TARKA

Tarka 180 mg/2 mg ja Tarka 240 mg/4 mg:
Arteriaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel trandolapriili ja verapamiili samade annuste
samaaegne manustamine tagab piisava vererõhu languse.
Tarka 240 mg/2 mg:
Arteriaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel verapamiili monoteraapia ei anna küllaldast efekti
või patsientidel, kellel trandolapriili ja verapamiili samade annuste samaaegne manustamine tagab
piisava vererõhu languse.

Vt lõik 4.4.

Tavaline annus on üks Tarka tablett üks kord ööpäevas.

Soovitatav on annuse väljatiitrimine mõlema toimeainega eraldi. Juhul, kui see on kliiniliselt sobiv,
võib üle minna monoteraapialt ravile fikseeritud kombinatsiooniga.

Patsientide erirühmad
Lapsed: Tarka on lastele ja noorukitele (alla 18-aastastele) vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Eakad: Farmakokineetiliste andmete alusel on eakatel Tarka süsteemne biosaadavus kõrgem, võrreldes
hüpertooniat põdevate noorte patsientidega. Mõnedel eakatel patsientidel võib esineda märgatavalt
suurem vererõhu langus (vt lõik 4.4).

Neerupuudulikkus: Tarka on raske neerupuudulikkuse korral vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Maksapuudulikkus: Tarka't ei soovitata kasutada raske maksapuudulikkusega patsientidel; Tarka on
vastunäidustatud maksatsirroosi ja astsiidiga patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Manustamisviis
Toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid tuleb neelata alla tervelt koos veega, ideaaljuhul
hommikul pärast sööki ja ligikaudu samal ajal iga päev.

- ülitundlikkus trandolapriili või mõne teise AKE inhibiitori ja/või verapamiili või mõne teise
kaltsiumikanali blokaatori või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
- eelneva AKE inhibiitor-raviga seotud angioneurootiline ödeem anamneesis
- pärilik/idiopaatiline angioneurootiline ödeem
- kardiogeenne šokk
- hiljuti põetud tüsistunud müokardiinfarkt
- II või III astme atrioventrikulaarne blokaad ilma funktsioneeriva südamestimulaatorita
patsiendil
- sinuatriaalne blokaad
- siinussõlme nõrkuse sündroom ilma funktsioneeriva südamestimulaatorita patsientidel
- südame paispuudulikkus
- lisajuhteteega seotud kodade laperdus/virvendusarütmia (nt WPW-sündroom)
- raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min)
- dialüüsravi
- astsiidiga kulgev maksatsirroos
- aordi- või mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia
- primaarne aldosteronism
- raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6)
- kasutamine lastel ja noorukitel (alla 18-aastastel)
- patsientidel, keda ravitakse samaaegselt intravenoossete beeta-adrenoretseptorite
antagonistidega (välja arvatud intensiivravi osakonnas).

Sümptomaatiline hüpotensioon
Teatud juhtudel võib Tarka põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni. See risk on suurenenud
stimuleeritud reniin-angiotensiin-aldosteroon süsteemiga patsientidel (nt vedelikumahu ja
elektrolüütide langus, mis on tingitud diureetikumide kasutamisest, madala naatriumisisaldusega
dieedist, dialüüsravist, dehüdratsioonist, kõhulahtisusest või oksendamisest; vasaku vatsakese
düsfunktsioon, renovaskulaarne hüpertensioon).

Sellistel patsientidel tuleks enne ravi alustamist korrigeerida vedelikumaht ja elektrolüütide tasakaal ja
ravi tuleks eelistatult alustada haiglas. Sobiva annuse tiitrimisel tekkiva hüpotensiooni korral peab

2
patsient lamama ja võib vajada veremahu taastamist, mida saab teha suu kaudu vedelikku või
intravenoosselt füsioloogilist lahust manustades. Ravi võib harilikult veremahu ja -rõhu
normaliseerudes jätkata.

Hoolikas jälgimine ravi alustamisel ja annuse kohandamisel on näidustatud ka patsientide puhul, kellel
esineb isheemiline südame või tserebrovaskulaarne haigus ning kellel ulatuslik vererõhu langus võib
viia müokardi infarkti või tserebrovaskulaarse ataki tekkeni.

Neerufunktsiooni kahjustus (vt lõik 4.3)
Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel tuleks jälgida neerufunktsiooni.
Tarka võib põhjustada neerupuudulikkusega patsientidel hüperkaleemiat.
Äge neerufunktsiooni langus (äge neerupuudulikkus) võib tekkida eriti eelneva neerufunktsiooni
kahjustuse või südame paispuudulikkusega patsientidel.
Kogemused Tarka kasutamisest sekundaarse hüpertensiooni ja eriti renaalse vaskulaarse
hüpertensiooni korral on ebapiisavad. Seetõttu ei tohiks Tarka’t sellistele patsientidele manustada, eriti
seetõttu, et kahepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel või ühepoolse neeruarteri stenoosiga
patsientidel, kellel on ainult üks töötav neer (nt neerutransplantaadiga patsiendid), on oht ägeda
neerufunktsiooni puudulikkuse tekkeks.
Kuigi olulistes võrdlusravimiga uuringutes lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel ei leitud,
et neerufunktsiooni kahjustus võiks mõjutada verapamiili farmakokineetikat, tuleb mitmete
üksikjuhtude teadete alusel siiski märkida, et neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb
verapamiili kasutada ettevaatusega ning patsienti tuleb hoolikalt jälgida. Verapamiil ei ole
hemodialüüsiga eemaldatav.

Proteinuuria
Proteinuuria võib esineda eriti eelneva neerupuudulikkusega või suuri AKE inhibiitorite annuseid
saavatel patsientidel.

Diabeetilised patsiendid
Diabeediga patsientidel, kes saavad kaasuvat ravi suukaudsete antidiabeetiliste ravimite või
insuliiniga, tuleb glükeemilist kontrolli AKE inhibiitorite-ravi esimesel kuul hoolikalt jälgida (vt
lõik 4.5).

Raske maksakahjustus
Kuna seni puudub piisav ravikogemus raske maksakahjustusega patsientidel, ei saa Tarka kasutamist
soovitada. Tarka on vastunäidustatud astsiidiga kulgeva raske maksatsirroosi korral (vt lõik 4.3).
Väga harva on ravi AKE inhibiitoritega seostatud sündroomiga, mis algab kolestaatilise ikterusega ja
progresseerub fulminantseks nekroosiks ja lõpeb (mõnikord) surmaga. Selle sündroomi
tekkemehhanism ei ole teada. Tarka’t saavad patsiendid, kellel tekib ikterus või väljendunud
maksaensüümide aktiivsuse tõus, peaksid lõpetama ravi Tarka’ga ning neid tuleks meditsiiniliselt
jälgida.

