VALCYTE

Tsütomegaloviiruse (CMV) poolt põhjustatud retiniidi induktsioon- ja säilitusravi omandatud
immuunpuudulikkuse sündroomiga (AIDS) täiskasvanud patsientidel.

CMV infektsiooni profülaktika organtransplantatsiooni järgselt CMV-negatiivsetel täiskasvanutel ja
lastel (alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni), kes on transplantaadi saanud CMV-positiivselt doonorilt.

Ettevaatust - annustamisjuhiste täpne järgimine on vajalik üleannustamise vältimiseks (vt
lõigud 4.4 ja 4.9).

Pärast suukaudset manustamist metaboliseerub valgantsikloviir kiiresti ja ulatuslikult gantsükloviiriks.
Suukaudne valgantsikloviir annuses 900 mg 2 korda ööpäevas on terapeutiliselt ekvivalentne
veenisisese gantsükloviiriga annuses 5 mg/kg 2 korda ööpäevas.

Tsütomegaloviiruse (CMV) poolt põhjustatud retiniidi ravi

Täiskasvanud patsiendid

CMV retiniidi induktsioonravi
Aktiivse CMV retiniidiga patsientidele soovitatav annus on 900 mg valgantsikloviiri (kaks Valcyte
450 mg tabletti) 2 korda ööpäevas 21 päeva jooksul, mis tuleb võimalusel manustada koos toiduga.
Pikemaajaline induktsioonravi võib suurendada luuüdi toksilisuse riski (vt lõik 4.4).

CMV retiniidi säilitusravi:
Induktsioonravi järgselt või inaktiivse CMV retiniidiga patsientidele soovitatav annus on 900 mg
valgantsikloviiri (kaks Valcyte 450 mg tabletti) üks kord ööpäevas, mis tuleb võimalusel manustada
koos toiduga. Retiniidi süvenemisel võib induktsioonravi korrata; samas tuleb arvestada viiruse
ravimresistentsuse võimalusega.

Lapsed

Valcyte’i ohutus ja efektiivsus CMV retiniidi ravis ei ole tõestatud lastega läbi viidud asjakohastes hästi kontrollitud kliinilistes uuringutes.

Transplantatsioonijärgne CMV infektsiooni profülaktika

Täiskasvanud patsiendid
Neerusiirdamise patsientidele soovitatav annus on 900 mg (kaks Valcyte 450 mg tabletti) üks kord
ööpäevas; ravi alustatakse siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja see kestab kuni 100 päeva pärast
siirdamist. Profülaktikat võib jätkata kuni 200 päeva pärast siirdamist (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Transplantatsioonipatsientidele (peale neerusiirdamise patsientide) soovitatav annus on 900 mg (kaks
Valcyte 450 mg tabletti) üks kord ööpäevas; ravi alustatakse siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja see
kestab kuni 100 päeva pärast siirdamist.

Võimalusel tuleb tabletid sisse võtta koos toiduga.

Lapsed
Soliidorgani transplantaadiga lastel, vanusega alates sünnist, kellel on risk CMV infektsiooni tekkeks,
põhineb Valcyte’i soovitatav üks kord ööpäevas manustatav annus keha pindalal (BSA, body surface
area) ja Schwartzi valemist (CrCLS) tuletatud kreatiniini kliirensil (CrCl) ning see arvutatakse
alloleva võrrandi põhjal:

Lapse annus (mg) = 7 x BSA x CrCLS (vt Mostelleri BSA valem ja Schwartzi kreatiniini kliirensi
valem allpool).

Kui Schwartzi valemi järgi arvutatud kreatiniini kliirens ületab 150 ml/min/1,73 m2, tuleb võrrandis
kasutada maksimaalset väärtust 150 ml/min/1,73 m2:

Pikkus (
)
cm x Kehakaal (kg)
Mosteller BSA ( 2
m ) =
3600
k x Pikkus (cm)
Schwartzi kreatiniin
i kliirens (ml / min /1.73 2
m ) =


Seerumi kreatiniin
i sisaldus (mg / dl)

kus < 2-aastastel patsientidel on k = 0,45*, 2 kuni < 13-aastastel poistel ja 2...16-aastastel tüdrukutel
0,55 ning 13...16-aastastel poistel 0,7. Üle 16-aastaste patsientide puhul vt annustamine täiskasvanutel.

Eespool toodud k-väärtused põhinevad seerumi kreatiniinisisalduse määramise Jaffe meetodil ja
ensümaatiliste meetodite kasutamisel võivad need vajada korrigeerimist.

*Teatud alarühmades võib vajalikuks osutuda ka k-väärtuse langetamine (nt madala sünnikaaluga
lastel).

Neerusiirdamise läbinud lastel alustatakse ravi soovitatava üks kord ööpäevas manustatava annusega
mg-des (7 x BSA x CrCLS) siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja see kestab kuni 200 päeva pärast
siirdamist.

Soliidorgani transplantaadiga (muu kui neerutransplantaat) lastel alustatakse ravi soovitatava üks kord
ööpäevas manustatava annusega mg-des (7 x BSA x CrCLS) siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja see
kestab kuni 100 päeva pärast siirdamist.

Kõik arvutatud annused tuleb ümardada tegeliku manustatava annuse lähima 25 mg täisosani. Kui
arvutatud annus ületab 900 mg, tuleb manustada maksimaalne annus 900 mg. Eelistatud ravimvormiks
on suukaudne lahus, mis võimaldab manustada eespool toodud valemi järgi arvutatud annuse;
Valcyte’i õhukese polümeerikattega tablette võib siiski kasutada juhul, kui arvutatud annused jäävad
10% piiridesse olemasolevatest tabletisuurustest ja patsient on võimeline tablette neelama. Näiteks kui
arvutatud annus jääb vahemikku 405 mg ja 495 mg, võib manustada ühe 450 mg tableti.

Soovitatav on regulaarselt kontrollida seerumi kreatiniinisisaldust ning profülaktika perioodil
kohandada annust vastavalt pikkuse ja kehakaalu muutustele.

Annustamise erijuhised

Neerupuudulikkusega patsiendid:
Hoolikalt tuleb jälgida seerumi kreatiniini sisaldust või kreatiniini kliirensit. Vajalik on annuse
korrigeerimine kreatiniini kliirensi väärtuste järgi vastavalt alltoodud tabelile (vt lõigud 4.4 ning 5.2).

Kreatiniini kliirensi (ml/min) saab arvutada seerumi kreatiniini sisalduse järgi, kasutades järgnevat
valemit:

Mehed =

(140 - vanus [aastad]) x (kehakaal [kg])


(72) x (0,011 x seerumi kreatiniini sisaldus [mikromooli/l])

Naised = 0,85 x meeste väärtus

Kreatiniini kliirens Valgantsikloviiri induktsioonravi
Valgantsikloviiri säilitusannus/
(ml/min)
annus
profülaktiline annus
≥ 60
900 mg (2 tabletti) kaks korda
900 mg (2 tabletti) üks kord ööpäevas
ööpäevas
40...59
450 mg (1 tablett) kaks korda
450 mg (1 tablett) üks kord ööpäevas
ööpäevas
25...39
450 mg (1 tablett) üks kord
450 mg (1 tablett) iga 2 päeva järel
ööpäevas
10...24
450 mg (1 tablett) iga 2 päeva järel
450 mg (1 tablett) kaks korda nädalas
< 10
Ei ole soovitatav
Ei ole soovitatav

Hemodialüüsi saavad patsiendid:
Hemodialüüsi saavatel patsientidel (kreatiniini kliirens < 10 ml/min) annustamisjuhised puuduvad.
Järelikult ei tohi nendel patsientidel Valcyte'i õhukese polümeerikattega tablette kasutada (vt
lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksapuudulikkusega patsiendid:
Valcyte'i tablettide ohutuse ja efektiivsuse uuringuid maksapuudulikkusega patsientidel ei ole läbi
viidud (vt lõik 5.2).

