TROMBEX 75 MG

Toimeained: klopidogreel

Ravimi vorm: õhukese polümeerikattega tablett

Ravimi tugevus: 75mg 30TK

Retseptiravim

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Ravimi patsiendi infolehe PDF

1. Mis ravim on TROMBEX 75 MG ja milleks seda kasutatakse

Trombex sisaldab klopidogreeli ja kuulub trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ravimite rühma.
Trombotsüüdid on väga väikesed vere vormelemendid, mis vere hüübimise käigus kokku kleepuvad.
Vältides sellist kokkukleepumist, vähendavad antiagregandid verehüüvete moodustumise võimalust (seda
protsessi nimetatakse tromboosiks).

Trombex’it võtavad täiskasvanud verehüüvete (trombide) vältimiseks, mis tekivad kõvastunud
veresoontes (arterites), seda protsessi nimetatakse aterotromboosiks, mis võib viia aterotrombootiliste
kahjustusteni (nagu insult, südameatakk või surm).

Teile on välja kirjutatud Trombex selleks, et aidata ära hoida verehüübeid ja vähendada selliste raskete
kahjustuste tekkeriski, sest:
- teil on arterite seinte jäigastumine (mida teatakse kui ateroskleroosi) ja
- teil on eelnevalt olnud südameatakk, insult või perifeersete arterite haigus, või
- te olete tundnud tõsist valu rindkeres, mida nimetatakse “ebastabiilne stenokardia” või
"südamelihase infarkt" (südameatakk). Sellise seisundi raviks võidakse paigaldada umbunud või
kitsenenud arterisse võrktoru (stent), et taastada vajalik verevool. Arst võib teile määrata veel
atsetüülsalitsüülhapet (seda ravimit kasutatakse valuvaigisti, palavikualandajana ning verehüüvete
vältimiseks).
- teie südamerütm on ebaregulaarne - seisund, mida nimetatakse südamekodade virvenduseks, - ja te ei
saa võtta ravimeid, mida nimetatakse suukaudseteks antikoagulantideks (K-vitamiini antagonistid) -need hoiavad ära uute verehüüvete tekke ja takistavad olemasolevate hüüvete suurenemist. Teile peab
olema öeldud, et selle seisundi korral on suukaudsed antikoagulandid tõhusamad kui
atsetüülsalitsüülhape või kombineeritud ravi atsetüülsalitsüülhappe ja Trombex’iga. Teie arst peab
olema teile määranud Trombex’it koos atseüülsalitsüülhappega, kui te ei saa võtta suukaudseid
antikoagulante ning teil ei ole suure verejooksu ohtu.

2. Mida on vaja teada enne TROMBEX 75 MG võtmist

Ärge võtke Trombex'it:
- kui olete toimeaine või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
- kui teil esineb tervisehäire, millega võib kaasneda verejooks, näiteks maohaavandist või ajusiseselt;
- kui te põete rasket maksahaigust.

Kui te arvate, et mõni nendest kehtib teie kohta või kui teil tekib mingeid kahtlusi, konsulteerige enne
Trombex'i võtmist oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud
Enne Trombex'i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:
- kui teil esineb verejooksu oht nagu
- tervisehäire, millega kaasneb sisemise verejooksu oht (nagu näiteks maohaavand),
- verehaigus, millega kaasneb kalduvus sisemistele verejooksudele (veritsus teie organismi ükskõik
millistes kudedes, organites või liigestes),
- hiljuti olnud raske vigastus,
- hiljuti tehtud operatsioon (ka hambaoperatsioon),
- plaaniline kirurgiline operatsioon (sh hambaoperatsioon) lähema seitsme päeva jooksul;
- kui teil on olnud ajuarteri tromb (isheemiline insult) viimase seitsme päeva jooksul;
- kui te põete neeru- või maksahaigust;
- kui teil on varasemalt esinenud allergia või reaktsioon teie haiguse raviks kasutatud mis tahes ravimi
suhtes.

Trombex’i võtmise ajal:
- rääkige oma arstile, kui teile on planeeritud kirurgiline operatsioon (sh hambaoperatsioon).
- rääkige kohe oma arstile, kui teil tekib seisund, millega kaasneb palavik ja nahaalune verevalum,
millel võivad olla punased täpid, koos seletamatu äärmise väsimusega või ilma, segasus, silmade või
naha kollasus (kollatõbi) (vt lõik 4).
- kui te lõikate endale sisse või vigastate ennast, võib see veritseda tavalisest veidi kauem. See on
seotud teie ravimi toimega, kuna see takistab verehüüvete moodustumist. Väikeste sisselõigete või
vigastuste korral, nt sisselõige habeme ajamisel, ei ole tavaliselt muretsemiseks põhjust. Vaatamata
sellele, kui te muretsete oma veritsemise pärast, rääkige kohe oma arstiga (vt lõik 4).
- teie arst võib teostada teile vereanalüüse.

Lapsed ja noorukid
Ärge andke seda ravimit lastele, kuna see ei toimi.

Muud ravimid ja Trombex
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid
ravimeid, sh ilma retseptita ostetud ravimeid.
Mõned teised ravimid võivad mõjutada Trombex'i toimet ja vastupidi.

Öelge kindlasti oma arstile, kui te võtate:
- suukaudseid antikoagulante (ravimid, mida kasutatakse verehüübimise vähendamiseks);
- mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (kasutatakse tavaliselt lihaste või liigeste valulike ja/või
põletikuliste haiguste korral);
- hepariini või teisi süstitavaid ravimeid, mis vähendavad vere hüübimist;
- omeprasooli, esomeprasooli või tsimetidiini - ravimeid, millega ravitakse maoärritust;
- flukonasooli, vorikonasooli, tsiprofloksatsiini või klooramfenikooli (ravimid, mida kasutatakse
bakteriaalsete ja seennakkuste raviks);
- karbamasepiini või okskarbasepiini (ravimid epilepsia teatud vormide raviks);
- tiklopidiini või teisi trombotsüütide vastaseid aineid;
- selektiivset serotoniini tagasihaarde inhibiitorit (sh, ei piirdu fluoksetiini ega fluvoksamiiniga),
ravimid, mida tavaliselt kasutatakse depressiooni raviks;
- moklobemiidi, ravim, mida kasutatakse depressiooni raviks.

Kui teil on olnud tugev valu rindkeres (ebastabiilne stenokardia või südameatakk), võib arst teile määrata
koos Trombex'iga atsetüülsalitsüülhapet, ainet, mida sisaldavad paljud valu- ja palavikuvastased ravimid.
Atsetüülsalitsüülhappe mitteregulaarne kasutamine (vähem kui 1000 mg mistahes 24-tunnise perioodi
jooksul) ei tohiks üldiselt probleeme tekitada, kuid pikemaajaliseks kasutamiseks teistel asjaoludel peab
arstiga nõu pidama.

Trombex koos toidu, joogi ja alkoholiga
Trombex’it võib võtta koos toiduga või ilma.

Rasedus, imetamine ja viljakus
Seda ravimit pole soovitatav kasutada raseduse ajal.
Kui te olete rase või kahtlustate rasedust, tuleb sellest enne Trombex’i võtmise alustamist arstile või
apteekrile teatada. Kui jääte rasedaks Trombex’i kasutamise ajal, konsulteerige viivitamatult oma arstiga,
kuna klopidogreeli võtmine raseduse ajal ei ole soovitatav.

Te ei tohi imetada, kui te võtate seda ravimit. Rääkige oma arstile enne selle ravimi võtmist, kui te imetate
või plaanite imetada.

Pidage enne mis tahes ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Tõenäoliselt ei mõjuta Trombex autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

Trombex sisaldab laktoosi
Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid (nt laktoos), peate te enne selle ravimi võtmist
konsulteerima oma arstiga.
Trombex sisaldab hüdrogeenitud riitsinusõli
See võib tekitada maoärritusnähte ja kõhulahtisust.