Angioneurootiline ödeem
Harva võivad AKE inhibiitorid (nagu trandolapriil) põhjustada angioneurootilist ödeemi, mis kulgeb
näo, jäsemete, keele, kõri ja/või neelu tursega. Patsiendid, kellel tekib angioneurootiline ödeem,
peavad viivitamatult katkestama ravi trandolapriiliga ja olema jälgimisel, kuni turse alaneb.
Ainult näoga piirduv angioneurootiline ödeem laheneb tavaliselt ise. Nägu ja kõri haarav turse võib
olla eluohtlik võimaliku hingamisteede sulguse riski tõttu.
AKE inhibiitor-ravi saavatel musta nahavärvusega patsientidel on suurem risk angioneurootilisele
ödeemile võrreldes muu nahavärvusega patsientidega.
Keelt, kõri või neelu hõlmava angioneurootilise ödeemi ravi vajab lisaks muudele kohastele
ravimeetmetele ka viivitamatut 0,3…0,5 ml adrenaliinilahuse (1:1000) subkutaanset manustamist.
Ettevaatlik tuleks olla patsientidega, kellel on anamneesis idiopaatiline angioneurootiline ödeem;
Tarka on vastunäidustatud, kui AKE inhibiitorite kasutamisel esines kõrvaltoimena angioneurootiline
ödeem (vt lõik 4.3).

Renovaskulaarse hüpertensiooniga patsiendid

3
AKE inhibiitoreid võib kasutada seni kuni alustatakse renovaskulaarse hüpertensiooni kuratiivset ravi,
või kui sellist protseduuri ei teostata. Eelnevalt olemasoleva ühe- või kahepoolse neeruarteri
stenoosiga patsiente ravimisel AKE inhibiitoritega on raske arteriaalse hüpotensiooni ja
neerupuudulikkuse tekkerisk suurem. Diureetikumide kasutamine võib riski veelgi suurendada.
Neerufunktsiooni langus võib esineda juba väikeste kreatiniini seerumitaseme muutuste korral, seda
isegi ühepoolse neeruarteri stenoosiga patsientel. Nende patsientide ravi tuleb alustada haiglas hoolika
meditsiinlise jälgimise all väikeste annustega ning annuse ettevaatliku kohandamisega. Ravi
diureetikumidega tuleb lõpetada ning ravi esimeste nädalate jooksul tuleb jälgida neerufunktsiooni ja
seerumi kaaliumitaset.

Soolte angioödeem
AKE inhibiitoritega ravitud patsientidel on teatatud ka soolte angioödeemist. Sellega tuleb arvestada
trandolapriili saavatel patsientidel, kellel esineb kõhuvalu (koos iivelduse või oksendamisega või
ilma).

Neutropeenia/agranulotsütoos
Neutropeenia risk näib olevat seotud annuse ja tüübiga ja on sõltuv patsiendi kliinilisest seisundist.
Seda esineb heas üldseisundis patsientidel harva, kuid see võib tekkida teatud astme
neerupuudulikkusega patsientidel, eriti kui neerupuudulikkus on põhjustatud veresoonte
kollageenhaigusest (nt süsteemne erütematoosne luupus, sklerodermia) ja immunosupresseerivast
ravist. Neutropeenia on AKE inhibiitori kasutamise lõpetamisel pöörduv.

Köha
AKE inhibiitori võtmisel võib esineda kuiv ja mitteproduktiivne köha, mis kaob ravimi kasutamise
lõpetamisel.

Hüperkaleemia
AKE inhibiitorite kasutamisel võib esineda hüperkaleemia, eriti olemasoleva neerupuudulikkusega
ja/või südamepuudulikkusega patsientidel. Kaaliumipreparaadid või kaaliumi säästvad diureetikumid
ei ole üldiselt soovitatavad, sest nad võivad märgatavalt tõsta plasma kaaliumisisaldust. Kui
ülalnimetatud preparaatide samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, peab ravimi kasutamisel sageli
jälgima kaaliumi kontsentratsiooni vereseerumis.

Eakad
Tarka’t on uuritud vaid piiratud arvul hüpertooniat põdevatel eakatel patsientidel. Farmakokineetiliste
andmete põhjal on biosaadavus eakatel võrreldes noorte patsientidega kõrgem. Mõnedel eakatel
patsientidel võib esineda märgatavalt suurem vererõhu langus kui teistel. Soovitatav on ravi
alustamisel hinnata neerufunktsiooni.

Kirurgilised patsiendid
Üldanesteesiat vajavatel üldkirurgilistel patsientidel võib AKE inhibiitorite kasutamine põhjustada
hüpotensiooni, mida saab korrigeerida plasmamahu suurendajatega.

Juhtivushäired
Ravisse tuleks suhtuda ettevaatlikult I astme AV-blokaadiga patsientidel (vt lõik 4.3).

Bradükardia
Bradükardiaga patsientidel tuleks Tarka kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.3).

Neuromuskulaarse ülekande häiretega kulgevad haigused
Tarka kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientidel, kes põevad neuromuskulaarse ülekande häiretega
kulgevat haigust (myasthenia gravis, Lambert-Eatoni sündroom, kaugelearenenud Duchenne’i
lihasdüstroofia).

Desensitisatsioon
Anafülaktoidsed reaktsioonid (vahel eluohtlikud) võivad tekkida AKE inhibiitoreid kasutavatel
patsientidel, kellel samaaegselt teostatakse desensitisatsiooni loomamürkide vastu.

4

LDL-aferees
Patsientidel, kes tarvitavad AKE inhibiitoreid ja kes on samal ajal LDL-afereesravil, on täheldatud
eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone.
Patsientidel tuleks ravi alustamisel ja ravi vältel hinnata neerufunktsiooni.
Tarka ravivastuse hindamiseks tuleks alati enne uue annuse võtmist mõõta vererõhku.

Laktoos
Tarka toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid sisaldavad laktoosi. Üks 180 mg/2 mg ja
240 mg/2 mg toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 107 mg laktoosmonohüdraati. Üks
240 mg/4 mg toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 110,37 mg laktoosmonohüdraati.
Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, Lapp’i laktaasi puudulikkus või
glükoosi-galaktoosi imendumishäire ei tohi seda ravimit võtta.

Naatrium
Tarka 180 mg/2 mg sisaldab 1,22 mmol (ehk 28,0 mg) naatriumi annuse kohta.
Tarka 240 mg/2 mg ja 240 mg/4 mg sisaldavad 1,49 mmol (ehk 34,3 mg) naatriumi annuse kohta.
Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevatel patsientide puhul.

Liitium
Tarka ja liitiumi kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Digoksiin
Kui verapamiili manustatakse samaaegselt digoksiiniga, tuleb digoksiini annust vähendada (vt
lõik 4.5).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid (nn statiinid)
Vt lõik 4.5.

Südamepuudulikkus
Ravimi koostisse kuuluva verapamiili tõttu peab enne ravi alustamist Tarka’ga kompenseerima
seisundi südamepuudulikkusega patsientidel, kelle väljutusfraktsioon on suurem kui 35%, ning nende
patsientide ravi peab ka edaspidi olema piisav.