Lapsed:
Soliidorgani transplantaadiga lastele on ravimi annustamine individuaalne, sõltuvalt patsiendi
neerufunktsioonist, pikkusest ja kehakaalust.

Eakad patsiendid:
Eakatel patsientidel ei ole ravimi ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud.

Raske leukopeenia, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia ja pantsütopeeniaga patsiendid:
Enne ravi alustamist vt lõik 4.4.

Kui Valcyte'i ravi ajal tekib vererakkude arvu märkimisväärne vähenemine, tuleb kaaluda ravi
vereloome kasvufaktoritega ja/või ravi katkestamist (vt lõik 4.4).


Valcyte'i manustatakse suu kaudu, võimalusel koos toiduga (vt lõik 5.2).

Lastele, kes ei ole võimelised Valcyte’i õhukese polümeerikattega tablette manustama, võib
manustada Valcyte'i suukaudset lahust.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid
Tablette ei tohi poolitada ega purustada. Kuna Valcyte on inimesele potentsiaalselt teratogeense ja
kantserogeense toimega, peab purustatud tablettide käsitsemisel olema ettevaatlik (vt lõik 4.4). Vältida
poolitatud või purustatud tablettide otsest kokkupuudet naha või limaskestadega. Kui selline
kokkupuude peaks aset leidma, pesta hoolikalt seebi ja veega, loputada silmi hoolikalt steriliseeritud
veega või selle puudumisel puhta veega.

Valcyte on vastunäidustatud ülitundlikkuse korral valgantsikloviiri, gantsükloviiri või lõigus 6.1
loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Valgantsikloviiri (Valcyte'is sisalduv toimeaine), atsükloviiri ja valatsükloviiri keemilise struktuuri
sarnasuse tõttu on võimalik ristuva ülitundlikkusreaktsiooni teke nende ravimite vahel. Seetõttu on
Valcyte vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus atsükloviiri või valatsükloviiri
suhtes.

Valcyte on vastunäidustatud imetamise ajal (vt lõik 4.6).

Enne ravi alustamist valgantsikloviiriga tuleb patsiente teavitada võimalikust ohust lootele.
Loomkatsetes oli gantsükloviiril mutageenne, teratogeenne, aspermatogeenne ja kantserogeenne toime
ning naise viljakust vähendav toime. Seetõttu tuleb inimestel Valcyte’i pidada potentsiaalseks
teratogeeniks ja kantserogeeniks, mis võib põhjustada väärarenguid ja vähkkasvajaid (vt lõik 5.3).
Samuti on tõenäoline, et Valcyte põhjustab mööduvat või püsivat spermatogeneesi pärssimist.
Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid ravimeid. Mehed peavad
nii ravi ajal kui ka vähemalt 90 päeva pärast ravi kasutama rasestumisvastast barjäärimeetodit, välja
arvatud juhul, kui naispartneri rasestumisvõimalus on välistatud (vt lõigud 4.6, 4.8 ning 5.3).

Valgantsikloviiril on kantserogeenne ja reproduktsioonitoksiline toime ka pikemas perspektiivis.

Valcyte'i (ja gantsükloviiri) saanud patsientidel on täheldatud raske leukopeenia, neutropeenia,
aneemia, trombotsütopeenia, pantsütopeenia, luuüdi depressiooni ja aplastilise aneemia teket. Ravi ei
tohi alustada, kui absoluutne neutrofiilide arv on alla 500 raku/mikroliitris või trombotsüütide arv alla
25 000 raku/mikroliitris või hemoglobiini tase alla 8 g/dl (vt lõigud 4.2 ning 4.8)

Kui profülaktika kestab üle 100 päeva, tuleb arvestada leukopeenia ja neutropeenia võimaliku
tekkeriskiga (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1).

Valcyte'i peab ettevaatusega kasutama patsientidel, kellel esineb ravieelselt tsütopeenia või
anamneesis ravimiga seotud tsütopeenia või kes saavad kiiritusravi.

Ravi ajal on soovitatav regulaarselt kontrollida täisverepilti ja trombotsüütide arvu. Hoolikalt tuleb
jälgida neerupuudulikkusega patsiente ja lapsi, vähemalt iga siirdamiskeskuse külastuse ajal. Raske
leukopeenia, neutropeenia, aneemia ja/või trombotsütopeeniaga patsientidel tuleks kaaluda ravi
vereloome kasvufaktoritega ja/või ravi katkestamist (vt lõik 4.2).

Gantsükloviiri biosaadavus pärast valgantsikloviiri ühekordse 900 mg annuse manustamist on
ligikaudu 60%, võrreldes ligikaudu 6%-ga pärast 1000 mg gantsükloviiri suukaudset manustamist
(kapslitena). Gantsükloviiri liiga suuri annuseid seostatakse eluohtlike kõrvaltoimetega. Seetõttu on
annustamisjuhiste täpne järgimine eriti tähtis ravi alustamisel, induktsioonravilt säilitusravile
üleminekul ning patsientidel, kes võivad suukaudselt gantsükloviirilt üle minna valgantsikloviirile,
kuna Valcyte'i ei saa gantsükloviiri kapslitega üks-ühele asendada. Üleminekul gantsükloviiri
kapslitelt Valcyte'ile tuleb patsiente teavitada üleannustamise ohust, kui nad võtavad määratust
rohkem Valcyte'i tablette (vt lõigud 4.2 ning 4.9).

Neerufunktsiooni häirete korral on vajalik annuse korrigeerimine kreatiniini kliirensi alusel (vt lõigud
4.2 ning 5.2).

Valcyte'i õhukese polümeerikattega tablette ei tohi kasutada hemodialüüsi saavatel patsientidel (vt
lõigud 4.2 ning 5.2).

Imipeneem-tsilastatiini ja gantsükloviiri kasutavatel patsientidel on kirjeldatud krampide teket.
Valcyte’i tohib koos imipeneem-tsilastatiiniga kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab
võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Patsiente, kes saavad samaaegset ravi Valcyte'i ja (a) didanosiini, (b) müelosupressiivse toimega
ravimite (nt zidovudiin) või (c) neerufunktsiooni mõjutavate ainetega, tuleb hoolikalt jälgida
suurenenud toksilisuse ilmingute suhtes (vt lõik 4.5).

Kontrollitud kliinilises uuringus, kus valgantsikloviiri kasutati CMV infektsiooni profülaktiliseks
raviks transplantatsiooni korral (üksikasjalikum ülevaade lõigus 5.1), ei osalenud kopsu- ja
soolesiirikuga patsiendid. Seetõttu on nende patsientide kohta saadud vähe andmeid.

Koostoimed valgantsikloviiriga
Valcyte'iga ei ole in vivo koostoimeuuringuid teostatud. Kuna valgantsikloviir metaboliseerub
ulatuslikult ja kiiresti gantsükloviiriks, võivad Valcyte'i kasutamisel tekkida ka gantsükloviiriga
seotud koostoimed.

Koostoimed gantsükloviiriga
Imipeneem-tsilastatiin
Gantsükloviiri ja imipeneem-tsilastatiini samaaegselt tarvitavatel patsientidel on kirjeldatud krampide
teket. Neid ravimeid tohib koos kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud
(vt lõik 4.4).

Probenetsiid
Koos suukaudse gantsükloviiriga manustatud probenetsiid viis gantsükloviiri renaalse kliirensi
statistiliselt olulise vähenemiseni (20%) ja seeläbi plasmakontsentratsiooni statistiliselt olulise
suurenemiseni (40%). Need muutused olid kooskõlas koostoime mehhanismiga, mis hõlmab
konkureerivat tubulaarset sekretsiooni neerudes. Seetõttu tuleb probenetsiidi ja Valcyte’i kasutavaid
patsiente hoolikalt jälgida gantsükloviiri toksilisuse suhtes.

Trimetoprim
Trimetoprimi ja suukaudse gantsükloviiri samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulisi
farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud. Kuna mõlemal ravimil on teadaolev müelosupressiivne
toime, võib suureneda toksilisus ning seetõttu tohib neid ravimeid üheaegselt kasutada vaid juhul, kui
ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud.