3. Kuidas TROMBEX 75 MG võtta

Kuidas Trombex'it võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel,
pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui teil on tugev valu rinnus (ebastabiilne stenokardia või südameatakk), võib arst teile ravi alustamisel
anda üks kord 300 mg Trombex’it (see on neli 75 mg tabletti). Seejärel on soovitatav annus üks 75 mg
Trombex’i tablett päevas suukaudselt koos toiduga või ilma, ja iga päev samal kellaajal.
Trombex’it tuleb kasutada nii kaua, kuni arst jätkab teile selle välja kirjutamist.

Kui te võtate Trombex’it rohkem kui ette nähtud
Teatage sellest kohe oma arstile või minge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda seoses
suurenenud verejooksu tekkimise riskiga.

Kui te unustate Trombex’it võtta
Kui te unustate Trombex'i annuse võtmata, kuid see meenub teile lähema 12 tunni jooksul, võtke tablett
kohe sisse ning järgmine annus võtke tavapärasel ajal.

Kui unustate tableti võtmata rohkem kui 12 tunni jooksul, võtke lihtsalt järgmine annus tavapärasel ajal.
Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Päeva, millal te viimati tableti võtsite, saate 7-, 14-, 28- ja 84-tabletiste pakendite puhul kontrollida
blisterpakendile trükitud kalendri abil.

Kui te lõpetate Trombex’i võtmise
Ärge lõpetage ise ravi, välja arvatud juhul, kui arst seda teile ütleb. Enne ravi lõpetamist võtke ühendust
oma arsti või apteekriga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Võtke otsekohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib:
- palavik, infektsioonhaiguse nähud või väga suur väsimus. Need võivad olla põhjustatud teatud
vereliblede arvu vähenemisest.
- maksakahjustuse nähud, nagu naha ja/või silmade kollasus (kollatõbi) koos nahaaluse veritsusega või
ilma, mis ilmneb punaste täppidena nahal, ja/või segasus (vt lõik 2, „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).
- suulimaskesta turse või nahakahjustus, nagu lööve ja sügelus, villid nahal. Need võivad olla allergilise
reaktsiooni nähud.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoime klopidogreeli (see on Trombex’i toimeaine) kasutamisel on
verejooks. Võivad tekkida verejooksud, nagu mao- või sooleverejooks, nahaalune verejooks („sinikad“),
hematoom (ebatavaline verejooks või nahaalune verevalum), ninaverejooks, veri uriinis. Harva on
täheldatud silmasisest verejooksu, koljusisest verejooksu, verejooksu kopsude või liigeste veresoontest.

Kui te märkate Trombex’i võtmise ajal veritsusaja pikenemist
Kui te endale sisse lõikate või end vigastate, võib veritsuse peatumine võtta pisut rohkem aega kui
tavaliselt. See on seotud teie ravimi veretrombide teket ennetava toimega. Väiksemate haavade ja
vigastuste korral, näiteks sisselõikamisel habemeajamisel, ei ole tavaliselt põhjust muretsemiseks. Kui te
olete siiski veritsuse pärast mures, võtke otsekohe ühendust oma arstiga (vt lõik 2, „Hoiatused ja
ettevaatusabinõud“).

Teised kõrvaltoimed on

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 patsiendil 10-st): kõhulahtisus, kõhuvalu,
seedehäired või kõrvetised.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 patsiendil 100-st): peavalu, maohaavand,
oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus, liigse gaasi teke maos või sooltes, lööve, sügelus, pearinglus,
surisemistunne ja tuimus.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 patsiendil 1000-st): peapööritus.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 patsiendil 10000-st): kollatõbi, tõsine kõhuvalu
koos seljavaluga või ilma, palavik, hingamisraskused, vahel kaasneva köhaga, generaliseerunud
allergilised reaktsioonid (nt üldine kuumatunne ootamatu üldise ebamugavustundega kuni minestamiseni),
suulimaskesta turse, villid nahal, allergia nahal, suulimaskesta valulikkus (stomatiit), vererõhu langus,
segasus, hallutsinatsioonid, liigesvalu, lihasvalu, maitsetundlikkuse muutused.

Lisaks võib teie arst märgata muutusi teie vere- või uriinianalüüsi tulemustes.

Kõrvaltoimetest teavitamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka
selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee
kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas TROMBEX 75 MG säilitada

Kuidas Trombex'it säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudelil või blistril pärast
"Kõlblik kuni". Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Klaaspudel
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
Pärast pudeli avamist: säilitada temperatuuril kuni 25 °C. Ravimit võib kasutada 3 kuud.
PVC/PVDC/alumiinium blister
Säilitada temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Ärge kasutage seda ravimit, kui te märkate ilmseid riknemise märke.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära
ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Trombex sisaldab
- Toimeaine on klopidogreel. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli
(vesiniksulfaadina).
- Teised koostisosad on:
tableti sisus: mannitool (E421), hüdrogeenitud riitsinusõli, mikrokristalliline tselluloos, makrogool 6000 ja
väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos;
tableti kattes: laktoos (piimasuhkur), hüpromelloos (E464), triatsetiin (E1518), punane raudoksiid (E172),
titaandioksiid (E171) ja karnauba vaha.

Kuidas Trombex välja näeb ja pakendi sisu
Trombex 75 tabletid on roosad, ümarad ja kaksikkumerad, kaetud õhukese polümeerikattega,
graveeringuga „75“ ühel ja „1171“ teisel poolel.
Ravim on saadaval:
- 28, 30 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti pruunis klaaspudelis, valge HDPE korgiga ja
kuivatusainega.
- 7, 14, 28, 30, 84, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC/alumiinium blisterpakendis.
Blistrid on pappkarbis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja
Müügiloa hoidja:
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
Dolni Mecholupy
102 37 Prague 10
Tšehhi Vabariik

Tootjad:
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
Dolni Mecholupy
102 37 Prague 10
Tšehhi Vabariik

ja

Sanofi Winthrop Industrie
1, rue de la Vierge
Ambarčs & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex
Prantsusmaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.
sanofi-aventis Estonia OÜ
Pärnu mnt 139E/2
Tallinn 11317
Eesti
Tel. +372 627 34 88
Faks. +372 627 34 81

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste
nimetustega:
TÅ¡ehhi Vabariik:
Trombex 75 mg potahované tablety
Slovakkia:

TROMBEX 75 mg filmom obalené tablety
Poola:

Trombex
Läti:


Trombex 75 mg apvalkotās tabletes
Leedu:

Trombex 75 mg plévele dengtos tabletės
Eesti:

Trombex 75 mg
Ungari:

Trombex 75 mg filmtabletta
Rumeenia:

TROMBEX , 75 mg, comprimate filmate
Bulgaaria:

Тромбекс 75 mg филмирани таблетки


Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2015



Ravimi omaduste kokkuvõte

Ravimi omaduste kokkuvõtte PDF

1. Ravimpreparaadi nimetus

Trombex 75 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Iga õhukese polümeerikatega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (vesiniksulfaadina).
INN. Clopidogrelum

Teadaolevat toimet omavad abiained:
Iga tablett sisaldab 3 mg laktoosi ja 3,3 mg hüdrogeenitud riitsinusõli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. Ravimvorm

Õhukese polümeerikattega tablett.
Roosa, ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, graveeringuga „75“ ühel ja
"1171" teisel poolel.

