduur, mittefataalne või fataalne insult või
perifeerne revaskularisatsiooni protseduur) 12 064-l müokardiinfarkti anamneesiga patsiendil. Oluliste
vaskulaarsete tüsistuste esinemissageduse osas ei esinenud kahe rühma vahel olulist erinevust;
ZOCOR 20 mg (n = 1553; 25,7%) vs. ZOCOR 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94;
95% usaldusvahemik: 0,88...1,01. LDL-kolesterooli absoluutne erinevus kahe rühma vahel kogu
uuringu kestel oli 0,35 ± 0,01 mmol/l. Ohutusprofiil oli sarnane kahes ravirühmas, välja arvatud
müopaatia esinemissagedus, mis oli 80 mg ZOCORi saanud patsientidel ligikaudu 1,0% ja 20 mg
ZOCORi saanud patsientidel 0,02%. Ligikaudu pooled nendest müopaatia juhtudest ilmnesid esimesel
raviaastal. Müopaatia esinemissagedus igal järgneval raviaastal oli ligikaudu 0,1%.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja segatüüpi hüperlipideemia
Uuringutes, kus võrreldi simvastatiini 10, 20, 40 ja 80 mg ööpäevase annuse efektiivsust ja ohutust
hüperkolesteroleemiaga patsientidel, vähenesid keskmised LDL-kolesterooli väärtused vastavalt 30,
38, 41 ja 47%. Kliinilistes uuringutes segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidega vähenes 40 mg ja
80 mg simvastatiini annustamisel keskmine triglütseriidide tase vastavalt 28 ja 33% (platseebo 2%) ja
suurenes keskmine HDL-kolesterooli tase vastavalt 13% ja 16% (platseebo 3%).

Kliinilised uuringud lastel ja noorukitel (vanuses 10...17 aastat)
Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus randomiseeriti 175 heterosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga patsienti (99 poissi puberteedi astmega II või üle selle Tanneri skaala järgi
ning 76 tüdrukut, kellel oli menstruatsioonide algusest möödunud vähemalt üks aasta) vanuses
10...17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama 24 nädala jooksul simvastatiini või platseebot
(põhiuuring). Uuringuga liitumise tingimuseks oli LDL-kolesterooli algväärtus 160...400 mg/dl ning
vähemalt ühel vanemal LDL-kolesterooli tase > 189 mg/dl. Simvastatiini annus (üks kord ööpäevas
õhtul) oli 10 mg esimese 8 nädala jooksul, 20 mg järgmise 8 nädala jooksul ning seejärel 40 mg.
24-nädalases jätku-uuringus valiti ravi jätkama 144 patsienti, kes said 40 mg simvastatiini või
platseebot.

ZOCORi toimel vähenes oluliselt LDL-kolesterooli, triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldus
plasmas. Jätku-uuringu tulemused 48 nädala möödudes olid võrreldavad põhiuuringus saadud
tulemustega. Pärast 24 ravinädalat oli keskmine saavutatud LDL-kolesterooli väärtus 124,9 mg/dl
(vahemik: 64,0...289,0 mg/dl) ZOCOR 40 mg rühmas ja 207,8 mg/dl (vahemik: 128,0...334,0 mg/dl)
platseeborühmas.


14/17
Pärast 24 nädalat kestnud simvastatiinravi (annust suurendati 10 mg-st 20 mg ja kuni 40 mg-ni
ööpäevas 8-nädalaste intervallide järel) oli ZOCORi toimel keskmine LDL-kolesterooli sisaldus
vähenenud 36,8% (platseebo: 1,1% tõus algväärtusest), apolipoproteiin B sisaldus 32,4% (platseebo:
0,5%) ja keskmine triglütseriidide sisaldus 7,9% (platseebo: 3,2%) ning keskmine HDL-kolesterooli
sisaldus suurenenud 8,3% (platseebo: 3,6%). ZOCORi pikaajaline kasulik toime
kardiovaskulaarsüsteemile heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel on teadmata.

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ei ole 40 mg ületavate ööpäevaste annuste
ohutust ja efektiivsust uuritud. Lapseeas kasutatud simvastatiinravi pikaajaline efektiivsus
haigestumuse ja suremuse vähendamisel täiskasvanueas ei ole tõestatud.