Mükofenolaatmofetiil
Kuna nii mükofenolaatmofetiil (MMF) kui gantsükloviir võivad põhjustada neutropeeniat ja
leukopeeniat, tuleb patsiente jälgida suurenenud toksilisuse suhtes.

Stavudiin
Stavudiini ja suukaudse gantsükloviiri koosmanustamisel ei täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Zidovudiin
Zidovudiini manustamisel koos suukaudse gantsükloviiriga täheldati zidovudiini AUC vähest (17%),
kuid statistiliselt olulist suurenemist. Samuti oli gantsükloviiri kontsentratsioon zidovudiiniga
koosmanustamisel madalam, see ei olnud aga statistiliselt oluline. Kuna nii zidovudiin kui
gantsükloviir võivad põhjustada neutropeeniat ja aneemiat, ei pruugi mõned patsiendid taluda
samaaegset ravi täisannustega (vt lõik 4.4).

Didanosiin
Didanosiini plasmakontsentratsioon leiti olevat püsivalt tõusnud selle manustamisel koos
gantsükloviiriga (nii intravenoosselt kui suukaudselt). Gantsükloviiri suukaudsete annuste 3 g ja 6 g
ööpäevas kasutamisel on täheldatud didanosiini AUC suurenemist 84...124% ning intravenoossete
annuste 5 ja 10 mg/kg ööpäevas puhul 38...67%. Puudus kliiniliselt oluline toime gantsükloviiri
kontsentratsioonile. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida didanosiini mürgistuse suhtes (vt lõik 4.4).

Muud retroviirusevastased ravimid (sh HIV, HBV/HCV ravi)
Gantsükloviiri ja teiste viirusevastaste ravimite kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul,
mis on vajalikud inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) või HBV/HCV inhibeerimiseks, ei ole
tõenäoline sünergistlik ega antagonistlik toime gantsükloviiri või teiste viirusevastaste ravimite vahel.

Valgantsikloviiri või gantsükloviiri metaboolsete koostoimete potentsiaal on väike, sest tsütokroom
P450 ei osale kummagi nimetatud ravimi metabolismis. Lisaks ei ole gantsükloviir P-glükoproteiini
substraat ega mõjuta UDP-glükuronosüültransferaasi (UGT ensüümi). Seetõttu ei ole tõenäoline
metaboolsete ja ravimite transportijatega koostoimete teke valgantsikloviiri või gantsükloviiri
kasutamisel koos järgmiste viirusevastaste ravimite rühmadega:
- Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI’d, non-nucleoside reverse
transcriptase inhibitors), nt rilpiviriin, etraviriin, efavirens.
- Proteaasi inhibiitorid (PI’d), nt darunaviir, botsepreviir ja telapreviir.
- Sissepääsu inhibiitorid (fusiooni inhibiitor ja CCR5 koretseptori antagonist), nt enfuvirtiid ja
maravirok.
- HIV integraasi ahela ülekande inhibiitor (INSTI, integrase strand transfer inhibitor), nt
raltegraviir.

Kuna gantsükloviir eritub neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni teel
(vt lõik 5.2), võib valgantsikloviiri manustamisel koos tubulaarsekretsiooni teel erituvate
viirusevastaste ravimitega muutuda valgantsikloviiri ja/või samaaegselt manustatava ravimi
plasmakontsentratsioon. Sellisteks ravimiteks on nukleos(t)iidi analoogid pöördtranskriptaasi
inhibiitorid (NRTI’d) (sh HBV raviks kasutatavad ravimid), nt lamivudiin, emtritsitabiin, tenofoviir,
adefoviir ja entekaviir. Gantsükloviiri renaalse kliirensi inhibeerimine võib olla tingitud ka
nefrotoksilisusest, mida põhjustavad sellised ravimid nagu tsidofoviir, foskarnet, NRTI’d (nt
tenofoviir, adefoviir). Valgantsikloviiri ja ükskõik millise nimetatud ravimi samaaegset kasutamist
tuleks kaaluda ainult juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud riskid (vt lõik 4.4).

Muud võimalikud Toksilisus võib suureneda valgantsikloviiri manustamisel koos või vahetult enne või pärast teisi
ravimeid, mis pärsivad kiirestijagunevate rakupopulatsioonide replikatsiooni nagu näiteks need mis
esinevad luuüdis, testistes, naha idukihis ja seedetrakti limaskestas. Sellisteks ravimiteks on dapsoon,
pentamidiin, flutsütosiin, vinkristiin, vinblastiin, adriamütsiin, amfoteritsiin B, trimetoprimi/sulfa
kombinatsioonid, nukleosiidi analoogid, hüdroksüuurea ja pegüleeritud interferoonid/ribaviriin (koos
botsepreviiri või telapreviiriga või ilma).

Valgantsikloviiri ja kõigi nimetatud ravimite samaaegset kasutamist tuleks kaaluda vaid juhul, kui
ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.4).

Rasedus
Puuduvad andmed Valcyte'i kasutamise kohta rasedatel naistel. Aktiivne metaboliit gantsükloviir
läbib kergesti platsentabarjääri. Farmakoloogilise toimemehhanismi ja gantsükloviiri loomkatsetes
täheldatud reproduktsioonitoksilisuse (vt lõik 5.3) põhjal on inimestel teoreetiline oht ravimi
teratogeenseks toimeks.

Valcyte'i tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui ravist loodetav kasu emale ületab võimaliku
teratogeense toime ohu lootele.

Imetamine
Ei ole teada, kas gantsükloviir eritub rinnapiima, kuid arvesse peab võtma ravimi rinnapiima eritumise
ja tõsiste kõrvaltoimete põhjustamise võimalust rinnapiimatoidul lapsel. Seetõttu tuleb rinnaga
toitmine lõpetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus
Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.
Meespatsiendid peavad kasutama barjäärimeetodit Valcyte-ravi ajal ja vähemalt 90 päeva jooksul
pärast ravi lõppu, välja arvatud juhul, kui naispartneri rasestumisvõimalus on välistatud (vt lõik 5.3).

Ravimi toimest autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Valcyte'i ja/või gantsükloviiri kasutamisel on tekkinud krambid, sedatsioon, pearinglus, ataksia ja/või
segasus. Kui taolised nähud ilmnevad, siis võivad nad mõjutada patsiendi võimet juhtida autot või
töötada masinatega.

a
Ohutusandmete kokkuvõte

Valgantsikloviir on gantsükloviiri eelravim, mis metaboliseerub pärast suukaudset manustamist
kiiresti ja ulatuslikult gantsükloviiriks. Seetõttu võivad Valcyte’i manustamisel ilmneda gantsükloviiri
kasutamisega seotud kõrvaltoimed. Kõiki valgantsikloviiri kliinilistes uuringutes täheldatud
kõrvaltoimeid on eelnevalt täheldatud ka gantsükloviiri puhul.

Kõige sagedasemad valgantsikloviiri manustamise järgsed kõrvaltoimed täiskasvanutel olid
neutropeenia, aneemia ja kõhulahtisus.

Valgantsikloviiri ja gantsükloviiri suukaudsed ravimvormid on seotud kõhulahtisuse suurema
esinemissagedusega kui intravenoosne gantsükloviir. Lisaks on valgantsikloviiri kasutamisel kõrgem
risk neutropeenia ja leukopeenia tekkeks võrreldes suukaudse gantsükloviiriga.

Rasket neutropeeniat (ANC < 500 rakku/mikroliitris) on sagedamini täheldatud valgantsikloviirravi
saavatel CMV retiniidiga AIDS’i haigetel kui valgantsikloviiri või suukaudset gantsükloviiri saavatel
soliidorgani transplantaadiga patsientidel (vt lõik 4.4).

Järgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed ja esinemissagedused, mida kirjeldati kliinilistes uuringutes
valgantsikloviiri, suukaudse gantsükloviiri või intravenoosse gantsükloviiri kasutamisel. Loetletud
kõrvaltoimeid täheldati kliinilistes uuringutes ravimi kasutamisel AIDS’i haigetel CMV retiniidi
sissejuhatavaks või säilitusraviks või maksa-, neeru- või südamesiirikuga patsientidel CMV
infektsiooni profülaktikaks. Tabelis sulgudes olev sõna (raske) näitab, et kõrvaltoimet on vastava
esinemissageduse puhul kirjeldatud nii kerge/keskmise kui raske/eluohtlikuna.

Valcyte’i üldine ohutusprofiil ei muutunud profülaktika kestuse pikendamisel kuni 200 päevani
täiskasvanud neerusiirdamise patsientidel, kellel oli suur risk CMV infektsiooni tekkeks (D+/R-).
200 päeva rühmas täheldati veidi suurema esinemissagedusega leukopeeniat, samal ajal kui
neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia esinemissagedus oli sarnane mõlemas rühmas.

b
Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteem
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
(≥1/10)
(≥1/100 kuni <1/10)
(≥1/1000 kuni
(≥1/10 000
<1/100)
kuni
<1/1000)
Infektsioonid ja

Suuõõne kandidiaas, sepsis


infestatsioonid
(baktereemia, vireemia),
tselluliit, kuseteede
infektsioon
Vere ja
(Raske)
Raske aneemia, (raske)
Luuüdi
Aplastiline
lümfisüsteemi
neutropeenia, trombotsütopeenia, (raske)
depressioon
aneemia
häired
aneemia
leukopeenia, (raske)
pantsütopeenia
Immuunsüsteemi


Anafülaktiline

häired
reaktsioon
Ainevahetus- ja

Söögiisu langus, anoreksia


toitumishäired
Psühhiaatrilised

Depressioon, ärevus,
Agiteeritus,

häired
segasus, mõtlemishäired
psühhootiline
häire,
hallutsinatsioonid
Närvisüsteemi

Peavalu, unetus, düsgeusia
Treemor

häired
(maitsetundlikkuse häire),
hüpesteesia, paresteesia,
perifeerne neuropaatia,
pearinglus, krambid
Silma kahjustused

Makulaarne turse,
Nägemishäired,

võrkkesta irdumine,
konjunktiviit
klaaskeha hõljumid,
silmavalu
Kõrva ja labürindi

Kõrvavalu
Kurtus

kahjustused
Südame häired


Südame

rütmihäired
Vaskulaarsed


Hüpotensioon

häired
Respiratoorsed,
Hingeldus
Köha


rindkere ja
mediastiinumi
häired
Seedetrakti häired
Kõhulahtisus Iiveldus, oksendamine,
Kõhu

kõhuvalu, ülakõhuvalu,
suurenemine,
düspepsia, kõhukinnisus,
haavandid suus,
kõhupuhitus, düsfaagia
pankreatiit
Maksa ja sapiteede
(Rasked) maksafunktsiooni Alaniin-

häired
häired, vere alkaalse
aminotransferaasi
fosfataasi aktiivsuse
aktiivsuse
suurenemine,
suurenemine
aspartaataminotransferaasi
aktiivsuse suurenemine
Naha ja

Dermatiit, öine higistamine, Alopeetsia,

nahaaluskoe
sügelus
urtikaaria,
kahjustused
nahakuivus
Lihas-skeleti ja

Seljavalu, lihasvalu,


sidekoe
liigesvalu, lihaskrambid
kahjustused
Neerude ja

Renaalse kreatiniini
Hematuuria,

kuseteede häired
kliirensi langus,
neerupuudulikkus
neerukahjustus
Reproduktiivse


Meeste viljatus

süsteemi ja
rinnanäärme häired
Üldised häired ja

Väsimus, palavik,


manustamiskoha
külmavärinad, valu,
reaktsioonid
rindkere valu, halb
enesetunne, jõuetus
Uuringud

Kehakaalu langus, vere


kreatiniinisisalduse
suurenemine
Rasket trombotsütopeeniat võib seostada potentsiaalselt eluohtliku verejooksuga.

Võrkkesta irdumist on kirjeldatud ainult AIDS’i haigetel, kes on Valcyte’i saanud CMV retiniidi
raviks.

c
Lapsed

Valcyte’i on uuritud 179-l soliidorgani transplantaadiga lapsel, kellel oli risk CMV infektsiooni
tekkeks (vanuses 3 nädalat kuni 16 aastat) ja 133-l sümptomaatilise kaasasündinud CMV
infektsiooniga vastsündinul (vanuses 2...31 päeva); gantsükloviiri kasutamise kestus oli 2...200 päeva.

Laste kliinilistes uuringutes ravi ajal kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus,
iiveldus, neutropeenia, leukopeenia ja aneemia.
Soliidorgani transplantaadiga lastel oli üldine ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Siiski
kirjeldati teatud kõrvaltoimeid, nagu ülemiste hingamisteede infektsioon, palavik, kõhuvalu ja
düsuuria, mis võivad olla iseloomulikud laste populatsioonile, suurema esinemissagedusega lastel kui
täiskasvanutel. Neutropeeniat kirjeldati samuti veidi suurema esinemissagedusega kahes soliidorgani
transplantaadiga lastel läbi viidud uuringus võrreldes täiskasvanutega, kuid laste populatsioonis
puudus korrelatsioon neutropeenia ja infektsioossete kõrvaltoimete vahel.
Neerutransplantaadiga lastel ei seostatud valgantsikloviiri kasutusaja pikendamist kuni 200 päevani
kõrvaltoimete esinemissageduse üldise suurenemisega. Raske neutropeenia (ANC < 500/µl)
esinemissagedus oli suurem neerutransplantaadiga lastel, keda raviti kuni 200. päevani, võrreldes kuni
100. päevani ravitud lastega ja neerutransplantaadiga täiskasvanud patsientidega, keda ravi kuni
100. või 200. päevani (vt lõik 4.4).

Valcyte’iga ravitud sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga vastsündinute või imikute
kohta on saadud vaid piiratud hulgal andmeid, kuid ohutus tundub olevat kooskõlas
valgantsikloviiri/gantsükloviiri teadaoleva ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Valgantsikloviiri üleannustamine
Ühel täiskasvanul tekkis surmaga lõppenud luuüdi depressioon (luuüdi aplaasia) mitu päeva pärast
ravimi manustamist annuses, mis oli vähemalt 10 korda suurem patsiendi neerufunktsiooni häire
raskusele (kreatiniini kliirensi langus) vastavast annusest.

Arvatakse, et valgantsikloviiri üleannustamisel võib suureneda ka toksiline toime neerudele (vt
lõigud 4.2 ning 4.4).

Valgantsikloviiri üleannustamise korral võivad hemodialüüs ja hüdratsioon olla efektiivsed ravimi
sisalduse vähendamisel vereplasmas (vt lõik 5.2).

Intravenoosse gantsükloviiri üleannustamine
Intravenoosse gantsükloviiri üleannustamise juhtusid on täheldatud kliinilistes uuringutes ja ravimi
turuletulekujärgselt. Mõnel juhul ei kirjeldatud sümptomite teket. Enamikel patsientidest ilmnes üks
või enam järgnevalt nimetatud kõrvaltoimet:
- Veresüsteemi toksilisus: pantsütopeenia, luuüdi depressioon, luuüdi aplaasia, leukopeenia,
neutropeenia, granulotsütopeenia.
- Maksatoksilisus: hepatiit, maksafunktsiooni häired.
- Neerutoksilisus: hematuuria süvenemine olemasoleva neerukahjustusega patsiendil, äge
neerupuudulikkus, kreatiniinisisalduse tõus.
- Seedetrakti toksilisus: kõhuvalu, kõhulahtisus, oksendamine.
- Neurotoksilisus: generaliseerunud treemor, krambid.

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, nukleosiidid ja
nukleotiidid, v.a pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AB14.