4. Kliinilised andmed

4.1. Näidustused

Aterotrombootiliste haigusjuhtude ärahoidmine
Klopidogreel on näidustatud:
- müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud 7 päeva
kuni 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haigusega täiskasvanud patsientidele.
- ägeda koronaarsündroomiga täiskasvanud patsientidele:
- ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomi korral (ebastabiilne stenokardia või Q-
sakita müokardiinfarkt), k.a. patsiendid, kellele paigaldatakse veresoonde võrktoru
(koronaarstent) perkutaanse koronaarse interventsiooni käigus, kombinatsioonis
atsetüülsalitsüülhappega (ASH).
- ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardiinfarkti korral kombinatsioonis ASH-ga
farmakoteraapiat saavatel patsientidel, kellele on näidustatud trombolüütiline ravi.

Aterotrombootiliste ja trombemboolsete haigusjuhtude ärahoidmine südamekodade virvenduse korral
Klopidogreel on näidustatud kombinatsioonis ASH-ga aterotrombootiliste ja trombemboolsete
haigusjuhtude, k.a insuldi ärahoidmiseks südamekodade virvendusega täiskasvanud patsientidel, kellel
on vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor, ravi K-vitamiini antagonistidega (VKA) ei
ole sobiv ja veritsusoht on madal.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

4.2. Annustamine ja manustamisviis


Täiskasvanud ja eakad
Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase 75 mg annusena.

Ägeda koronaarsündroomiga patsiendid:
- ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilne stenokardia või
Q-sakita müokardiinfarkt) alustatakse ravi klopidogreeli ühekordse 300 mg löökannusega, seejärel
jätkatakse 75 mg-ga üks kord ööpäevas (koos atsetüülsalitsüülhappega (ASH) 75...325 mg
ööpäevas). Kuna ASH suuremad annused suurendavad verejooksu riski, ei soovitata suuremaid
ASH annuseid kui 100 mg. Ravi optimaalne kestus ei ole teada. Kliiniliste uuringute tulemuste
põhjal võiks soovitada kuni 12 kuud kestvat ravi ja maksimaalset efekti täheldati 3. kuul (vt lõik
5.1).
- ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardiinfarkti korral peab klopidogreeli manustama 75 mg
üks kord ööpäevas, alustades 300 mg küllastusannusega kombinatsioonis ASH-ga koos
trombolüütiliste ravimitega või ilma. Üle 75 aasta vanustel patsientidel peab alustama ravi
klopidogreeliga ilma küllastusannuseta. Kombinatsioonravi peab alustama nii ruttu kui võimalik
pärast sümptomite teket ning jätkama vähemalt 4 nädalat. Klopidogreeli ja ASH
kombinatsioonravist saadavat kasu üle neljanädalase kasutamise korral ei ole antud näidustusel
uuritud (vt lõik 5.1).

Südamekodade virvendusega patsientidele tuleb klopidogreeli manustada ühekordse ööpäevase
annusena 75 mg. Peab alustama ASH manustamist (75...100 mg ööpäevas) ja jätkama seda
kombinatsioonis klopidogreeliga (vt lõik 5.1).

Kui annus jääb vahele:
- Tavapärasest plaanilisest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, peab patsient võtma
annuse otsekohe ja järgmise annuse tavapärasel plaanilisel ajal;
- Möödunud on üle 12 tunni, peab patsient võtma järgmise annuse tavapärasel plaanilisel ajal ja ei
tohi annust kahekordistada.

Lapsed
Klopidogreeli ei tohi kasutada lastel efektiivsuse kaalutlustel (vt lõik 5.1).

Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus
Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla verejooksu diatees (vt lõik 4.4), on
kasutamise kogemus piiratud.

Suukaudne.
Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3. Vastunäidustused


Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 2 või 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
- Raske maksakahjustus.
- Äge verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.
-

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsus ja hematoloogilised häired
Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki
muid vajalikke analüüse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised
sümptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb
klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või
muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht tõusnud ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH,
hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, sealhulgas
Cox-2 inhibiitoritega või selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI-d). Patsientidel
tuleb väga hoolikalt jälgida kõiki verejooksule viitavaid sümptomeid, kaasa arvatud varjatud
verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul ja/või pärast invasiivset kardiaalset protseduuri või
operatsiooni. Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, kuna
see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).
Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime
ei ole ajutiselt soovitud, tuleks klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni.
Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist
protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega, seda tuleb
kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti
seedetrakti- ja silmasisesed).
Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga või ilma) võib
verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest
(lokalisatsioon või kestvus) veritsustest teatama oma arstile.

Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP)
Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise
trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemist, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda
iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste
nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab
kohest ravi, k.a plasmaferees.

Omandatud A-hemofiilia
Klopidogreeli kasutamise järgselt on teatatud omandatud A-hemofiiliast. Aktiveeritud osalise
tromboplastiini aja (ingl activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) tõendatud pikenemise
üksikjuhtudel kas koos veritsemisega või ilma tuleb kaaluda omandatud hemofiiliat. Omandatud
hemofiilia kinnitatud diagnoosiga patsientide ravi peavad korraldama ja neid ravima erialaspetsialistid
ning ravi klopidogreeliga tuleb lõpetada.

Hiljutine isheemiline insult
Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutamist ägeda isheemilise insuldi
esimese 7 päeva jooksul.

Tsütokroom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogeneetika: puuduliku CYP2C19 metaboliseerimisvõimega patsientidel moodustub
klopidogreeli soovitatava annuse korral vähem klopidogreeli aktiivset metaboliiti ning toime
trombotsüütidele on nõrgem. On olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi
määramiseks.
Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle
ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad eeldatavalt klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset
ja kliinilist efektiivsust. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole selge. Ettevaatusabinõuna tuleb
CYP2C19 tugevalt või mõõdukalt inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist vältida (vt lõik 4.5
CYP2C19 inhibeerijate nimekiri, vt ka lõik 5.2).

Ristreaktsioonid tienopüridiinidega
Patsientidel tuleb uurida varasemat ülitundlikkust tienopüridiinide (nt klopidogreel, tiklopidiin,
prasugreel) suhtes, kuna on teatatud tienopüridiinide ristreaktiivsusest (vt lõik 4.8). Tienopüridiinid
võivad tekitada kergeid kuni raskeid allergilisi reaktsioone, nagu lööve, angioödeem või
hematoloogilisi ristreaktsioone, nagu trombotsütopeenia ja neutropeenia. Patsientidel, kellel on
varasemalt esinenud allergilisi reaktsioone ja/või hematoloogilisi reaktsioone ühe tienopüridiini
suhtes, võib olla suurenenud risk sama või muu reaktsiooni tekkeks teiste tienopüridiinide suhtes.
Patsiente, kellel on varasemalt esinenud ülitundlikkus tienopüridiinide suhtes, on soovitatav hoolikalt
jälgida ülitundlikkuse suhtes.
Neerukahjustus
Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb
neerukahjustusega patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus
Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda
veritsusdiatees. Sellistel patsientidel tuleb klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Abiained
See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse,
laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.
See ravim sisaldab hüdrogeenitud kastoorõli, mis võib tekitada maoärritusnähte ja kõhulahtisust.

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid
Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib
suurendada veritsuse intensiivsust ( vt lõik 4.4). Ehkki klopidogreel, manustatuna annuses 75 mg
ööpäevas, ei mõjutanud S-varfariini farmakokineetikat või INR-i (international normalised ratio)
pikaajalist varfariinravi saavatel patsientidel, suurendab klopidogreeli ja varfariini koosmanustamine
veritsusohtu kummagi ravimi sõltumatu toime tõttu hemostaasile.

Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid
Klopidogreeli manustamisel patsientidele, keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin IIb/IIIa
inhibiitoritega, tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape (ASH)
ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni,
küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile kutsutud trombotsüütide
agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda päevas ühe päeva jooksul ei
tugevdanud klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist. Võimalik on klopidogreeli ja
atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab verejooksu riski.
Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). ASH ja klopidogreeli on
siiski samaaegselt kasutatud kuni ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Hepariin
Tervetel vabatahtlikel läbiviidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine hepariini
annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne manustamine ei
avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimisele.
Võimalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab
verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Trombolüütikumid
Klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite ja hepariinide
samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel. Kliiniliselt oluliste
veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütiliste ravimite ja hepariini
manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.8).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d)
Tervetel vabatahtlikel läbiviidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni
samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuid kuna puuduvad koostoimeuuringud
teiste MSPVA-dega, on hetkel ebaselge, kas seedetrakti verejooksu suurenenud oht kaasneb kõigi
MSPVA-dega. Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSPVA-dega, sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega,
manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

SSRI-d
SSRI-d kahjustavad trombotsüütide aktiveerumist ja suurendavad verejooksu tekkeohtu, mistõttu tuleb
ettevaatusega samaaegselt manustada SSRI-sid ja klopidogreeli.

Muu kaasuv ravi
Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle
ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad eeldatavalt klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset
ja kliinilist efektiivsust. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole selge. Ettevaatusabinõuna ei ole
CYP2C19 tugevalt või mõõdukalt inhibeerivate ravimite samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõigud
4.4 ja 5.2).
CYP2C19 inhibeerivate ravimite hulka kuuluvad omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin,
fluoksetiin, moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin,
karbamasepiin, okskarbasepiin ja klooramfenikool.

Prootonpumba inhibiitorid
Omeprasool, manustatuna annuses 80 mg üks kord ööpäevas klopidogreeliga samal ajal või 12-tunnise
vahega, vähendas aktiivse metaboliidi süsteemset saadavust 45% võrra (küllastusannuse korral) ja
40% võrra (säilitusannuse korral). Trombotsüütide agregatsiooni pärssimine langes sellega seoses 39%
(küllastusannus) ja 21% (säilitusannus). Esomeprasoolil on eeldatavalt sarnane koostoime
klopidogreeliga.
Vaatlusuuringutest ja kliinilistest uuringutest saadud andmed on vastukäivad selle farmakokineetilise
(FK) / farmakodünaamilise (FD) koostoime kliinilise tähtsuse osas kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete
tekkimisele. Ettevaatusabinõuna ei ole soovitatav kooskasutamine omeprasooli või esomeprasooliga
(vt lõik 4.4)
Pantoprasooli või lansoprasooliga on täheldatud väiksemat langust aktiivse metaboliidi süsteemses
saadavuses. Samaaegse ravi korral pantoprasooliga annuses 80 mg ööpäevas oli aktiivse metaboliidi
kontsentratsioon vereplasmas 20% madalam (küllastusannus) ja 14% madalam (säilitusannus). Sellega
seoses vähenes trombotsüütide agregatsiooni pärssimine vastavalt 15% ja 11%. Need tulemused
näitavad, et klopidogreeli võib manustada koos pantoprasooliga.
Puuduvad tõendid, et teised maohapet vähendavad ravimid, nt H2-blokaatorid (väljaarvatud
tsimetidiin, mis on CYP 2C19 inhibiitor) või antatsiidid mõjutaksid klopidogreeli
trombotsüütidevastast aktiivsust.

Teised ravimid
Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid võimalike
farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Ühtegi kliiniliselt olulist
farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel atenolooli,
nifedipiini või mõlema - atenolooli ja nifedipiiniga. Klopidogreeli farmakodünaamilist aktiivsust eriti
ei mõjutanud samaaegne fenobarbitaali, tsimetidiini ega östrogeenide manustamine.
Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat.
Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.
CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et et CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvaid fenütoiini ja
tolbutamiidi võib klopidogreeliga ohutult koos manustada.
Peale ülalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste, aterotrombootiliste
haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid veel
teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga väga
paljusid erinevaid ravimeid, s.h diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid,
kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid,
antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ükski
ei põhjustanud kliiniliselt olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus
Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad, ei soovitata
klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada.
Loomuuringutes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel tõendeid tiinuse, embrüonaalse/loote arengu,
poegimise või postnataalse arengu kahjustuste kohta (vt lõik 5.3).

Imetamine
Pole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel
eritub piima. Ettevaatusabinõuna ei tohi ravi ajal Trombex'iga rinnaga toitmist jätkata.

Fertiilsus
Klopidogreel ei mõjutanud fertiilsust loomkatsetes.

4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Klopidogreelil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8. Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte
Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 44000 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil, kaasa
arvatud enam kui 12000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. Kokkuvõtvalt oli CAPRIE uuringus
klopidogreel annuses 75 mg ööpäevas võrreldav ASH annusega 325 mg ööpäevas sõltumata vanusest,
soost ja rassist. CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ja ACTIVE-A uuringutes täheldatud
kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid käsitletakse alljärgnevalt. Lisaks kogemusele kliinilistest uuringutest,
on täheldatud spontaanseid kõrvaltoimeid.
Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime kliinilistes uuringutes, samuti turuletulekujärgselt, enamasti
esimese kuu jooksul oli see kõige sagedamini täheldatud.
CAPRIE-uuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel
9,3%. Raskete juhtude esinemissagedus oli klopidogreeli ja ASH-ga sarnane.
CURE uuringus ei esinenud klopidogreel + ASH rühmas suuri verejookse 7 päeva jooksul pärast
koronaaršunteerimist patsientidel, kes lõpetasid ravi viis päeva enne operatsiooni. Patsientidel, kes
jätkasid selle viie operatsioonini jäänud päeva jooksul ravi, oli verejooksu esinemine 9,6%
klopidogreel + ASH grupis ja 6,3% platseebo + ASH grupis.
CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis (17,4%),
võrreldes platseebo + ASH grupiga. Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis
samaväärne. Sama täheldati lähteomaduste ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud
patsientide alagruppides.
COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete suurte verejooksude või tserebraalsete verejooksude üldine
esinemissagedus madal ning samaväärne mõlemas grupis.
ACTIVE-A uuringus oli suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis kõrgem kui
platseebo + ASH grupis (6,7% vs 4,3%). Suured verejooksud olid mõlemas grupis enamasti
ekstrakraniaalsed (5,3% klopidogreel + ASH grupis; 3,5% platseebo + ASH grupis), peamiselt
seedetraktis (3,5% vs 1,85%). Intrakraniaalseid verejookse oli klopidogreel + ASH grupis rohkem kui
platseebo + ASH grupis (vastavalt 1,4% vs 0,8%). Rühmadevaheline fataalsete verejooksude
esinemissagedus ei erinenud statistiliselt olulisel määral (1,1% klopidogreel + ASH grupis ja 0,7%
platseebo + ASH grupis), samuti hemorraagilise insuldi esinemissagedus (vastavalt 0,8% ja 0,6%).