Rasedus
AKE inhibiitorravi ei tohi alustada raseduse ajal. Rasedust plaanivad patsiendid tuleks viia üle mõnele
teisele antihüpertensiivsele ravile, millel on tõestatud ohutusprofiil kasutamisel raseduse ajal. Kui
tehakse kindlaks raseduse olemasolu, tuleb AKE inhibiitorravi koheselt lõpetada ja sobivuse korral
alustada alternatiivse hüpertensioonivastase raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Imetamine
Imetavatel naistel ei ole Tarka kasutamine soovitatav (vt lõik 4.6)

Koostoimed teiste ravimitega võivad olla tingitud kas farmakodünaamilistest, farmakokineetilistest või
nende kombineeritud koostoimetest. Juhul kui kõrvaltoimel on seos nii farmakodünaamiliste kui ka
farmakokineetiliste koostoimetega, on asjakohastesse lõikudesse lisatud vastavad viited.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav
- Kaaliumi säästvad diureetikumid või kaaliumi sisaldavad toidulisandid: AKE inhibiitorid
vähendavad diureetikumide kasutamisest tingitud kaaliumi kadu. Kaaliumi säästvad
diureetikumid (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumi sisaldavad toidulisandid
või kaalium sisaldavad soolaasendajad võivad põhjustada plasma kaaliumisisalduse olulist
suurenemist, seda eriti juhul kui patsiendil on neerufunktsiooni kahjustus. Kui ravimite
samaaegne kasutamine on näidustatud väljendunud hüpokaleemia tõttu, tuleb rakendada
ettevaatust ning sageli kontrollida seerumi kaaliumisisaldust.

5
- Dantroleen: verapamiili ja dantroleeni ei ole soovitatav samaaegselt kasutada.
- Liitium: samaaegsel kasutamisel verapamiiliga on teatatud nii liitiumi toime tugevnemisest kui
nõrgenemisest. Liitiumi samaaegsel manustamisel koos AKE inhibiitoritega võib liitiumi
eritumine aeglustuda. Liitiumi taset seerumis tuleb tihti kontrollida (vt lõik 4.4).
- Intravenoosseid beetablokaatoreid ei tohi manustada Tarka-ravi ajal (vt lõik 4.3). Verapamiili
kombinatsioon beetablokaatoritega võib tekitada tugevaid AV erutusjuhtehäireid, mis mõnel
juhul võib viia raske bradükardiani; samuti on võimalik tõsine südametegevuse pärssimine.
- Kolhitsiin on nii CYP3A kui ka väljavoolutransporteri P-glükoproteiin (P-gp) substraat.
Teadaolevalt inhibeerib verapamiil nii CYP3A’d kui ka P-gp’d. Verapamiili ja kolhitsiini
samaaegsel manustamisel võib verapamiili inhibeeriv toime P-gp’le ja/või CYP3A’le viia
kolhitsiini ekspositsiooni suurenemiseni. Kombineeritud kasutamine ei ole soovitatav.

Ettevaatust samaaegsel kasutamisel
- Hüpertensioonivastased ravimid: Tarka hüpotensiivse toime tugevnemine (vt
Farmakokineetilised koostoimed verapamiiliga).
- Diureetikumid: diureetikumravil patsientidel, aga eeskätt neil, kellel on veremahu ja/või soolade
defitsiit, võib pärast ravi alustamist AKE inhibiitoriga esineda liigset vererõhu langust.
Hüpotensiivsete toimete võimalust saab vähendada, kui lõpetada diureetikumravi, suurendada
veremahtu või soolade manustamist enne ravimi võtmist ja alustades ravi väiksemate annustega.
Edasiste annuse suurendamistel tuleb olla ettevaatlik.
- Anesteetikumid: Tarka võib tugevdada teatud anesteetiliste ravimpreparaatide hüpotensiivset
toimet.
- Narkootilised ained/antipsühhootikumid: võib esineda posturaalne hüpotensioon.
- Trankvillisaatorid/antidepressandid: sarnaselt teistele hüpertensioonivastastele ainetele on
suurem risk ortostaatilise hüpotensiooni tekkeks, kui Tarka’t kombineeritakse tugevate
trankvillisaatoritega või antidepressantidega, mis sisaldavad imipramiini (vt
Farmakokineetilised koostoimed verapamiiliga).
- Allopurinool, tsütostaatikumid või immuunsupressandid, süsteemsed kortikosteroidid või
prokaiinamiid: samaaegne manustamine AKE inhibiitoritega võib suurendada leukopeenia riski
(vt Farmakokineetilised koostoimed verapamiiliga).
- Kardiosupressiivsed ravimid: verapamiili kasutamine koos kardiosupressantidega, st
ravimitega, mis pärsivad südame impulsside tekkimist ja ülekannet (nt beeta-adrenoblokaatorid,
antiarütmikumid, inhaleeritavad anesteetikumid) võivad anda aditiivseid kõrvaltoimeid (vt
Farmakokineetilised koostoimed verapamiiliga).
- Kinidiin: kinidiini kasutamine koos suukaudse verapamiiliga hüpertroofilise (obstruktiivse)
kardiomüopaatiaga patsientidel on vähesel arvul juhtudel põhjustanud hüpotensiooni ja
kopsuturset (vt Farmakokineetilised koostoimed verapamiiliga).
- Digoksiin ja Digitoksiin: digoksiini ja verapamiili samaaegsel kasutamisel on teatatud 50…75%
võrra suurenenud digoksiini kontsentratsioonidest plasmas, mistõttu oli vajalik vähendada
digoksiini ja digitoksiini annuseid. Samuti on näidatud, et verapamiil aeglustab digitoksiini
totaalset kliirensit ja ekstrarenaalset kliirensit vastavalt 27% ja 29% võrra (vt
Farmakokineetilised koostoimed verapamiiliga).
- Lihaslõõgastid: lihaslõõgastite (nt neuromuskulaarsete blokaatorite) toime võib tugevneda.

Olge tähelepanelik
- Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVAd): Sarnaselt kõigile hüpertensioonivastastele
ainetele võivad ka MSPVAd (sh atsetüülsalitsüülhape, mida kasutatakse suurtes annustes
põletikuvastase ravimina, nt valuvaigistina) vähendada trandolapriili hüpertensioonivastast
toimet. Mis tahes MSPVA lisamisel või ärajätmisel trandolapriili kasutava patsiendi
raviskeemist tuleb hoolikamalt jälgida patsiendi vererõhku. Lisaks on kirjeldatud MSPVA ja
AKE inhibiitorite aditiivseid toimeid seerumi kaaliumisisalduse suurendamisel, samal ajal kui
võimalik on neerufunktsiooni langus. Need toimed on põhimõtteliselt pöörduvad ning esinevad
eeskätt neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.
MSPVAde, sh atsetüülsalitsüülhappe (välja arvatud juhul kui seda kasutatakse väikestes
annustes trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorina) kasutamisest tuleb hoiduda
südamepuudulikkusega patsientidel, kes saavad ravi AKE inhibiitoritega.