Toimemehhanism

Valgantsikloviir on gantsükloviiri L-valüülester (eelravim), mis muudetakse pärast suukaudset
manustamist kiiresti ja ulatuslikult soole- ja maksaesteraaside poolt gantsükloviiriks. Gantsükloviir on
2’-deoksüguanosiini sünteetiline analoog, mis pärsib herpesviiruste replikatsiooni in vitro ja in vivo.
Tundlikud viirused on inimese tsütomegaloviirus (HCMV), Herpes simplex-viirus-1 ja -2 (HSV-1 ja
HSV-2), inimese herpesviirus-6, -7 ja -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barri viirus (EBV),
Varicella zoster-viirus (VZV) ja hepatiit B viirus (HBV).

CMV-ga infitseeritud rakkudes fosforüülitakse gantsükloviir esialgu viiruse proteiinkinaasi UL97
poolt gantsükloviirmonofosfaadiks. Edasine fosforüülimine leiab aset tsellulaarsete kinaaside poolt,
10
mille tulemusena tekib gantsükloviirtrifosfaat, mis seejärel metaboliseerub aeglaselt rakusiseselt.
Trifosfaadi metabolismi on demonstreeritud HSV- ja HCMV-ga infitseeritud rakkudes
poolväärtusaegadega vastavalt 18 ja 6...24 tundi pärast ekstratsellulaarse gantsükloviiri eemaldamist.
Kuna fosforüülimine sõltub suurel määral viiruse kinaasist, leiab gantsükloviiri fosforüülimine aset
eeskätt viirusega nakatunud rakkudes.

Gantsükloviiri virustaatiline toime on tingitud viiruse DNA sünteesi pärssimisest järgmiste
mehhanismide teel: (a) deoksüguanosiintrifosfaadi DNA-ga ühinemise konkureeriv pärssimine viiruse
DNA polümeraasi poolt, ning (b) gantsükloviirtrifosfaadi ühinemine viiruse DNA-ga, põhjustades
viiruse DNA pikenemise lõppemist või väga vähest edasist pikenemist.

Viirusevastane toime

Gantsükloviiri tüüpiline antiviraalne IC CMV vastu
50
in vitro on 0,08 mikromooli
(0,02 mikrogrammi/ml) - 14 mikromooli (3,5 mikrogrammi/ml).

Valcyte'i kliinilist viirusevastast toimet on demonstreeritud esmaselt diagnoositud CMV retiniidiga
AIDSi patsientide ravis. CMV uriinis vähenes 46%-lt (32/69) uuringusse lülitumisel 7%-ni (4/55)
pärast 4 nädalat kestnud Valcyte'i-ravi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Täiskasvanud patsiendid

CMV retiniidi ravi:
Esmaselt diagnoositud CMV retiniidiga patsiendid randomiseeriti ühes uuringus saama
induktsioonravi Valcyte’i (900 mg 2 korda päevas) või intravenoosse gantsükloviiriga (5 mg/kg 2
korda päevas). CMV retiniidi progresseerumisega patsientide osakaal oli 4 nädala möödudes sama
mõlemas ravigrupis, vastavalt 7/70 ja 7/71 intravenoosse gantsükloviiri ja valgantsikloviiri grupis.

Induktsioonravi järgselt said selles uuringus osalevad patsiendid säilitusravi Valcyte’iga annuses
900 mg üks kord päevas. Keskmine aeg randomiseerimisest CMV retiniidi progresseerumiseni
Valcyte’iga induktsioon- ja säilitusravi saanud grupis oli 226 (160) päeva ning intravenoosse
gantsükloviiriga induktsioonravi ja Valcyte’iga säilitusravi saanud grupis 219 (125) päeva.

Transplantatsioonijärgne CMV infektsiooni profülaktika:
Siirdatud südame, maksa ja neeruga patsientidel (uuringus ei osalenud kopsu- ja seedetrakti
transplantaadiga patsiendid), kellel on suur oht CMV infektsiooni tekkeks (D+/R-), on läbi viidud
topeltpime, platseebokontrollitud kliiniline võrdlusuuring, kus manustati Valcyte'i (900 mg üks kord
ööpäevas) või suukaudset gantsükloviiri (1000 mg 3 korda ööpäevas), alustades ravi siirdamisjärgse
10 päeva jooksul ja jätkates ravi kuni 100. päevani pärast transplantatsiooni. CMV infektsiooni
(CMV-sündroom + kudede invasiivne haigus) esinemissagedus esimese siirdamisjärgse 6 kuu jooksul
oli 12,1% Valcyte'i grupis (n=239) võrreldes 15,2%-ga suukaudse gantsükloviiri grupis (n=125).
Enamik juhtudest ilmnes pärast profülaktika lõppemist (pärast 100. päeva), kusjuures valgantsikloviiri
grupis tekkisid need keskmiselt hiljem kui suukaudse gantsükloviiri grupis. Ägeda äratõukereaktsiooni
esinemissagedus esimese 6 kuu jooksul oli 29,7% valgantsikloviiri saavatel patsientidel, võrreldes
36,0%-ga suukaudse gantsükloviiri grupis. Transplantaadi kaotuse esinemissagedus oli mõlemas
grupis ühesugune, esinedes 0,8%-l patsientidest.

Topeltpime, platseebokontrollitud uuring viidi läbi 326-l neerusiirdamise patsiendil, kellel oli suur risk
CMV infektsiooni tekkeks (D+/R-), et hinnata Valcyte’i CMV infektsiooni profülaktikaks kasutamise
efektiivsust ja ohutust, kui selle kestust pikendati 100 päevalt 200 päevani pärast siirdamist. Patsiendid
randomiseeriti (1:1) saama Valcyte’i tablette (900 mg üks kord päevas), mida alustati siirdamisjärgse
10 päeva jooksul ning mis kestis kas kuni 200. päevani pärast siirdamist või kuni 100. päevani pärast
siirdamist, millele järgnes platseebo kasutamine 100 päeva vältel.
11
Järgnevas tabelis on toodud patsientide protsent, kellel tekkis CMV infektsioon esimese 12 kuu
jooksul pärast siirdamist.

CMV infektsiooniga neerusiirdamise läbi teinud patsientide protsent1, 12 kuu ITT populatsioonA

Valgantsikloviir
Valgantsikloviir
Ravigruppide


vaheline erinevus
900 mg 1x päevas
900 mg 1x päevas
100 päeva
200 päeva
(N = 163)
(N = 155)
Kinnitatud või eeldatava CMV
71 (43,6%)
36 (23,2%)
20,3%
infektsiooniga patsiendid2
[35,8%; 51,5%]
[16,8%; 30,7%]
[9,9%; 30,8%]
Kinnitatud CMV infektsiooniga
60 (36,8%)
25 (16,1%)
20,7%
patsiendid
[29,4%; 44,7%]
[10,7%; 22,9%]
[10,9%; 30,4%]
1 CMV infektsiooni defineeritakse kui CMV sündroomi või kudede invasiivset haigust.
2 Kinnitatud CMV on CMV infektsiooni kliiniliselt kinnitatud haigusjuht. Patsientidel eeldati CMV infektsiooni
esinemist, kui puudus 52. nädala hindamine ning kinnitatud CMV infektsioon enne seda ajamomenti.
A Kuni 24. kuuni saadud tulemused olid kooskõlas kuni 12. kuuni saadud tulemustega: kinnitatud või eeldatava
CMV infektsiooni esinemissagedus oli 48,5% 100-päevase ravi grupis ja 34,2% 200-päevase ravi grupis;
ravigruppide vaheline erinevus oli 14,3% [3,2%; 25,3%].