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte
Kliinilistes uuringutes või spontaanselt registreeritud kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas tabelis.
Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni
<1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate
andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteem
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv,
teadmata*
Vere ja

Trombotsütopeenia, Neutropeenia, k.a
Trombootiline
lümfisüsteemi
leukopeenia,
raske neutropeenia trombotsütopeeniline
häired
eosinofiilia
purpur (TTP) (vt
lõik 4.4), aplastiline
aneemia, pantsü-
topeenia, agranulo-
tsütoos, raske
trombotsütopeenia,
omandatud A
hemofiilia,
granulotsütopeenia,
aneemia
Immuunsüsteemi


Seerumtõbi,
häired
anafülaktoidsed
reaktsioonid, ravimi
ristreaktiivne
ülitundlikkus
tienopüridiinide
vahel (nt tiklopidiin,
prasugreel) (vt lõik
4.4)*
Psühhiaatrilised



Hallutsinatsioonid,
häired
segasus
Närvisüsteemi

Koljusisene vere-

Maitsetundlikkuse
häired
jooks (mõnel juhul
häired
lõppes surmaga),
peavalu, parestee-
sia, pearinglus
Silma

Veritsused silmast


kahjustused
(konjunktivaalne,
silma, reetina)
Kõrva ja labü-


Vertiigo

rindi kahjustused
Vaskulaarsed
Hematoom


Tõsine hemorraagia,
häired
operatsioonihaava
verejooks, vaskuliit,
hüpotensioon
Respiratoorsed,
Ninaverejooks

Respiratoorse trakti
rindkere ja
veritsus (hemoptüüs,
mediastiinumi
kopsuveritsus),
häired
bronhospasm,
interstitsiaalne
pneumoniit,
eosinofiilne
pneumoonia
Seedetrakti
Seedetrakti
Mao- ja
Retroperitoneaalne Letaalse lõppega
häired
verejooks,
duodenaalhaavand, verejooks
seedetrakti ja
diarröa,
gastriit, oksen-
retroperitoneaalne
kõhuvalu,
damine, iiveldus,
verejooks,
düspepsia
kõhukinnisus,
pankreatiit, koliit
meteorism
(sealhulgas
haavandiline või
lümfotsütaarne
koliit), stomatiit
Maksa ja



Äge maksakahjustus,
sapiteede häired
hepatiit, maksa-
funktsiooni näitajate
kõrvalekalded
Naha ja
Verevalumid
Lööve, sügelemine,
Bulloosne dermatiit
nahaaluskoe
naha veritsemine
(toksiline epidermise
kahjustused
(purpur)
nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom,
multiformne erü-
teem), angioödeem,
ravimist tingitud
ülitundlikkus-
sündroom, ravimist
tingitud lööve koos
eosinofiilia ja
süsteemsete
sümptomitega,
erütematoosne või
eksfolitatiivne lööve,
urtikaaria, ekseem,
lame lihhen
Lihas-skeleti ja



Lihas-skeleti
sidekoe
veritsus
kahjustused
(hemartroos), artriit,
artralgia, müalgia
Neerude ja

Hematuuria

Glomerulonefriit,
kuseteede häired
kreatiniini tõus veres
Üldised häired ja Süstekoha


Palavik
manustamiskoha veritsus
reaktsioonid
Uuringud

Veritsusaja


pikenemine,
neutrofiilide arvu
langus,
trombotsüütide
arvu langus
* Klopidogreeliga seotud teave, esinemissagedus „teadmata“.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9. Üleannustamine

Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele
veritsustüsistustele. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi. Klopidogreeli
farmakoloogilise toime antidooti ei tunta. Kui on tarvilik kohene pikenenud veritsusaja
korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.

5. Farmakoloogilised andmed

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a hepariin;
ATC-kood: B01AC04.

Toimemehhanism
Klopidogreel on eelravim, üks selle metaboliitidest on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor.
Klopidogreel peab metaboliseeruma CYP450 ensüümide vahendusel, et moodustuks aktiivne
metaboliit, mis inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib
valikuliselt adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist trombotsüütide P2Y12 retseptoriga ja järgnevat
ADP vahendatud glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktiveerumist, pärssides seeläbi trombotsüütide
agregatsiooni. Seoses pöördumatu seondumisega on mõjutatud trombotsüüdid kahjustatud elutsükli
lõpuni (ligikaudu 7...10 päeva) ja trombotsüütide normaalne funktsioon taastub vastavuses
trombotsüütide taastekke kiirusega. Teiste, ADP-st erinevate agonistide poolt esile kutsutav
trombotsüütide agregatsioon on samuti pärsitud seoses blokeeritud trombotsüütide aktivatsiooni
võimendumisega vabanenud ADP poolt.
Kõikidel patsientidel ei saavutata trombotsüütide adekvaatset pärssimist, sest aktiivne metaboliit
moodustub CYP450 ensüümide vahendusel, millest osa on polümorfsed või pärsitakse muude ravimite
poolt.

Farmakodünaamilised toimed
Korduvad annused 75 mg päevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide agregatsiooni
pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis tasakaalufaasi 3 ja 7
päeva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus päevase annusega 75 mg vahemikus 40%
ja 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed väärtused taastusid üldiselt 5 päeva
jooksul pärast ravi katkestamist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 5 topeltpimemeetodil teostatud uuringus, milles
osales üle 88000 patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE, CLARITY,
COMMIT ja ACTIVE-A uuringutes võrreldi klopidogreeli platseeboga, mõlemat ravimit manustatuna
koos ASH ja muulaadse standardraviga.

Hiljutine müokardiinfarkt (MI), hiljutne insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus
CAPRIE uuringusse kaasati 19185 patsienti aterotromboosiga, mis oli väljendunud hiljutise
müokardiinfarktina (<35 päeva), hiljutise isheemilise insuldina (7 päeva kuni 6 kuud) või
väljakujunenud perifeersete arterite haigusega (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes
hakkasid saama klopidogreeli 75 mg ööpäevas või ASH-d 325 mg ööpäevas. Neid jälgiti 1...3 aastat.
Müokardiinfarkti alarühmas raviti enamikke patsiente infarktile järgnenud paari päeva jooksul ASH-
ga.
Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute teket (kombineeritud tulemusnäitaja:
müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) võrreldes ASH-ga.
Ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH
rühmas (suhtelise riski vähenemine (RRR) 8,7%; 95% CI: 0,2...16,4; p=0,045), mis tähendab, et iga
1000 patsiendi kohta, keda raviti kaks aastat, välditi veel 10-l (CI: 0…20) patsiendil uue isheemilise
tüsistuse teke. Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli ja
ASH rühmade vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).
Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis
täheldati kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD
alusel (eriti neil, kellel anamneesis oli ka müokardiinfarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), väiksemat
efekti (ei erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: - 5,7...18,7
[p=0,258]). Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis
klopidogreel halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%;
CI: -22,5...11,7 [p=0.639]). Lisaks viitas vanuse alarühmade analüüs sellele, et klopidogreeli efekt oli
üle 75 aastastel patsientidel nõrgem kui patsientidel vanusega ≤75 aastat.
Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas
suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.