Simvastatiin on inaktiivne laktoon, mis organismis kiiresti hüdrolüüsub vastavaks
beetahüdroksühappeks, mis on tugev HMG-CoA-reduktaasi inhibiitor. Hüdrolüüs toimub peamiselt
maksas; inimese plasmas toimub hüdrolüüs väga aeglaselt.

Farmakokineetilisi omadusi on hinnatud täiskasvanutel. Puuduvad lastelt ja noorukitelt saadud
farmakokineetilised andmed.

Imendumine
Simvastatiin imendub inimorganismis hästi ja allub maksas ulatuslikule esmase passaaži
metabolismile. Metaboliseerumine maksas sõltub verevoolust maksas. Maks on aktiivse vormi
esmaseks toimimise kohaks. Inimorganismis on beetahüdroksühappe kogus süsteemses vereringes
vähem kui 5% suukaudsest simvastatiini annusest. Aktiivsete inhibiitorite maksimaalne
plasmakontsentratsioon saabub umbes 1...2 tundi pärast simvastatiini manustamist. Samaaegne toidu
söömine ei mõjuta imendumist.

Simvastatiini üksik- ja korduvate annuste farmakokineetika uurimine on näidanud, et pärast
mitmekordset annustamist ravim ei kumuleeru.

Jaotumine
> 95% simvastatiinist ja selle aktiivsest metaboliidist on seotud vereplasma valkudega.

Eritumine
Simvastatiin on CYP3A4 substraat (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Peamised simvastatiini metaboliidid
inimplasmas on beetahüdroksühape ja veel neli aktiivset metaboliiti. Pärast radioaktiivselt märgistatud
simvastatiini suukaudset manustamist inimesele eritus 96 tunni jooksul 13% radioaktiivsusest uriiniga
ja 60% väljaheitega. Väljaheitega eritunud hulk vastab imendunud ravimi kogusele, mis eritus sapiga
ja lisaks veel imendumata ravimi hulgale. Beetahüdroksühappe intravenoossel süstimisel on selle
poolväärtusaeg keskmiselt 1,9 tundi. Keskmiselt ainult 0,3% intravenoossest annusest eritus uriiniga
inhibiitoritena.

Simvastatiin imendub OATP1B1-transporteri abil aktiivselt hepatotsüütidesse.

Eripopulatsioonid
SLOC1B1 polümorfism
SLCO1B1 geeni c.521T>C alleeli kandjatel on OATP1B1 aktiivsus madalam. Peamise aktiivse
metaboliidi simvastatiinhappe keskmine ekspositsioon (AUC) on heterosügootse C-alleeli kandjatel
(CT genotüüp) 120% ja homosügootse C-alleeli kandjatel (CC genotüüp) 221% võrreldes kõige
levinuma (TT) genotüübiga patsientidega. C-alleeli esineb 18%-l Euroopa elanikkonnast.
SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on simvastatiinhappe suurema ekspositsiooni risk, mis võib
põhjustada suuremat rabdomüolüüsi riski (vt lõik 4.4).


15/17

Farmakodünaamilise, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse konventsionaalsed
uuringud loomadel ei näidanud täiendavaid riske patsiendile peale farmakoloogilise mehhanismi poolt
põhjustatud toime. Maksimaalselt talutavate annuste manustamisel rottidele ja küülikutele ei tekitanud
simvastatiin loote väärarendeid ja ei mõjunud viljakusele, reproduktiivsusele ega vastsündinu
arengule.

Tableti sisu
butüülhüdroksüanisool (E320)
askorbiinhape (E300)
sidrunhappe monohüdraat (E330)
mikrokristalne tselluloos (E460)
eelgeelistatud tärklis
magneesiumstearaat (E572)
laktoosmonohüdraat

Tableti kate
hüpromelloos (E464)
hüdroksüpropüültselluloos (E463)
titaandioksiid (E171)
talk (E553b)
punane raudoksiid (E172)
kollane raudoksiid (E172) (10 mg ja 20 mg tabletid)

Ei kohaldata.

2 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

10 mg, 20 mg või 40 mg tabletid: 2 x 14 tk blisterpakendis (28 tk).
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.



16/17