CMV infektsioon tekkis oluliselt väiksemal arvul riskirühma kuuluvatest neerusiirdamise
patsientidest, kui CMV profülaktika Valcyte’iga kestis kuni siirdamisjärgse 200. päevani, võrreldes
patsientidega, kes said CMV profülaktikat Valcyte’iga kuni siirdamisjärgse 100. päevani.
Siiriku elulemuse määr ning samuti biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus oli
sarnane mõlemas ravigrupis. Siiriku elulemuse määr 12 kuud pärast siirdamist oli 98,2% (160/163)
100-päevase raviskeemi puhul ja 98,1% (152/155) 200-päevase raviskeemi puhul. Kuni 24. kuuni
pärast siirdamist teatati veel neljast siiriku kaotuse juhust, mida kõiki täheldati 100-päevase ravi
grupis. Biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus 12 kuud pärast siirdamist oli
17,2% (28/163) 100-päevase ja 11,0% (17/155) 200-päevase ravi puhul. Kuni 24. kuuni pärast
siirdamist on teatatud veel ühest juhust 200-päevase ravi grupis.

Viiruse resistentsus

Viiruse resistentsus gantsükloviirile võib tekkida valgantsikloviiri pikaajalise kasutamise tagajärjel,
tingituna mutatsioonidest viiruse kinaasi geenis (UL97), mis vastutab gantsükloviiri
monofosforüülimise eest ja/või viiruse polümeraasi geenis (UL54). Viirus mutatsioonidega UL97
geenis on resistentne ainult gantsükloviirile, samal ajal viirus mutatsioonidega UL54 geenis võib anda
ristuva resistentsuse teiste sarnase toimemehhanismiga viirusevastaste ravimite suhtes ja vastupidi.

CMV retiniidi ravi:
CMV genotüübi analüüs polümorfonukleaarsete leukotsüütide (PMNL) isolaatides 148 kliinilises
uuringus osalenud patsiendilt on näidanud, et 2,2%, 6,5%, 12,8% ja 15,3% sisaldavad UL97
mutatsioone vastavalt pärast 3, 6, 12 ja 18 kuud kestnud ravi valgantsikloviiriga.

Transplantatsioonijärgne CMV infektsiooni profülaktika:
Aktiivse võrdlusravimiga uuring
Resistentsust uuriti CMV genotüübi analüüsis PMNL proovides, mis koguti i) 100. päeval
(uuringuravimiga profülaktika lõpp) ja ii) CMV infektsiooni kahtluse juhtudel kuni 6 kuu jooksul
pärast siirdamist. 245 patsiendilt, kes randomiseeriti valgantsikloviiri gruppi, saadi analüüsimiseks
198 100. päeva proovi ning ei leitud gantsükloviiri suhtes resistentsust põhjustavaid mutatsioone.
Võrdlusravimi suukaudse gantsükloviiri grupi patsientidelt saadud 103 proovis leiti 2 (1,9%)
resistentsusmutatsiooni.

245 patsiendist, kes randomiseeriti valgantsikloviiri gruppi, testiti 50 CMV viiruse kahtlusega
patsiendilt saadud proovi ja resistentsusmutatsioone ei leitud. 127 patsiendist, kes randomiseeriti
12
võrdlusravimi gantsükloviiri gruppi, testiti 20 CMV viiruse kahtlusega patsiendilt saadud proovi,
millest leiti 2 resistentsusmutatsiooni, mis annab resistentsuse esinemissageduseks 6,9%.

Profülaktika uuringu kestuse pikendamine 100 päevalt 200 päevani pärast siirdamist
Genotüübi analüüs viidi läbi 72-lt resistentsusanalüüsi kriteeriumidele vastanud patsiendilt eraldatud
viirusest saadud geenidel UL54 ja UL97. Need olid patsiendid, kellel oli positiivne viiruse hulk
(> 600 koopia/ml) profülaktika lõppedes ja/või patsiendid, kellel oli kinnitatud CMV infektsioon kuni
12 kuud (52 nädalat) pärast siirdamist. Kolmel patsiendil kummaski ravigrupis oli teadaolev
gantsükloviiri resistentsusmutatsioon.

Lapsed

CMV retiniidi ravi:
Euroopa Ravimiamet ei kohusta läbi viima uuringuid Valcyte’iga laste kõikides alarühmades CMV
infektsiooni ravi kohta immunokomprimeeritud patsientidel (teave lastel kasutamise kohta: vt
lõik 4.2).

Transplantatsioonijärgne CMV infektsiooni profülaktika
II faasi farmakokineetilises ja ohutusuuringus said soliidorgani transplantaadiga lapsed (vanus 4 kuud
kuni 16 aastat, n = 63) valgantsikloviiri üks kord ööpäevas kuni 100 päeva jooksul laste
annustamisalgoritmi järgi (vt lõik 4.2), mis annab samasuguse ekspositsiooni kui täiskasvanutel (vt
lõik 5.2). Ravijärgne jälgimisaeg kestis 12 nädalat. CMV D/R seroloogiline staatus oli uuringu alguses
D+/R- 40%-l, D+/R+ 38%-l, D-/R+ 19%-l ja D-/R- 3%-l juhtudest. CMV viiruse olemasolust teatati
7 patsiendi puhul. Täheldatud ravimi kõrvaltoimed sarnanesid täiskasvanutel esinevatega (vt lõik 4.8).

IV faasi talutavuse uuringus neerutransplantaadiga lastel (vanus 1...16 aastat, n=57), kes said
valgantsikloviiri üks kord ööpäevas kuni 200 päeva jooksul vastavalt annustamisalgoritmile (vt
lõik 4.2), ilmnes CMV madal esinemissagedus. Ravijärgne jälgimisaeg kestis 24 nädalat. CMV D/R
ravieelne seroloogiline staatus oli D+/R+ 45%-l, D+/R- 39%-l, D-/R+ 7%-l, D-/R- 7%-l ja ND/R+
2%-l juhtudest. CMV vireemiat kirjeldati 3 patsiendil ja CMV sündroomi juhtumit kahtlustati ühel
patsiendil, kuid see ei leidnud kinnitust CMV PCR alusel kesklaboris. Täheldatud kõrvaltoimed olid
oma olemuselt sarnased täiskasvanutel ilmnenutega (vt lõik 4.8).

Need andmed toetavad efektiivsusandmete ülekandmist täiskasvanutelt lastele ja annavad
annustamissoovitusi lastele.

I faasi farmakokineetika ja ohutuse uuringus südametransplantaadiga patsientidel (vanus 3 nädalat
kuni 125 päeva, n=14), kes said valgantsikloviiri ühekordse ööpäevase annuse vastavalt laste
annustamisalgoritmile (vt lõik 4.2) kahel järjestikusel päeval, olid ekspositsiooni väärtused sarnased
täiskasvanutel täheldatuga (vt lõik 5.2). Ravijärgne jälgimisaeg kestis 7 päeva. Ohutusprofiil oli
kooskõlas teistes laste ja täiskasvanute uuringutes täheldatuga, kuigi antud uuringus olid patsientide
arv ja valgantsikloviiri kasutusaeg piiratud.

Kaasasündinud CMV
Kahes uuringus hinnati gantsükloviiri ja/või valgantsikloviiri efektiivsust ja ohutust kaasasündinud
sümptomaatilise CMV infektsiooniga vastsündinutel ja imikutel.

Esimeses uuringus uuriti ühekordse valgantsikloviiri annuse (annused 14...16...20 mg/kg)
farmakokineetikat ja ohutust 24-l sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga vastsündinul
(vanus 8...34 päeva) (vt lõik 5.2). Vastsündinud said 6 nädalat viirusvastast ravi, sealjuures 24-st
patsiendist 19 said kuni 4 nädalat ravi suukaudse valgantsikloviiriga ja ülejäänud 2 nädalat i.v.
gantsükloviiri. Ülejäänud 5 patsienti said enamiku uuringu ajast i.v. gantsükloviiri. Teises uuringus
uuriti kuus nädalat versus kuus kuud kestnud valgantsikloviirravi efektiivsust ja ohutust 109-l
sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga imikul vanuses 2...30 päeva. Kõik imikud said
suukaudset valgantsikloviiri annuses 16 mg/kg kaks korda ööpäevas 6 nädala jooksul. Pärast
13
6 ravinädalat randomiseeriti imikud vahekorras 1:1 jätkama ravi valgantsikloviiri sama annusega või
saama sobivat platseebot kuni 6 ravikuu täitumiseni.