Äge koronaarsündroom
CURE-uuringusse kaasati 12562 ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsienti
(ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), kellel viimane valuhoog rindkeres või
isheemia sümptomaatika esines viimase 24 tunni jooksul. Nõutav oli, et patsientidel olid uuele
isheemiale viitavad EKG muutused või kardiaalsete ensüümide aktiivsuse tõus või troponiin I või T
väärtuse tõus vähemalt kaks korda üle normväärtuse. Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes said
klopidogreeli (300 mg löökannusena, sellele järgnes 75 mg/päevas, N=6259) või platseebot (N=6303),
mõlemad grupid said ka ASH-d (75...325 mg üks kord ööpäevas) ja muud standardravi. Patsiente
raviti kuni üks aasta. CURE-uuringus said 823 (6,6%) patsienti samaaegselt raviks ka GPIIb/IIIa
retseptorite antagoniste. Hepariine manustati rohkem kui 90%-le patsientidest. Samaaegne hepariinravi
ei mõjutanud märkimisväärselt veritsuste suhtelist taset klopidogreeli ja platseeborühma vahel.
Primaarse tulemusnäitajaga patsientide arv [kardiovaskulaarne (CV) surm, müokardiinfarkt (MI) või
insult] oli klopidogreeli rühmas 582 (9,3%) ja platseeborühmas 719 (11,4%), 20%-line suhtelise riski
langus (95% CI 10...28%; p=0,00009) klopidogreeli rühmas (17%-line suhtelise riski langus
konservatiivset ravi saanud patsientidel, 29% kui neil oli perkutaanne transluminaalne koronaaride
angioplastika (PTKA) ilma või koos stendiga ja 10% kui neil teostati koronaararterite šunteerimine
(KAŠ)). Uued kardiovaskulaarsed tüsistused (esmane tulemusnäitaja) hoiti ära, 22%-lise (CI:8,6 ,
33,4), 32%-lise (CI: 12,8 , 46,4), 4%-lise (CI:-26,9 , 26.7), 6%-lise (CI:-35,5 , 34,3) ja 14%-lise (CI:
-31,6 , 44,2) suhtelise riski langusega vastavalt 0...1, 1...3, 3...6, 6...9 ja 9...12-kuul hinnatuna. Seega
üle 3 kuu kestnud ravi korral klopidogreel + ASH grupis saavutatud kasu enam ei suurenenud, kuid
verejooksu risk säilis (vt lõik 4.4).
Klopidogreeli kasutamine CURE-uuringus seostus trombolüütilise ravi (RRR=43,3%; CI:24,3%,
57,5%) ja GPIIb/IIIa inhibiitorite (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%) vajaduse vähenemisega.
Kombineeritud esmase tulemusnäitajaga (kardiovaskulaarne (CV) surm, MI, insult või refraktoorne
isheemia) patsientide arv oli klopidogreeli rühmas 1035 (16,5%) ja platseeborühmas 1187 (18,8%),
14%-line suhtelise riski langus (95% CI 6...21%; p=0,0005) klopidogreeli rühmas. See kasu väljendus
peamiselt müokardiinfarkti esinemissageduse statistiliselt olulises vähenemises (287 [4,6%])
klopidogreeli rühmas ja 363 [5,8%] platseeborühmas). Puudus toime ebastabiilse stenokardiaga
patsientide rehospitaliseerimise sagedusele.
Erinevate näitajatega (nt ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt, madal või kõrge risk,
diabeet, revaskularisatsiooni vajadus, vanus, sugu jne) patsiendirühmade tulemused olid vastavuses
esmase analüüsi tulemustega. Eriti näitasid post-hoc analüüsi andmed 2172 patsiendi kohta (17%
CURE kogupopulatsioonist), kellele paigaldati võrktoru (koronaarstent) (stent-CURE), et võrreldes
platseeboga näitas klopidogreel märkimisväärset suhtelise riski vähenemist (RRR) 26,2% esmase
kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult) ning 23,9% teise
esmase kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult või
refraktaarne isheemia). Veelgi enam, klopidogreeli ohutusprofiil selle alagrupi patsientidel ei toonud
esile ühtki erilist probleemi. Seega vastavad selle alarühma tulemused uuringu üldistele tulemustele.
Klopidogreeliga saavutatud kasu oli teistest akuutsetest ja pikaajalistest kardiovaskulaarsetest
raviviisidest (nt hepariin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonistid, lipiidide taset vähendavad ravimid,
beetaadrenoblokaatorid, AKE-inhibiitorid) sõltumatu. Klopidogreeli efektiivsust täheldati ASH
annusest (75...325 mg üks kord päevas) sõltumatult.
ST segmendi elevatsiooniga ägeda MI-ga patsientidel uuriti klopidogreeli efektiivsust ja ohutust 2
randomiseeritud platseebo-kontrollitud topeltpimemeetodil teostatud uuringus: CLARITY ja
COMMIT.
CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kellel ST segmendi elevatsiooniga MI algusest oli
möödunud kuni 12 tundi ning planeeriti trombolüütilist ravi. Patsientidele manustati klopidogreeli
(300 mg küllastusannus, seejärel 75 mg ööpäevas, N=1752) või platseebot (N=1739), mõlemat
kombinatsioonis ASH-ga (küllastusannus 150…325 mg, seejärel 75…162 mg ööpäevas),
fibrinolüütilise ravimi ja vajadusel hepariiniga. Patsiente jälgiti 30 päeva. Esmane kombineeritud
tulemusnäitaja oli infarktiga seotud arterisulgus angiogrammis enne haiglast väljakirjutamist, surm või
korduv MI enne koronaarangiograafiat. Patsientidel, kellel ei teostatud koronaarangiograafiat, oli
esmane tulemusnäitaja surm või korduv müokardiinfarkt 8 päeva jooksul või enne haiglast
väljakirjutamist. Patsiendipopulatsioonis oli naisi 19,7% ja ≥65-aastaseid 29,2%. Kokku 99,7%
patsientidest sai fibrinolüütikume (fibriinspetsiifilisi 68,7% ja mittespetsiifilisi 31,1%), 89,5%
hepariini, 78,7% beeta-blokaatoreid, 54,7% AKE inhibiitoreid ja 63% statiine.
Viisteist protsenti (15,0%) patsientidest klopidogreeli rühmas ja 21,7% platseeborühmas jõudis esmase
tulemusnäitajani, mis tähendab absoluutse riski vähenemist 6,7% ja sündmuse tekke tõenäosuse
vähenemist 36% klopidogreeli kasuks (95% CI: 24,.47%; p<0,001), peamiselt infarktiga seotud
arterisulguste arvu vähenemise tõttu. Kasu täheldati kõigis, sh vanuse, soo, infarkti lokalisatsiooni
ning fibrinolüütilise ravimi või hepariini tüübi alusel eelnevalt määratletud alagruppides.
2x2 faktorilise ülesehitusega COMMIT uuringus osales 45852 patsienti, kellel MI kahtlusele viitavate
sümptomite algusest oli möödunud kuni 24 tundi ja EKG-s olid seda toetavad muutused (st ST
elevatsioon, ST depressioon või His’i kimbu vasaku sääre blokaad). Patsientidele manustati
klopidogreeli (75 mg ööpäevas, N=22961) või platseebot (N=22891), kombinatsioonis ASH-ga (162
mg ööpäevas) 28 päeva jooksul või kuni haiglast väljakirjutamiseni. Esmased tulemusnäitajad olid
surm mistahes põhjusel ja kombinatsioonnäitaja esmasest kordusinfarktist, insuldist või surmast.
Patsiendipopulatsioonis oli naisi 27,8%, ≥60-aastaseid 58,4% (≥70-aastaseid 26%) ja fibrinolüütikume
manustati 54,5% patsientidest.
Klopidogreel vähendas märkimisväärselt mistahes põhjusel surma suhtelist riski 7% (p=0,029) ja
reinfarktist, insuldist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja suhtelist riski 9% (p=0,002),
mis tähendab absoluutse riski vähenemist vastavalt 0,5% ja 0,9%. Kasu täheldati juba 24 tunni
jooksul, sõltumata east, soost, fibrinolüütikumide manustamisest või mitte.