6
Atsetüülsalitsüülhappe kasutamisel koos verapamiiliga võib tugevneda atsetüülsalitsüülhappe
kõrvaltoimete profiil (võib suurendada verejooksu riski).
- Antatsiidid: vähendavad AKE inhibiitorite biosaadavust.
- Sümpatomimeetikumid: võivad nõrgendada AKE inhibiitorite hüpertensioonivastast toimet;
patsienti tuleb hoolikalt jälgida, et veenduda ravimi soovitud toime olemasolus.
- Alkohol: võimendab Tarka hüpotensiivset toimet.
- Diabeedivastased ained: Üksikjuhtudel võib esineda vajadus kohandada diabeedivastase ravimi
või Tarka annust, seda eeskätt ravi alustamisel; põhjuseks on vere glükoosisisalduse liigne
vähenemine (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed verapamiiliga
In vitro metabolismi uuringud on näidanud, et verapamiili metabolism toimub tsütokroom P450
isoensüümide CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C18 vahendusel. Verapamiil on
teadaolevalt CYP3A4 ensüümide ja P-gp inhibiitor. CYP3A4 inhibiitoritega on kirjeldatud kliiniliselt
olulisi koostoimeid, mille tagajärjel on suurenenud verapamiili tase plasmas, samas kui CYP3A4
indutseerijad on vähendanud plasmas verapamiili taset. Seega tuleb patsiente jälgida ravimite
koostoimete suhtes. Sellised koostoimed on näiteks:
(a) Verapamiil võib suurendada järgmiste toimeainete plasmakontsentratsioone:
- almotriptaan, buspiroon, karbamasepiin, tsüklosporiin, digoksiin, digitoksiin, doksorubitsiin,
everoliimus, gliburiid (glibenklamiid), imipramiin, metoprolool, midasolaam, prasosiin,
propranolool, kinidiin, siroliimus, takroliimus, terasosiin ja teofülliin. Seetõttu suureneb risk
nende toimeainete toksiliste toimete avaldumiseks. Vastavalt vajadusele tuleb kaaluda annuste
kohandamist või täiendavat plasmakontsentratsioonide jälgimist.
- HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid: Samaaegsel kasutamisel verapamiiliga on teatatud
simvastatiini (metaboliseerub CYP3A4 vahendusel) seerumi ekspositsiooni suurenemisest.
Verapamiili samaaegsel kasutamisel koos suurte simvastatiini annustega on teatatud suurenenud
riskist müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeks. Simvastatiini (ja teiste CYP3A4 vahendusel
metaboliseeruvate statiinide, nt atorvastatiin ja lovastatiin) annuseid tuleb vastavalt kohandada.

(b) Verapamiili kontsentratsioone võivad suurendada:
- atorvastatiin, tsimetidiin, klaritromütsiin, erütromütsiin ja telitromütsiin.
- On tõestatud, et greibimahl suurendab plasmas verapamiili (Tarka koostisosa) sisaldust.
Seetõttu ei tohiks Tarka võtmise ajal juua greibimahla.

(c) Verapamiili kontsentratsioone võivad vähendada:
- fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin, sulfiinpürasoon ja liht-naistepunaürt.

Ravimi koostoimed trandolapriili kasutamisel
Harva on teatatud nitritoidreaktsioonidest (sümptomiteks on näoõhetus, iiveldus, oksendamine ja
hüpotensioon) süstitavaid kullapreparaate (naatriumaurotiomalaati) ja samaaegselt AKE
inhibiitoritega, sh Tarka'ga ravi saavatel patsientidel.

Rasedus
AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimese trimestri ajal ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).
Tarka kasutamine raseduse 2. ja 3. trimestri ajal on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed, mis viitavad teratogeense riski tõusule AKE inhibiitorite kasutamisel
raseduse esimese trimestri ajal ei ole lõplikud; siiski ei saa välistada väikest riski tõusu. Juhul, kui ravi
jätkamine AKE inhibiitoritega ei ole tingimata vajalik, tuleks patsiendid, kes plaanivad rasestuda, üle
viia mõnele teisele antihüpertensiivsele ravile, millel on tõestatud ohutusprofiil raseduse ajal
kasutamisel. Kui diagnoositakse rasedus, tuleb ravi AKE inhibiitoritega otsekohe lõpetada ning
vajadusel alustada mõne teise raviga.

On teada, et ekspositsioon AKE inhibiitor-ravile raseduse teise või kolmanda trimestri ajal põhjustab
inimesel fetotoksilisust (vähenenud neerufunktsioon, oligohüdramnion, kolju luustumishäired) ja

7
toksilisust vastsündinutel (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui
ekspositsioon trandolapriilile toimus alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav teostada
ultraheliuuring neerudest ja koljust. Imikuid, kelle emad on võtnud AKE inhibiitorit, tuleb hoolikalt
jälgida hüpotensiooni esinemise suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Verapamiil võib inhibeerida emaka kontraktsioone, kui ravimit kasutatakse raseduse lõpul. Ravimi
farmakoloogiliste omaduste tõttu ei saa välistada ka bradükardia ja hüpotensiooni tekkimist lootel.

Imetamine
Verapamiili väikesed kogused imenduvad inimese rinnapiima. Puudub informatsioon trandolapriili
kasutamisest imetamise ajal. Tarka kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav ja eelistatud on
alternatiivsed ravid, millel on paremini tõestatud ohutusprofiil, eriti kui imetatakse vastsündinut või
enneaegsena sündinud imikut.

Uuringuid ravimi toime kohta autojuhtimisele või võimele masinatega töötada ei ole läbi viidud. Ei ole
andmeid, kuid toimet ei saa välistada, sest võivad ilmneda kõrvaltoimed, nagu pearinglus ja väsimus.

Tarka kõrvaltoimed on kooskõlas preparaadi üksikute komponentide ja nende ravimklassidele omaste
kõrvaltoimetega. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on köha, peavalu, kõhukinnisus,
peapööritus, pearinglus ja kuumahoog (vt tabelit allpool).
Juhuslikult esinenud või kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed on esitatud alljärgnevas tabelis.
Iga organsüsteemiga seotud kõrvaltoimed on reastatud vastavalt esinemissagedusele, kasutades
järgmisi mõisteid: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥1/1 000 kuni < 1/100), harv
(≥1/10 000kuni< 1/1 000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete
alusel).