See ravinäidustus ei ole praegu soovitatav valgantsikloviiri jaoks. Uuringute ülesehitus ja saadud
andmed on liiga piiratud, et teha asjakohaseid järeldusi valgantsikloviiri tõhususe ja ohutuse kohta.

Valgantsikloviiri farmakokineetilisi omadusi on uuritud HIV- ja CMV-seropositiivsetel patsientidel
ning AIDSi ja CMV retiniidiga patsientidel ja soliidorgani transplantaadiga patsientidel

Imendumine
Valgantsikloviir on gantsükloviiri eelravim, mis imendub seedetraktist hästi ning metaboliseerub
sooleseinas ja maksas kiiresti ja ulatuslikult gantsükloviiriks. Valgantsikloviiri süsteemne
ekspositsioon on mööduv ja madal. Gantsükloviiri absoluutne biosaadavus valgantsikloviirist on
ligikaudu 60% ning tulenev süsteemne ekspositsioon on sarnane veenisisesel manustamisel
saavutatule (vt alljärgnev tabel). Võrdluseks, gantsükloviiri biosaadavus pärast 1000 mg peroraalse
gantsükloviiri manustamist (kapslitena) on 6...8%.

Valgantsikloviir HIV ja CMV positiivsetel patsientidel:
Süsteemne ekspositsioon HIV ja CMV positiivsetel patsientidel pärast gantsükloviiri ja valgantsikloviiri
kaks korda päevas manustamist 1 nädala jooksul:

Parameeter
Gantsükloviir
Valgantsikloviir (900 mg, p.o.)
(5 mg/kg, i.v.)
n = 25
n = 18
Gantsükloviir
Valgantsikloviir
AUC

28,6
(0 - 12 h)
± 9,0
32,8 ± 10,1
0,37 ± 0,22
(mikrogrammi.h/ml)
C
(mikrogrammi/ml)
10,4
max
± 4,9
6,7 ± 2,1
0,18 ± 0,06

Gantsükloviiri efektiivsus CMV progresseerumiseni kuluva aja pikendamisel on korrelatsioonis
süsteemse ekspositsiooniga (AUC).

Valgantsikloviir soliidorgani transplantaadiga patsientidel:
Gantsükloviiri süsteemne ekspositsioon püsikontsentratsiooni faasis soliidorgani transplantaadiga
patsientidel pärast gantsükloviiri ja valgantsikloviiri suukaudset manustamist:

Parameeter
Gantsükloviir
Valgantsikloviir (900 mg kord ööpäevas)
(1000 mg 3 korda
n = 161
ööpäevas)
n = 82
Gantsükloviir
AUC

28,0
(0 - 24 h)
± 10,9
46,3 ± 15,2
(mikrogrammi.h/ml)
C
(mikrogrammi/ml)
1,4
max
± 0,5
5,3 ± 1,5

Gantsükloviiri süsteemne ekspositsioon südame-, neeru- ja maksasiirikuga patsientidel oli
neerufunktsioonist lähtuva ravimi annustamise algoritmi kohaselt sarnane pärast valgantsikloviiri
suukaudset manustamist saavutatule.

Toidu mõju:
Annuse proportsionaalsust gantsükloviiri AUC suhtes pärast valgantsikloviiri manustamist annuses
450...2625 mg on demonstreeritud ainult täis kõhuga. Kui valgantsikloviiri manustati koos toiduga
14
soovitatud annuses 900 mg, täheldati gantsükloviiri keskmise AUC (ligikaudu 30%) kui keskmiste
24
C
väärtuste suurenemist (ligikaudu 14%). Koos toiduga manustamisel vähenevad ka patsientide
max
vahelised gantsükloviiri ekspositsiooni erinevused. Kliinilistes uuringutes on Valcyte'i manustatud
ainult koos toiduga. Seetõttu soovitatakse Valcyte’i manustada koos toiduga (vt lõik 4.2).

Jaotumine
Valgantsikloviiri kiire konversiooni tõttu gantsükloviiriks ei ole Valcyte’i seonduvust
plasmavalkudega määratud. Gantsükloviiri seonduvus plasmavalkudega oli 1...2%
kontsentratsioonivahemikus 0,5...51 mikrogrammi/ml. Gantsükloviiri jaotusruumala (V )
d
püsikontsentratsiooni faasis pärast veenisisest manustamist oli 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114)

Biotransformatsioon
Valgantsikloviir metaboliseerub kiiresti ja ulatuslikult gantsükloviiriks; teisi metaboliite ei ole
kindlaks tehtud. Suu kaudu manustatud radioloogiliselt märgistatud gantsükloviiri (1000 mg
ühekordne annus) ükski metaboliit ei moodustanud üle 1...2% radioaktiivsusest roojas või uriinis.

Eritumine
Valcyte eritub gantsükloviirina neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarse
sekretsiooni teel. Renaalne kliirens moodustab 81,5% ±22% (n=70) gantsükloviiri süsteemsest
kliirensist. Gantsükloviiri näilise kliirensi populatsiooni keskmised post-hoc Bayesi hinnangväärtused
patsientidel kreatiniini kliirensiga > 60 ml/min on 14,05 ± 4,13 l/h. Neerukahjustusega patsientidel on
gantsükloviiri keskmine näiline kliirens 8,46 ± 1,67 l/h (kreatiniini kliirens vahemikus 40…60 ml/min)
ja 7,00 ± 1,08 l/h (kreatiniini kliirens vahemikus 25…40 ml/min).
HIV- ja CMV-seropositiivsetel isikutel on gantsükloviiri poolväärtusaeg valgantsikloviirist 4,1±0,9
tundi.

Farmakokineetika erijuhtudel

Neerupuudulikkusega patsiendid
Neerufunktsiooni langus viis gantsükloviiri kliirensi languseni valgantsikloviirist, millega kaasnes
terminaalse poolväärtusaja vastav pikenemine. Seetõttu on neerufunktsiooni häirete korral vajalik
annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ning 4.4).

Hemodialüüsi saavad patsiendid
Hemodialüüsi saavatel patsientidel õhukese polümeerikattega kaetud Valcyte'i 450 mg tablettide
annustamisjuhised puuduvad, kuna nendele patsientidele vajalik Valcyte'i üksikannus on alla 450 mg
tabletitugevuse. Seega ei tohi Valcyte'i õhukese polümeerikattega tablette nendel patsientidel kasutada
(vt lõigud 4.2 ning 4.4).

Maksapuudulikkusega patsiendid
Maksapuudulikkusega patsientidel ei ole Valcyte'i õhukese polümeerikattega tablettide ohutust ja
efektiivsust uuritud. Maksapuudulikkus ei tohiks mõjutada gantsükloviiri farmakokineetikat, kuna
ravim eritub neerude kaudu ning seetõttu puuduvad annustamise erijuhised.

Tsüstilise fibroosiga patsiendid
I faasi farmakokineetika uuringus kopsutransplantaadiga patsientidel, kellel esines tsüstiline fibroos
(CF) või mitte, said 31 patsienti (16 CF/15 mitte-CF) siirdamisjärgseks profülaktikaks 900 mg
Valcyte’i ööpäevas. Uuring näitas, et tsüstilisel fibroosil ei olnud statistiliselt olulist mõju
gantsükloviiri üldisele süsteemsele ekspositsioonile kopsutransplantaadiga patsientidel. Gantsükloviiri
ekspositsioon oli kopsutransplantaadiga patsientidel võrreldav väärtustega, mis on efektiivsed CMV
infektsiooni profülaktikas muu soliidorgani transplantaadiga patsientidel.