Südamekodade virvendus
ACTIVE uuringuprogrammi eraldi uuringutesse ACTIVE-W ja ACTIVE-A kaasati südamekodade
virvendusega (AF) patsiente, kellel oli vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor.
Kaasamiskriteeriumite põhjal kaasasid arstid patsiente ACTIVE-W uuringusse, kui patsientidele oli
näidustatud ravi K-vitamiini antagonistiga (VKA, nt varfariin). ACTIVE-A uuringusse kaasati
patsiente, kes ei olnud võimelised saama ravi VKA-dega või ei soovinud seda.
ACTIVE-W uuring näitas, et hüübimisvastane ravi K-vitamiini antagonistidega oli efektiivsem kui
ravi klopidogreeli ja ASH-ga.
ACTIVE-A uuring (N=7554) oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga
uuring, milles võrreldi klopidogreeli 75 mg ööpäevas + ASH (N=3772) ja platseebot + ASH
(N=3782). ASH soovitatav annus oli 75...100 mg ööpäevas. Patsiente raviti kuni 5 aastat.
ACTIVE programmi randomiseeriti patsiendid, kellel oli dokumenteeritud AF, st kas püsiv AF või
vähemalt 2 vahelduvat AF episoodi viimase 6 kuu jooksul, ja vähemalt üks järgnevatest
riskifaktoritest: vanus ≥75 a või vanus 55...74 a ja kas kaasuv diabeet, mis vajab medikamentoosset
ravi või dokumenteeritud varasem MI või dokumenteeritud varasem südame isheemiatõbi; ravitav
hüpertooniatõbi; eelnev insult, transitoorne isheemiline atakk (TIA) või embol suures vereringes
väljaspool kesknärvisüsteemi; vasaku vatsakese düsfunktsioon koos vasaku vatsakese
väljutusfraktsiooniga <45%; või dokumenteeritud perifeersete arterite ateroskleroos. Keskmine
CHADS2 skoor oli 2,0 (vahemik 0...6).
Peamised välistamiskriteeriumid olid dokumenteeritud haavandtõbi eelneva 6 kuu jooksul; eelnev
intratserebraalne hemorraagia; oluline trombotsütopeenia (trombotsüüte <50 x 109/l); klopidogreeli
või suukaudsete antikoagulantide vajadus; või talumatus ükskõik kumma toimeaine suhtes.
Seitsmekümne kolmel protsendil (73%) ACTIVE-A uuringusse kaasatud patsientidest ei olnud ravi
VKA dega uuringuarsti hinnangul võimalik INR-monitooringu järgimise võimatuse, kukkumise ja
ajutrauma eelsoodumuse või spetsiifilise verejooksuohu tõttu; 26% patsientidest põhines arsti otsus
patsiendi soovimatusel VKA-d võtta.
41,8% patsiendipopulatsioonist olid naised. Keskmine vanus oli 71 aastat; 41,6% patsientidest oli
vanuses ≥75 aastat. Kokku 23,0% patsientidest sai raviks antiarütmikume, 52,1% beetablokaatoreid,
54,6% AKE-inhibiitoreid ja 25,4% statiine.
Esmase tulemusnäitajani (esmakordne insult, MI, kesknärvisüsteemiväline embol suures vereringes
või surm veresoonkonnaga seotud põhjustel) jõudis 832 patsienti (22,1%) klopidogreel + ASH rühmas
ja 924 patsienti (2,4%) platseebo + ASH rühmas, suhtelise riski vähenemine 11,1% (95% CI: 2,4%
kuni 19,1%; p=0,013), peamiselt insultide esinemissageduse suure languse tõttu. Insult tekkis 296
patsiendil (7,8%) klopidogreel + ASH rühmas ja 408 patsiendil (10,8%) platseebo + ASH rühmas
(suhtelise riski vähenemine 28,4%; 95% CI: 16,8% kuni 38,3%; p=0,00001).

Lapsed
Suureneva annusega uuringus 86 vastsündinu või imikuga vanuses kuni 24 kuud, kellel esines
tromboosi tekkerisk (PICOLO), hinnati klopidogreeli annuses 0,01; 0,1 ja 0,2 mg/kg vastsündinutel ja
imikutel ning ainult vastsündinutel annuses 0,15 mg/kg. 0,2 mg/kg annuse puhul saadi keskmiseks
inhibeerimise protsendiks 49,3% (5 µM ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsioon), mis oli
võrreldav 75 mg klopidogreeliga ööpäevas täiskasvanutel.
Randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelrühmaga uuringus (CLARINET) osales 906 kaasasündinud
tsüanootilise südamerikkega last (vastsündinud ja imikud), kellel on palliatiivselt teostatud süsteemse
vereringe ja kopsuarteri vaheline šunt, ning kes said juhuvaliku alusel klopidogreeli 0,2 mg/kg
(N=467) või platseebot (N=439) koos kaasuva raviga kuni kirurgilise ravi teise staadiumini. Keskmine
aeg palliatiivse šunteerimise ja uuringuravimi esmase manustamise vahel oli 20 päeva. Ligikaudu 88%
patsientidest said samaaegselt ASH (vahemikus 1...23 mg/kg ööpäevas). 120 päeva enne
tromboosinähtude teket ei olnud (89 (19,1%) klopidogreeli rühmas ja 90 (20,5%) platseeborühmas)
(vt lõik 4.2) märkimisväärset erinevust surma, tromboosist tingitud šunteerimise või südamega seotud
juhtumi esmases liittulemusnäitajas. Klopidogreeli ja platseeborühmas oli kõige sagedamini täheldatud
kõrvaltoimeks veritsemine; märkimisväärset erinevust veritsemise sageduses ei olnud. Selle uuringu
ohutuse pikaajalisel jälgimisel täheldati, et 26 patsiendil, kes said klopidogreeli esimesest eluaastast
kuni 18 kuuni, oli Å¡unt alles. Sellel pikaajalisel jälgimisperioodil ei täheldatud ohutusega seotud uusi
nähte.
CLARNET ja PICOLO uuringus kasutati klopidogreeli lahust. Suhtelise biosaadavuse uuringus oli
klopidogreeli lahuse imendumise määr täiskasvanutel sarnane ja peamise tsirkuleeriva (inaktiivne)
metaboliidi imendumine veidi kiirem võrreldes registreeritud tabletiga.

5.2. Farmakokineetilised omadused

Imendumine
Klopidogreel imendub kiiresti pärast ühekordset ja korduvat manustamist suu kaudu annuses 75 mg
ööpäevas. Muutumatu klopidogreeli keskmine kõrgeim kontsentratsioon vereplasmas (ligikaudu
2,2...2,5 ng/ml pärast 75 mg suukaudse annuse ühekordset manustamist) ilmnes ligikaudu 45 minutit
pärast manustamist. Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest
uriiniga.

Jaotumine
Klopidogreel ja peamine ringluses olev (mitteaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt
inimese plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu
laias kontsentratsioonivahemikus.

Biotransformatsioon
Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. In vitro ja in vivo metaboliseeritakse klopidogreel
põhiliselt kahes metaboolses rajas: üht vahendavad esteraasid ja see viib hüdrolüüsini inaktiivseks
karboksüülhappe derivaadiks (85% tsirkuleerivast metaboliidist), teine toimub mitmete P450
tsütokroomide vahendusel. Esmalt metaboliseeritakse klopidogreel vahemetaboliidiks - 2-okso-
klopidogreeliks. Vahemetaboliit 2-okso-klopidogreeli edasise metabolismi tulemusena tekib aktiivne
metaboliit - klopidogreeli tioolderivaat. Seda metaboolset rada vahendavad in vitro CYP3A4,
CYP2C19, CYP1A2 ja CYP2B6. Aktiivne tioolmetaboliit, mis on isoleeritud in vitro, seondub kiiresti
ja pöördumatult trombotsüütide retseptoritega, pärssides sellega trombotsüütide agregatsiooni.
Aktiivse metaboliidi C on pärast 300 mg küllastusannuse ühekordset manustamist 2 korda kõrgem
max
kui pärast 75 mg säilitusannuse korduvat manustamist 4 päeva vältel. C saavutatakse ligikaudu
max
30...60 minutit pärast manustamist.

Eritumine
Suukaudse klopidogreeli 14C-ga märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni
jooksul ligikaudu 50% uriiniga ja ligikaudu 46% väljaheitega. Pärast 75 mg annuse ühekordset
manustamist suu kaudu on klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise ringluses oleva
(inaktiivse) metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset annust ja korduvaid
annuseid 8 tundi.