Organsüsteem
Sagedus
Kõrvaltoimed
Infektsioonid ja infestatsioonid
harv
herpes simplex
väga harv
bronhiit
Vere ja lümfisüsteemi häired
väga harv
leukopeenia
pantsütopeenia
trombotsütopeenia
Immuunsüsteemi häired
aeg-ajalt
ülitundlikkus
väga harv
gammaglobuliini tõus
ülitundlikkus, määratlemata
Ainevahetus- ja toitumishäired
aeg-ajalt
hüperlipideemia
harv
anoreksia
Psühhiaatrilised häired
väga harv
suurenenud ärrituvus
ärevus
depressioon
närvilisus
Närvisüsteemi häired
sage
pearinglus
peavalu
aeg-ajalt
treemor
somnolentsus
harv
sünkoop
väga harv
tasakaaluhäire
unetus
paresteesia
hüperesteesia
teadvusekaotus
düsgeusia

8
tserebraalne hemorraagia
Silma kahjustused
väga harv
nägemise kahjustus
hägune nägemine
Kõrva ja labürindi kahjustused
sage
peapööritus
Südame häired
aeg-ajalt
esimese astme atrioventrikulaarne blokaad
südamekloppimine
väga harv
stenokardia
kodade virvendusarütmia
täielik atrioventrikulaarne blokaad
atrioventrikulaarne blokaad
bradükardia
südameseiskus
südamepuudulikkus
tahhükardia
Vaskulaarsed häired
sage
kuumahood
šokk
nahaõhetus
hüpotensioon
ortostaatiline hüpotensioon (vt ka lõik 4.4)
vererõhu fluktuatsioonid (vt ka lõik 4.4)
Respiratoorsed, rindkere ja
sage
köha
mediastiinumi häired
väga harv
astma
düspnoe
sinusiit
Seedetrakti häired
sage
kõhukinnisus
aeg-ajalt
kõhuvalu
kõhulahtisus
seedehäire
iiveldus
väga harv
suu kuivus
kurgu kuivus
pankreatiit
oksendamine
Maksa ja sapiteede häired
harv
hüperbilirubineemia
väga harv
kolestaas
hepatiit
ikterus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
teadmata
näo turse
sügelemine
lööve
liighigistamine
alopeetsia
nahakahjustused
angioödeem (vt ka lõik 4.4)
multiformne erüteem
dermatiit
psoriaas
urtikaaria
Stevensi-Johnsoni sündroom
Lihas-skeleti ja sidekoe
väga harv
artralgia
kahjustused
müalgia
lihasnõrkus
Neerude ja kuseteede häired
aeg-ajalt
polüuuria
väga harv
äge neerupuudulikkus (vt lõik 4.4)
Reproduktiivse süsteemi ja
väga harv
günekomastia
rinnanäärme häired
erektsioonihäire

9
Üldised häired ja manustamiskoha
aeg-ajalt
valu rinnus
reaktsioonid
väga harv
väsimus
jõuetus
perifeersed tursed
ödeem
Uuringud
aeg-ajalt
ebanormaalsed maksafunktsiooni näitajad

väga harv
alkaalse fosfataasi tõus veres
kaaliumisisalduse tõus veres
transaminaaside aktiivsuse tõus
immuunglobuliinide taseme tõus
gamma-glutamüültransferaasi aktiivsuse tõus
laktaatdehüdrogenaasi sisalduse tõus veres
lipaaside sisalduse tõus

Järgnevatest kõrvaltoimetest ei ole teatatud seoses Tarka kasutamisega, kuid need on iseloomulikud
AKE inhibiitoritele:

-
Infektsioonid ja infestatsioonid: harva sinusiit ja riniit.

-
Vere ja lümfisüsteemi häired: hemoglobiini vähenemine, hematokriti vähenemine,
agranulotsütoosi üksikjuhud. On teatatud üksikutest hemolüütilise aneemia juhtudest glükoos-6-
fosfaatdehüdrogenaasi puudusega patsientidel.

-
Psühhiaatrilised häired: aeg-ajalt segasusseisund ja harva unehäired.

-
Närvisüsteemi häired: harva tasakaaluhäired ja transitoorne isheemiline atakk.

-
Kõrva ja labürindi kahjustused: tinnitus.

-
Südame häired/vaskulaarsed häired: on teateid arütmia ja müokardiinfarkti esinemisest seoses
AKE inhibiitoritest põhjustatud hüpotensiooniga.

-
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: harva bronhospasm.

-
Seedetrakti häired: soolte angioödeem, aeg-ajalt düspepsia. Üksikjuhtudel iileus ja glossiit.

-
Maksa ja sapiteede häired: kolestaatilise ikteruse üksikjuhud.

-
Naha ja nahaaluskoe kahjustused: aeg-ajalt ülitundlikkus nagu toksiline epidermaalne
nekrolüüs. See võib olla seotud püreksia, müalgia, artralgia, eosinofiilia ja/või tuumavastaste
antikehade tõusuga.

-
Uuringud: esineda võib vere uurea tõus ja vere kreatiniini tõus, eriti neerupuudulikkuse, raske
südamepuudulikkuse ja renovaskulaarse hüpertensiooni korral. Tõusud on ravimi manustamise
lõpetamisel pöörduvad.

Sümptomaatiline või raske hüpotensioon on aeg-ajalt esinenud peale AKE inhibiitorravi alustamist.
See esineb stimuleeritud reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemiga patsientidel.

Järgmised kõrvaltoimed ei ole esinenud seoses Tarka kasutamisega, kuid on üldiselt iseloomulikud
fenüülalküülamiinrea kaltsiumikanalite blokaatoritele.
- Endokriinsüsteemi häired: kirjeldatud on hüperprolaktineemiat.
- Närvisüsteemi häired: mõnedel juhtudel võivad tekkida ekstrapüramidaalsed häired (nt
Parkinsoni tõbi, koreoatetoos, düstoonia). Senised kogemused näitavad, et sümptomid
taanduvad kui ravimi kasutamine lõpetada. Üksikjuhtudel võib myasthenia gravis-t,
müasteenilist sündroomi (nt Lambert-Eatoni sündroom) või kaugelearenenud Duchenne’i
lihasdüstroofiat põdevate patsientide seisund halveneda.

-
Seedetrakti häired: igemete hüperplaasia peale pikaajalist ravi on üliharv ja pöörduv peale ravi
katkestamist.

-
Naha ja nahaaluskoe kahjustused: on kirjeldatud Stevensi-Johnsoni sündroomi ja
erütromelalgiat. Üksikjuhtudel allergiline dermatiit, nt erüteem.

-
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: on kirjeldatud galaktorröad.

Hüpotensioon võib rinnaangiini või ajuveresoonte häirega patsientidel, keda on ravitud verapamiiliga,
põhjustada müokardiinfarkti või tserebrovaskulaarseid tüsistusi.