Lapsed
II faasi farmakokineetilises ja ohutusuuringus said soliidorgani transplantaadiga lapsed (vanus 4 kuud
kuni 16 aastat, n = 63) valgantsikloviiri üks kord päevas kuni 100 päeva jooksul. Farmakokineetika
parameetrid olid sarnased erinevate organi tüüpide ja vanuserühmade vahel ning võrreldavad
15
täiskasvanute omadega. Populatsiooni farmakokineetiline modelleerimine näitas, et biosaadavus oli
ligikaudu 60%. Kliirensit mõjutas positiivselt nii keha pindala kui ka neerufunktsioon.

I faasi farmakokineetika ja ohutuse uuringus südametransplantaadiga lastel (vanus 3 nädalat kuni
125 päeva, n = 14) manustati valgantsikloviiri üks kord ööpäevas kahe uuringupäeva jooksul.
Populatsiooni farmakokineetilise hinnangu põhjal oli keskmine biosaadavus 64%.

Nendest kahest uuringust saadud tulemuste ja täiskasvanutelt saadud farmakokineetiliste tulemuste
võrdlus näitas, et AUC
vahemikud olid väga sarnased kõikides vanuserühmades, kaasa arvatud
0-24h
täiskasvanutel. AUC
ja C
keskmised väärtused olid samuti sarnased alla 12-aastaste laste
0-24h
max
vanuserühmades, kuigi kogu laste vanusevahemiku lõikes esines AUC
ja C
keskmiste väärtuste
0-24h
max
languse tendents, mis näis olevat korrelatsioonis vanuse kasvuga. See tendents oli enam väljendunud
kliirensi ja poolväärtusaja (t ) keskmiste väärtuste osas; samas on seda oodata, sest kliirensit
1/2
mõjutavad kehakaalu, pikkuse ja neerufunktsiooni muutused seoses patsiendi kasvuga, nagu näitas
populatsiooni farmakokineetiline modelleerimine.

Allolevas tabelis on toodud nimetatud kahest uuringust saadud mudelil põhinevate gantsükloviiri
AUC
vahemike, samuti AUC
C
, kliirensi ja t½ keskmiste ja standardhälbe väärtuste
0-24h
0-24h,
max
kokkuvõte vastavate laste vanuserühmade kohta võrreldes täiskasvanute andmetega:

FK parameeter
Täiskasvanud*
Lapsed

≥ 18 aastat
< 4 kuud
4 kuud…≤ 2 aastat
> 2…< 12 aastat
≥12 aastat…16 aastat
(n=160)
(n = 14)
(n=17)
(n=21)
(n=25)
AUC0-24h (µg.h/ml)
46,3 ± 15,2
68,1 ± 19,8
64,3 ± 29,2
59,2 ± 15,1
50,3 ± 15,0
AUC0-24h vahemik
15,4 - 116,1
34 - 124
34 - 152
36 - 108
22 - 93
Cmax (µg/ml)
5,3 ± 1,5
10,5 ± 3,36
10,3 ± 3,3
9,4 ± 2,7
8,0 ± 2,4
Kliirens (l/h)
12,7 ± 4,5
1,25 ± 0,473
2,5 ± 2,4
4,5 ± 2,9
6,4 ± 2,9
t1/2 (h)
6,5 ± 1,4
1,97 ± 0,185
3,1 ±1,4
4,1 ± 1,3
5,5 ± 1,1
* Saadud uuringu raportist PV 16000

Üks kord ööpäevas manustatud Valcyte’i annus mõlemas ülalkirjeldatud uuringus põhines keha
pindalal (BSA) ja modifitseeritud Schwartzi valemist tuletatud kreatiniini kliirensil (CrCl) ning see
arvutati lõigus 4.2 toodud annustamisalgoritmi põhjal.

Gantsükloviiri farmakokineetikat pärast valgantsikloviiri manustamist hinnati kahes sümptomaatilise
kaasasündinud CMV infektsiooniga vastsündinutel ja imikutel läbi viidud uuringus. Esimeses
uuringus said 24 vastsündinut vanuses 8...34 päeva gantsükloviiri intravenoosses annuses 6 mg/kg
kaks korda ööpäevas. Seejärel said patsiendid suukaudset valgantsikloviiri, kus valgantsikloviiri
suukaudse lahuse pulbri annus jäi vahemikku 14...20 mg/kg kaks korda ööpäevas; ravi kestis kokku
6 nädalat. Valgantsikloviiri suukaudse lahuse pulbri annus 16 mg/kg kaks korda ööpäevas tagas
vastsündinutel võrreldava gantsükloviiri ekspositsiooni nagu gantsükloviiri intravenoosne annus
6 mg/kg kaks korda ööpäevas. Gantsükloviiri ekspositsioon oli ka sarnane täiskasvanu 5 mg/kg
intravenoosse annuse manustamise järel täheldatuga.

Teises uuringus said 109 vastsündinut vanuses 2...30 päeva 16 mg/kg valgantsikloviiri suukaudse
lahuse pulbrit kaks korda ööpäevas 6 nädala jooksul ning seejärel randomiseeriti 109-st uuringusse
kaasatud patsiendist 96 jätkama ravi valgantsikloviiriga või saama platseebot 6 kuu jooksul.
Keskmised AUC
väärtused olid aga madalamad võrreldes esimeses uuringus täheldatud keskmiste
0-12h
AUC
väärtustega. Järgnev tabel näitab AUC, C
-i ja t keskmisi väärtusi koos standardhälvetega
0-12h
max
½
võrreldes täiskasvanute andmetega:
16

FK parameeter
Täiskasvanud
Lapsed (vastsündinud ja imikud)

5 mg/kg GAN
6 mg/kg GAN
16 mg/kg VAL
16 mg/kg VAL
ühekordne
kaks korda
kaks korda
kaks korda
annus
ööpäevas
ööpäevas
ööpäevas
(n=8)
(n=19)
(n=19)
(n = 100)
AUC0-∞ (µg.h/ml)
25,4 ± 4,32
- - - AUC0-12h (µg,h/ml)
- 38,2 ± 42,7
30,1 ± 15,1
20,85 ± 5,40
Cmax (µg/ml)
9,03 ± 1,26
12,9 ± 21,5
5,44 ± 4,04
- t1/2 (h)
3,32 ± 0,47
2,52 ± 0,55
2,98 ± 1,26
2,98 ± 1,12
GAN = gantsükloviir, i.v.
VAL = valgantsikloviir, suukaudne

Need andmed on liiga piiratud, et teha järeldusi tõhususe ja annustamissoovituste kohta kaasasündinud
CMV infektsiooniga lastel.

Valgantsikloviir on gantsükloviiri eelravim ja seetõttu kehtivad gantsükloviiri puhul täheldatud toimed
võrdselt ka valgantsikloviiri puhul. Prekliinilistes ohutusuuringutes oli valgantsikloviiri toksilisus
samasugune nagu gantsükloviiril ja see ilmnes gantsükloviiri kontsentratsioonide puhul, mis on
võrreldavad või madalamad inimestel pärast induktsioonannuse manustamist täheldatavatest
kontsentratsioonidest.

Täheldati gonadotoksilisust (testiste atroofia) ja nefrotoksilisust (ureemia, rakuline degeneratsioon),
mis olid pöördumatud, samuti müelotoksilisust (aneemia, neutropeenia, lümfotsütopeenia) ja
seedetrakti toksilisust (limaskestarakkude nekroos), mis olid pöörduvad.

Täiendavad uuringud on näidanud, et gantsükloviiril on mutageenne, kantserogeenne, teratogeenne,
embrüotoksiline, aspermatogeenne (st mehe viljakust kahjustav) ja naise viljakust vähendav toime.

Tableti sisu
Tableti kate
Povidoon K30
Opadry Pink YS-1-14519A, mille koostisse kuuluvad:
Krospovidoon
Hüpromelloos
Mikrokristalne tselluloos
Titaandioksiid (E71)
Steariinhape
Makrogool 400

Punane raudoksiid (E172)

Polüsorbaat 80

Ei kohaldata.

17

3 aastat.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, mis on suletud lastekindla polüpropüleenkorgiga ja
milles on vatipadjake.

Pakendi suurus: üks pudel 60 tabletiga.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.