Farmakogeneetika
CYP2C19 osaleb nii aktiivse metaboliidi kui 2-okso-klopidogreeli vahemetaboliidi tekkes.
Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika ja toime trombotsüütidele, mõõdetuna ex vivo
trombotsüütide agregatsiooni proovides, erinevad vastavalt CYP2C19 genotüüpidele.
CYP2C19*1 alleel vastab täielikult toimivale metabolismile, kuid CYP2C19*2 ja CYP2C19*3
alleelid on mittefunktsionaalsed. Enamikul valgenahalistest (85%) ja asiaatidest (99%) on puudulik
metabolism seotud CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelidega. Puuduva või vähenenud metabolismiga
seotud muud alleelid on vähem sagedased ja need on CYP2C19*4, *5, *6, *7 ja *8. Puuduliku
metabolismiga patsiendil on kaks eelnevalt määratletud mittefunktsioneerivat alleeli. CYP2C19
puuduliku metaboliseerimisvõimega genotüüpide publitseeritud esinemissagedused on ligikaudu 2%
valgenahalistel, 4% mustanahalistel ja 14% asiaatidel. On olemas diagnostilised proovid patsiendi
CYP2C19 genotüübi määramiseks.
Ravimi ristvahetusega uuringus hinnati 40 tervel uuritaval (10 igast neljast CYP2C19
metabolismigrupist - ülikiire, ulatuslik, vahepealne ja puudulik) farmakokineetikat ja trombotsüütide
ravivastust pärast klopidogreeli manustamist annuses 300 mg ja seejärel 75 mg üks kord ööpäevas
ning 600 mg ja seejärel 150 mg ööpäevas, kumbki kokku 5 päeva kuni püsitasakaalu saavutamiseni.
Ülikiire, ulatusliku ja vahepealse metabolismi korral ei olnud aktiivse metaboliidi süsteemses
saadavuses ja keskmises trombotsüütide agregatsiooni pärssimises (IPA) olulisi erinevusi. Puuduliku
metabolismiga isikutel langes aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus 63%...71%, võrreldes
ulatusliku metabolismiga isikutega. Pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg langes trombotsüütide
ravivastus puuduliku metabolismiga isikutel keskmise IPA (5 µm ADP) alusel 24% (24 tundi) ja 37%
(5. päev), võrreldes IPA-ga ulatusliku metabolismiga isikutel 39% (24 tundi) ja 58% (5. päev) ning
vahepealse metabolismiga isikutel 37% (24 tundi) ja 60% (5. päev). Pärast manustamist annuses 600
mg/150 mg oli puuduliku metabolismiga isikutel aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus suurem kui
pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg. Lisaks oli IPA 32% (24 tundi) ja 61% (5. päev), mis oli
kõrgem kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg puuduliku metabolismiga isikutele ja
samaväärne teiste CYP2C19 metabolismitüüpidega pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg.
Asjakohane annustamisskeem selle patsiendipopulatsiooni jaoks ei ole kliinilise tulemusnäitajaga
uuringutes kindlaks tehtud.
Kooskõlas ülaltoodud tulemustega näitas 6 uuringu metaanalüüs 335 klopidogreeliga ravitud patsiendi
kohta, et püsitasakaalu korral oli aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus vahepealse metabolismiga
isikutel 28% ja puuduliku metabolismiga isikutel 72% madalam ning trombotsüütide agregatsiooni
pärssimine (5 µm ADP) langenud IPA väärtuste erinedes vastavalt 5,9% ja 21,4%, võrreldes ulatusliku
metabolismiga isikutega.
CYP2C19 genotüübi mõju kliinilistele tulemusnäitajatele ei ole hinnatud prospektiivsetes
randomiseeritud kontrollitud uuringutes. Teostatud on siiski mitmeid retrospektiivseid analüüse, et
hinnata selle mõju klopidogreeliga ravitavatele patsientidele, kelle kohta on olemas
genotüpiseerimisandmed (CURE: N=2721; CHARISMA: N=2428; CLARITY-TIMI 28: N=227;
TRITON-TIMI 38: N=1477; ACTIVE-A: N=601), ning avaldatud mitmeid kohordiuuringuid.
TRITON-TIMI 38 uuringus ja 3 kohordiuuringus (Collet, Sibbing, Giusti) oli kombineeritud
patsiendigrupis, mis koosnes vahepealse või puuduliku metabolismiga isikutest, kõrgem südame-
veresoonkonna haigusjuhtude (surm, müokardiinfarkt, insult) ja stenditromboosi esinemissagedus kui
ulatusliku metabolismiga isikutel.
CHARISMA uuringus ja ühes kohordiuuringus (Simon) täheldati haigusjuhtude esinemissageduse
tõusu ainult puuduliku metabolismiga isikutel, võrreldes ulatusliku metabolismiga isikutega.
CURE, CLARITY, ACTIVE-A uuringutes ja ühes kohordiuuringus (Trenk) ei täheldatud
haigusjuhtude esinemissageduse tõusu metabolismitüübi alusel.
Ükski nimetatud analüüsidest ei olnud piisavalt suur, et tuvastada olulist erinevust tulemusnäitajates
puuduliku metabolismi korral.

Eripopulatsioonid
Nendes eripopulatsioonides ei ole klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika teada.

Neerukahjustus
Klopidogreeli korduval manustamisel annuses 75 mg päevas tõsise neeruhaigusega isikutele
(kreatiniini kliirens 5...15 ml/min) oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni
pärssimine nõrgem (25%) kui tervetel uuritavatel täheldatu, kuid veritsusaja pikenemine sarnane
sellega, mida täheldati tervetel uuritavatel, kes said 75 mg klopidogreeli ööpäevas. Lisaks oli kliiniline
talutavus hea kõigil patsientidel.

Maksakahjustus
Klopidogreeli korduval manustamisel 10 päeva vältel annuses 75 mg ööpäevas raske
maksakahjustusega patsientidele oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine
sarnane tervetel uuritavatel täheldatuga. Veritsusaja keskmine pikenemine oli samuti sarnane mõlemas
rühmas.

Rass
CYP2C19 alleelide esinemissagedusest tulenev CYP2C19 keskmine ja aeglane
metabolisatsioonivõime erineb sõltuvalt rassist/etnilisest päritolust (vt Farmakogeneetika).
Kirjandusest on olemas piiratud andmed Aasia populatsiooni kohta, hindamaks CYP genotüübi
kliinilist mõju kliinilistele tulemusnäitajatele.

5.3. Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja paavianidel tehtud mitte-kliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksamuutusi.
Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel
kasutatav kliiniline annus (75 mg ööpäevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide
mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel täheldatud mõju metabolismis
osalevatele maksaensüümide aktiivsusele.
Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid
ja/või oksendamine).
Kantserogeenne toime ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104
nädala jooksul annustes kuni 77 mg/kg ööpäevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste
kliiniline annus 75 mg ööpäevas).
Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei
ole täheldatud.
Klopidogreelil puudus efekt isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud ta ei rottidel ega
küülikutel teratogeenset toimet. Imetavatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglase
arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud
klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või tema metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa
välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.

6. Farmatseutilised andmed

6.1. Abiainete loetelu

Tableti sisu:
Mannitool (E421)
Makrogool 6000
Mikrokristalliline tselluloos
Hüdrogeenitud riitsinusõli
Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos

Tableti kate:
Hüpromelloos (E464)
Laktoos
Triatsetiin (E1518)
Titaandioksiid (E171)
Punane raudoksiid (E172)
Karnauba vaha

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Klaaspudel:
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
Stabiilsus pärast pudeli avamist: 3 kuud temperatuuril kuni 25°C.

PVC/PVDC/alumiinium blister:
Säilitada temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

28, 30 või 90 õhukese polümeerikatega tabletti pruunis kuivatusainega klaaspudelis, mis on suletud
valge HDPE keermega korgiga.
7, 14, 28, 30, 84, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC/alumiinium
blisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. Müügiloa hoidja

Zentiva, k.s.
U kabelovny 130
102 37 Prague 10
TÅ¡ehhi Vabariik

8. Müügiloa number

633109

9. Esmase müügiloa väljastamise/müügiloa uuendamise kuupäev

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 22.05.2009
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.04.2014

10. Teksti läbivaatamise kuupäev

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2015