10
Turustamisjärgselt on teatatud paralüüsi (tetrapareesi) üksikjuhust, millel oli seos verapamiili ja
kolhitsiini kombineeritud kasutamisega. Selle põhjuseks võis olla, et kolhitsiin läbis
hematoentsefaalbarjääri, kuna verapamiil inhibeeris CYP3A4 ja Pgp. Verapamiili ja kolhitsiini
kombineeritud kasutamine ei ole soovitatav.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Sümptomid
Kliinilistes uuringutes kasutatud kõrgeim trandolapriili annus oli 16 mg. See annus ei põhjustanud
talumatuse nähte ega sümptomeid.

Järgnevad nähud ja sümptomid Tarka üleannustamisel tulenevad komponendist verapamiil:
hüpotensioon, bradükardia, AV blokaad, asüstoolia, negatiivne inotroopne toime. Üleannustamise
tulemusena on esinenud surmajuhtumeid.

Järgnevad nähud ja sümptomid Tarka üleannustamisel tulenevad komponendist AKE inhibiitor: raske
hüpotensioon, šokk, stuupor, bradükardia, elektrolüütide tasakaaluhäired, neerupuudulikkus,
hüperventilatsioon, tahhükardia, palpitatsioonid, pearinglus, ärevus ja köha.

Ravi
Pärast Tarka tablettide üleannustamist tuleks teha täielik seedetrakti loputus ning manustada
absorbenti (aktiivsüsi) ja lahtistit.
Lisaks üldistele meetmetele (küllaldase vedelikumahu tagamine plasma või plasmaasendajatega) raske
hüpotensiooni (sh šokk) vältimiseks, tuleks tagada inotroopne tugi dopamiini, dobutamiini või
isoprenaliini manustamisega.

Tarka üleannustamise ravi on toetav. Verapamiilvesinikkloriidi üleannustamise ravi seisneb
parenteraalse kaltsiumi manustamises, beeta-adrenergilises stimulatsioonis ja seedetrakti loputuses.
Tulenevalt Tarka’s sisalduvast pidevalt vabastatavast verapamiilist võib imendumine olla aeglustunud
ning patsiendid võivad vajada haiglaravi kuni 48 tunni jooksul. Verapamiilvesinikkloriid ei ole
eemaldatav hemodialüüsiga.

Soovitatav trandolapriili üleannustamise ravi on infusioon füsioloogilise lahusega. Hüpotensiooni
esinemise korral tuleks patsient asetada šokiasendisse. Võimaluse korral tuleb kaaluda ravi
angiotensiin II lahusega ja /või intravenoossete katehoolamiinide manustamist. Kui ravimi
manustamine toimus hiljuti, võtke kasutusele meetmeid trandolapriili eemaldamiseks (sh oksendamise
esilekutsumine, maoloputus, absorbentide ja naatriumsulfaadi manustamine). Ei ole teada, kas
trandolapriil või selle aktiivne metaboliit (trandolaprilaat) on eemaldatavad hemodialüüsiga. Ravile
mittealluva bradükardia puhul on näidustatud ravi südamestimulaatoriga. Sageli tuleb jälgida elulisi
näitajaid, vereplasma elektrolüütide taset ja kreatiniini kontsentratsiooni.

Farmakoterapeutiline rühm: AKE inhibiitorid ja kaltsiumikanali blokaatorid,
ATC-kood: C09BB10

Tarka on kombineeritud preparaat, mis sisaldab südamesagedust alandavat kaltsiumi antagonisti
verapamiili ja AKE inhibiitorit trandolapriili.


11
Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Verapamiil
Verapamiili farmakoloogiline toime põhineb kaltsiumioonide sissevoolu inhibeerimisel läbi
veresoonte silelihasrakkude ja südame kontraktiilsete ja erutusjuhtesüsteemi rakkude membraanis
olevate aeglaste kaltsiumkanalite.

Verapamiili toimemehhanismil põhinevad järgmised toimed:
- Arteriaalne vasodilatatsioon. Verapamiil vähendab arteriaalset vererõhku puhkeolekus ja
koormusel perifeersete arterioolide dilateerimise kaudu. Üldise perifeerse resistentsuse
(järelkoormuse) vähenemine vähendab müokardi hapnikuvajadust ja energia tarbimist.
- Müokardi kontraktiilsuse vähenemine.
Verapamiili negatiivset inotroopset toimet kompenseerib üldise perifeerse resistentsuse
vähenemine. Südame indeks ei vähene, v.a vasaku vatsakese düsfunktsiooniga patsientidel.

Verapamiil ei häiri südame sümpaatilist regulatsiooni, sest ta ei blokeeri beeta-adrenergilisi
retseptoreid südames. Spastiline bronhiit ja muud sarnased seisundid ei ole vastunäidustused
verapamiili kasutamiseks.

Trandolapriil
Trandolapriil surub alla plasma reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) toimet. Reniin on
neerudes toodetav endogeenne ensüüm, mis peale vabanemist vereringesse muudab angiotensinogeeni
mitteaktiivseks dekapeptiidiks angiotensiin I-ks. Angiotensinogeen I muutub angiotensiini
konverteeriva ensüümi, peptidüüldipeptidaasi, toimel angiotensiin II-ks. Angiotensiin II on potentne
vasokonstriktor, mis põhjustab arteriaalse vasokonstriktsiooni kaudu vererõhu tõusu, lisaks stimuleerib
ta aldosterooni sekretsiooni neerupealistes. AKE inhibeerimine põhjustab madalamat angiotensiin II
taset vereplasmas, mis viib madalamale vasopressoorsele aktiivsusele ja vähendab aldosterooni
sekretsiooni. Kuigi aldosterooni sekretsiooni langus on väike, põhjustab ta vedeliku ja naatriumi
väljutamist organismist ja sellega seerumi kaaliumi kontsentratsiooni väikest tõusu. Angiotensiin II
negatiivse tagasiside mehhanismi lakkamine reniini sekretsioonile põhjustab plasma reniini aktiivsuse
tõusu.

AKE teine funktsioon on vähendada potentse vasodilateeriva kiniinpeptiidi bradükiniini lagundamist
mitteaktiivseteks metaboliitideks. AKE inhibeerimine põhjustab veres ja kudedes oleva kallikreiin-
kiniinsüsteemi aktiivsuse suurenemist, mis tekitab prostaglandiinide süsteemi aktiveerimise kaudu
perifeerset vasodilatatsiooni. Võimalik, et see on üks AKE inhibiitorite vererõhku alandava toime
mehhanisme ja on vastutav teatud kõrvaltoimete eest. Hüpertensiivsetele patsientidele AKE
inhibiitorite manustamise tagajärjel tekib püsiv vererõhu langus nii lamavas kui seisvas asendis ilma
kompensatoorse tahhükardia tekketa. Perifeerne arteriaalne resistentsus väheneb südame väljutusmahu
püsimise või suurenemisega.

Neerude verevarustus paraneb ja glomerulaarfiltratsiooni tase püsib harilikult muutumatuna.
Optimaalse vererõhu languse saavutamine võib võtta mõnedel patsientidel mitmeid nädalaid.
Antihüpertensiivsed toimed saavutatakse pikaajalise ravi tulemusena. Järsk ravi katkestamine ei ole
seotud kiire vererõhu tõusuga.

Trandolapriili antihüpertensiivne toime tekib 1 tunni jooksul peale manustamist ja kestab vähemalt 24
tundi, kuid trandolapriil ei muuda ööpäevaringset vererõhu kõikumise mustrit.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Tarka
Loomadel ja tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringud ei näidanud trandolapriili ja verapamiili
farmakokineetilisi või RAAS süsteemiga seotud koostoimeid. Seetõttu peab nende kahe toimeaine
jälgitud sünergistlik toime olema seotud nende täiendavate farmakodünaamiliste omadustega.


12
Kliinilistes uuringutes oli Tarka kõrge vererõhu alandamisel efektiivsem kui kumbki toimeaine
üksikul kasutamisel. Pikaajalistes uuringutes on tõestatud Tarka ohutus ja hea talutavus.

Täiendavad uuringud hüpertensiooniga patsientidel.
Südame isheemiatõvega hüpertensiivsetel patsientidel täheldatud toimed: Uuringus INVEST
(INternational VErapamil SR/trandolapril STudy, rahvusvaheline verapamiil SR/trandolapriili uuring),
mis oli mitmekeskuseline avatud, pimendatud lõpp-punktiga programm, hinnati verapamiil SR’il
põhineva ravi suremuse ja haigestumuse tulemusnäitajaid võrreldes atenoloolil põhineva raviga.
Uuring hõlmas 22 576 patsienti vanuses vähemalt 50 eluaastat, kellel oli diagnoositud hüpertensioon
ja südame isheemiatõbi. Mõlemas ravirühmas tiitriti uuritavad maksimaalse talutava annuseni ja/või
anti hüpertensioonivastaseid mitteuuringuravimeid. Kõigil neerukahjustuse, diabeedi või
südamepuudulikkusega patsientidel oli soovitatav kasutada trandolapriili, sõltumata ravirühmast.
Jälgimisperioodi pikkus oli keskmiselt 2,7 aastat. Verapamiilil põhinev strateegia osutus
ekvivalentseks atenoloolil põhineva strateegiaga hüpertensiooni ja südame isheemiatõvega patsientidel
mis tahes põhjusel suremuse, müokardiinfarkti või insuldi preventsiooni korral. Kahe aasta lõikes oli
kontroll vererõhu üle mõlemas ravirühmas sarnane. Üle 80% patsientidest vajas vererõhu sihtväärtuste
saavutamiseks vähemalt 2 erinevat ravimit. Trandolapriili kasutati verapamiilil põhineva strateegia
korral 63%-l patsientidest ja atenoloolil põhineva strateegia korral 52%-l patsientidest. Rohkem kui
70%-l INVEST uuringu kogupopulatsioonist saavutati vererõhu sihtväärtus < 140/90 mmHg. Kõrge
riskiga (nt diabeedi või neeruhaigusega) patsientidel oli kontrolli alla saadud vererõhu kriteeriumiks
veelgi madalamad vererõhu väärtused. Üldiselt teatati kõrvaltoimetest minimaalselt ja nende
esinemissagedused mõlema strateegia puhul olid sarnased. Uuritavatel, kellel uuringusse kaasamise
hetkel diabeeti ei esinenud, diagnoositi esmakordselt diabeet verapamiil SR-il põhineva ravi rühmas
väiksema esinemissagedusega kui atenoloolil põhineva ravi rühmas (7,0% vs. 8,2%, riskisuhe 0,85,
p < 0,01).

Tarka
Tarka tabletid on õhukese polümeerikattega tabletid ja koosnevad kihist, mis vabastab pidevalt
verapamiilvesinikkloriidi ja eraldi kihist, mis on mõeldud trandolapriili koheseks vabastamiseks. Kuna
teadaolevalt puudub vastastikune kineetiline koostoime verapamiili ja trandolapriili/trandolaprilaadi
vahel, siis üksiku toimeaine kineetilised näitajad nende kahe toimeaine puhul kehtivad ka
kombineeritud preparaadis.

Verapamiil
Verapamiilvesinikkloriid on ratseemiline segu, mis koosneb võrdsetes osades R-enantiomeerist ja S-
enantiomeerist. Verapamiili metabolism on ulatuslik. Üks 12-st uriinis leitud metaboliidist on
norverapamiil, mis omab 10…20% verapamiili farmakoloogilisest toimest ning moodustab 6%
erituvast toimeainest. Norverapamiili ja verapamiili tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioonid on
sarnased. Korduval üks kord ööpäevas annustamisel saabub tasakaaluseisund kolme kuni nelja
päevaga.

Imendumine
Suu kaudu manustatud verapamiilist imendub peensooles kiiresti rohkem kui 90%. Esmase
maksapassaaži laia erinevuse ja individuaalsete biosaadavuse suurte kõikumiste tõttu (10…35%) on
keskmine biosaadavus 22%. Keskmine biosaadavus korduval manustamisel võib tõusta 30%-ni.
Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub keskmiselt 4…15 tunniga. Norverapamiili
maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 5…15 tundi pärast annuse manustamist.
Toit ei oma toimet verapamiili biosaadavusele.

Jaotumine
Keskmine aeg, mis kulub maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks, on 4 tundi.
Norverapamiili maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ligikaudu 6 tundi pärast annuse
manustamist. Püsiv kontsentratsioon pärast ravimi korduvat manustamist üks kord ööpäevas saabub
3…4 päeva pärast. Verapamiil jaotub laialdaselt kudedes jaotusmahuga, mis tervetel isikutel jääb
vahemikku 1,8…6,8 l/kg. Ligikaudu 90% verapamiilist seondub plasmavalkudega.

13

Biotransformatsioon
Verapamiili metabolism on ulatuslik. In vitro metabolismi uuringud on näidanud, et verapamiil
metabolismis osalevad tsütokroom P450 isoensüümid CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ja
CYP2C18. Tervetel meestel allub suukaudselt manustatud verapamiil ulatuslikule
maksametabolismile. Tuvastatud on 12 metaboliiti, millest enamiku kogus esineb jälgedes. Peamiste
metaboliitidena on tuvastatud mitmesugused verapamiili N ja O-dealküülimise produktid. Neist
metaboliitidest omab märgatavat farmakoloogilist toimet üksnes norverapamiil (ligikaudu 20%
eelühendist), nagu on täheldatud koertega tehtud katsetes.

Eliminatsioon
Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast korduvat manustamist on 8 tundi. 3…4% annusest
eritub muutumatul kujul neerude kaudu. Uriiniga eritub 70% ja roojaga 16% metaboliitidest.
Ligikaudu 3...4% renaalselt erituvast toimeainest eritub muutumatul kujul. Verapamiili totaalne
kliirens on ligikaudu samaväärne maksa verevooluga ehk ligikaudu 1 l/h/kg (vahemikus
0,7…1,3 l/h/lg).

Patsientide erirühmad
Lapsed: Lastel on farmakokineetika kohta vähe andmeid. Intravenoossel manustamisel oli verapamiili
keskmine poolväärtusaeg 9,17 tundi ning keskmine kliirens 30 l/h, samas kui täiskasvanute puhul,
70 kg kehakaaluga patsiendil on see ligikaudu 70 l/h. Tasakaalukontsentratsioon plasmas pärast
suukaudset manustamist on lastel mõnevõrra väiksem võrreldes täiskasvanutel täheldatuga.
Eakad: Vananemine mõjutab hüpertensiooniga patsientidele manustatud verapamiili
farmakokineetikat. Eakatel on eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud. Verapamiili
hüpertensioonivastast toimet vanus ei mõjuta.
Neerupuudulikkus: Neerufunktsiooni kahjustus ei mõjuta verapamiili farmakokineetikat, nagu on
näidatud võrdlusravimiga uuringutes lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel ja tervete
neerudega uuritavatel. Verapamiil ja norverapamiil ei ole olulisel määral dialüüsitavad.
Maksapuudulikkus: Maksatsirroosiga patsientidel on verapamiili biosaadavus ja eliminatsiooni
poolväärtusaeg tõusnud. Verapamiili farmakokineetika kompenseeritud maksapuudulikkusega
patsientidel ei muutu.

Trandolapriil
Trandolapriil on eelravim, mis hüdrolüüsitakse aktiivseks dihape metaboliidiks - trandolaprilaadiks.
Trandolapriili korduval annustamisel saabub trandolaprilaadi tasakaaluseisund ligikaudu 4 päevaga nii
tervetel vabatahtlikel kui ka noortel ning eakatel hüpertensiooniga patsientidel.

Imendumine
Suu kaudu manustatud trandolapriilist imendub ligikaudu 40…60%. Suu kaudu manustatud ravimi
imendumine on kiire ja ei sõltu toidust.

Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ligikaudu 30 minuti pärast.

Jaotumine
Trandolapriil kaob plasmast kiiresti, tema poolväärtusaeg on alla ühe tunni.
Trandolapriil laguneb plasmas trandolaprilaadiks, spetsiifiliseks angiotensiini konverteeriva ensüümi
(AKE) inhibiitoriks. Trandolaprilaadi tase ei sõltu toidust.
Trandolaprilaadi maksimaalsed kontsentratsioonide väärtused plasmas saavutatakse keskmiselt 3 kuni
8 tunni pärast. Pärast trandolapriili annustamist on trandolaprilaadi absoluutne biosaadavus ligikaudu
13%.
Plasmavalkudega seondub ligikaudu 80% trandolapriilist, seda sõltumata kontsentratsioonist.
Trandolaprilaat seondub suure afiinsusega AKE-ga ja see on küllastuv protsess. Enamus
trandolaprilaadist seondub albumiiniga mitteküllastuvalt.

Biotransformatsioon
Trandolapriil hüdrolüüsitakse esteraaside poolt aktiivseks dihape metaboliidiks - trandolaprilaadiks.


14
Eliminatsioon
Trandolapriili korduval annustamisel saabub trandolaprilaadi tasakaaluseisund ligikaudu 4 päevaga nii
tervetel vabatahtlikel kui ka noortel ning eakatel hüpertensiooniga patsientidel. Tasakaaluseisundis on
trandolaprilaadi toime poolväärtusaeg pärast vereplasmasse jõudmist 15...23 tundi, sealhulgas väike
fraktsioon manustatud ravimist, mis tõenäoliselt esindab seondumist AKE-ga plasmas ja kudedes.
Ligikaudu 9…14% manustatud trandolapriili annusest eritatakse uriiniga muutumatul kujul
trandolaprilaadina. Radioaktiivselt märgistatud trandolapriili suukaudse manustamise järgselt leiti üks
kolmandik radioaktiivsest märgisest uriinis ja kaks kolmandikku roojas.

Trandolaprilaadi renaalne kliirens varieerub alates 0,15...4 liitrini tunnis, sõltub annusest ja on
lineaarses korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga. Trandolaprilaadi kontsentratsioon plasmas on
märgatavalt kõrgem patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on [≤] 30 ml/min. Korduval manustamisel
kroonilise neerupuudulikkusega patsientidele saabub püsiv kontsentratsioon plasmas 4 päeva pärast,
sõltumata neerupuudulikkuse astmest.

Trandolapriili plasmakontsentratsioon maksatsirroosiga patsientidel võib olla 10 korda kõrgem kui
tervetel vabatahtlikel. Plasmakontsentratsioon ja trandolaprilaadi renaalne eritumine suureneb
tsirroosiga patsientidel, ehkki vähemal määral.
Kompenseeritud maksapuudulikkusega patsientidel ei ole trandolapriili/trandolaprilaadi
farmakokineetika muutunud.

Üldised toksilised toimed ilmnesid loomadel ainult siis, kui ekspositsioon ületas piisavalt
maksimaalseid inimesele mõeldud annuseid. Genotoksilisuse uuringud ei näidanud erilist ohtu
inimestele.

Loomkatsed näitasid, et AKE inhibiitoritel võib ilmselt olla kõrvaltoime loote hilisarengule,
põhjustades eeskätt loote surma ja kaasasündinud kolju väärarendeid. On teatatud fetotoksilisusest,
emakasisese kasvu peetusest, ja ductus arteriosus’e sulgumishäirest. Arvatakse, et need hälbed
tulenevad osaliselt toimeainete farmakoloogilisest aktiivsusest ja on seotud AKE inhibiitorite poolt
esile kutsutud oligohüdramnioniga. Hälbed võivad osaliselt tuleneda ka ema hüpotensioonist
põhjustatud isheemiast ja loote-platsenta verevoolu vähenemisest ning hapniku/toitainete
transportimise vähenemisest lootele.

Puuduvad tõendid trandolapriili või verapamiili tumorigeense potentsiaali kohta.

Tableti sisu
Trandolapriili kiht:
Maisitärklis
Laktoosmonohüdraat
Povidoon
Hüpromelloos
Naatriumstearüülfumaraat

Verapamiili kiht:
Mikrokristalliline tselluloos
Naatriumalginaat
Povidoon
Magneesiumstearaat

Tableti kate:

15
Hüpromelloos
Hüproloos
Makrogool 400 ja 6000
Talk
Kolloidne veevaba räni
Dokusaatnaatrium
Titaandioksiid (E171)
Raudoksiid, punane (E172)
Raudoksiid, kollane (E172)
Raudoksiid, must (E172)

Ei kohaldata.

2 aastat

Hoida originaalpakendis.
Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Läbipaistev, värvitu PVC/PVDC-alumiinium blisterpakendid.
Pakendis on 28, 30, 50, 56, 98 või 280 toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.