SIMVASTATIN ACCORD

Hüperkolesteroleemia
Primaarse hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemia ravi täiendavalt dieedile, kui dieedi
muutused ja teised mittefarmakoloogilised meetmed (nt kehaline koormus, kehakaalu vähendamine) ei
ole andnud soovitud tulemust.

Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiendavalt dieedile ja verelipiidide sisaldust
vähendavatele teistele ravimeetmetele (nt LDL-aferees) või kui need meetmed ei sobi.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine
Kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse vähendamine väljendunud aterosklerootilise
kardiovaskulaarhaiguse või suhkurtõvega patsientidel, kelle kolesteroolitase on normaalne või
kõrgenenud, täiendavalt teiste riskifaktorite vähendamisele ja muule kardioprotektiivsele ravile (vt lõik
5.1).

Ööpäevane annus on 5...80 mg, manustatuna suukaudselt üksikannusena õhtuti. Annust tuleb
vajadusel kohandada mitte sagedamini kui 4-nädalaste intervallidega kuni maksimaalse annuseni 80
mg ööpäevas, manustatuna ühekordse annusena õhtul. 80 mg annus on soovitatav ainult patsientidele,
kellel esineb raske hüperkolesteroleemia ja suurenenud kardiovaskulaarsete tüsistuste risk ja kes pole
väiksemate annustega ravieesmärke saavutanud ning kui oodatav kasu kaalub üles potentsiaalsed
riskid (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Hüperkolesteroleemia
Patsient peab olema standardsel vere kolesteroolisisaldust vähendaval dieedil ja dieet peab jätkuma
kogu Simvastatin Accord ravi vältel. Ravi alustatakse tavaliselt 10...20 mg-se ööpäevase annusega,
mis võetakse sisse üks kord õhtuti. Patsientidel, kelle LDL-kolesterooli (üle 45%) taset tuleb oluliselt
langetada, võib määrata ööpäevaseks algannuseks 20...40 mg, mis võetakse sisse ühekordselt õhtuti.
Annuste kohandamine toimub vastavalt vajadusele nagu eespool mainitud.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Kontrollitud kliinilise uuringu tulemusel on soovitav ööpäevane algannus 40 mg, mis võetakse sisse
õhtul. Neil patsientidel tuleks Simvastatin Accord'i kasutada lisaravimina teiste lipiidisisaldust
vähendavate ravivõtete kõrval (nt LDL-aferees) või juhul, kui need ei ole võimalikud.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine
Südame isheemiatõve (hüperlipideemiaga või ilma) kõrge riskiga patsientidel on tavaline Simvastatin
Accord’i annus 20...40 mg ööpäevas üksikannusena õhtul. Raviga samaaegselt rakendatakse dieeti kehalist aktiivsust. Annuste kohandamine toimub vastavalt vajadusele nagu eespool mainitud.

Kaasnev ravi
Simvastatin Accord on tõhus monoteraapiana kui ka kombinatsioonis sapphappe sekvestrantidega.
Ravimit tuleb võtta kas rohkem kui 2 tundi enne või rohkem kui 4 tundi pärast sapphappe sekvestrandi
manustamist.

Patsientidel, kes võtavad simvastatiini samaaegselt fibraatidega, välja arvatud gemfibrosiil (vt lõik 4.3)
või fenofibraat, on maksimaalseks lubatud simvastatiini ööpäevaseks annuseks 10 mg. Simvastatiini
samaaegselt amiodarooni, amlodipiini, verapamiili või diltiaseemiga manustavatel patsientidel ei tohi
ületada simvastatiini annust 20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kasutamine neerupuudulikkuse korral
Mõõduka neerupuudulikkuse korral ei ole vaja annust korrigeerida.

Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiini kliirens < 30 ml/min) tuleb ravimi manustamist üle
10 mg ööpäevas tõsiselt kaaluda ning vajadusel manustada ettevaatusega.

Kasutamine eakatel
Annuse kohandamise vajadus puudub.

Kasutamine lastel ja noorukitel (vanuses 10…17 aastat)
Lastel ja noorukitel (poisid kellel on puberteedi aste Tanneri skaala järgi II ja üle selle ning tüdrukud,
kellel on menstruatsioonide algusest möödas vähemalt aasta, 10…17 aasta vanused), kellel on
heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia, on soovitatav algannus 10 mg üks kord ööpäevas
õhtuti. Lapsed ja noorukid tuleb enne simvastatiinravi alustamist panna tavapärasele kolesterooli
langetavale dieedile; see dieet peab kestma kogu simvastatiinravi vältel.
Soovitatav annustevahemik on 10…40 mg ööpäevas; soovitatav maksimaalne annus on 40 mg
ööpäevas. Annused peavad olema individuaalsed vastavalt ravieesmärkidele, mis on soovitatud laste
ravisoovitustes (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Annuse kohandamised tuleb teha 4-nädalaste või pikemate
intervallidega.

Simvastatiini kasutamiskogemus puberteedieelsetel lastel on piiratud.

- Ülitundlikkus simvastatiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
- Äge maksahaigus või ebaselge etioloogiaga püsiv transaminaaside suurenemine seerumis.
- Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).
- Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (ained, mis suurendavad AUC väärtust ligikaudu 5 korda või
rohkem) (nt itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, vorikonasool, HIV-proteaasi inhibiitorid
(nt nelfinaviir), botsepreviir, telapreviir, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin ja
nefasodoon) samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
- Samaaegne ravi gemfibrosiili, tsüklosporiini või danasooliga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Müopaatia/rabdomüolüüs
Sarnaselt teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele võib ka simvastatiin harva põhjustada
müopaatiat, mille sümptomiteks on lihasvalu, -hellus või -nõrkus ning millega kaasneb kreatiinkinaasi
(CK) taseme tõus normi ülemisest piirist (ULN) 10 korda suuremaks. Mõnikord väljendub müopaatia
rabdomüolüüsina, müoglobinuuriale sekundaarselt võib tekkida äge neerupuudulikkus; väga harva on
kirjeldatud surmajuhte. Müopaatia risk suureneb, kui HMG-CoA reduktaasi inhibiitori tase on plasmas
kõrge.

Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega, sõltub müopaatia/rabdomüolüüsi risk annusest.
Kliinilistes uuringutes, milles raviti simvastatiiniga 41413 patsienti ja kellest 24747 (ligikaudu 60%)
olid haaratud uuringutesse keskmise jälgimisperioodiga vähemalt 4 aastat, oli müopaatia
esinemissagedus ligikaudu 0,03% ööpäevase annusega 20 mg, 0,08% ööpäevase annusega 40 mg ja
0,61% ööpäevase annusega 80 mg. Uuringute käigus jälgiti hoolikalt patsiente ja mõned koostoimeid
põhjustavad ravimid jäeti välja.

Kliinilises uuringus patsientidel, kellel oli anamneesis müokardiinfarkt ja keda raviti simvastatiiniga
annuses 80 mg ööpäevas (keskmine jälgimisperiood 6,7 aastat) oli müopaatia esinemissagedus
ligikaudu 1,0% võrreldes 0,02%-ga patsientidel, kes said simvastatiini 20 mg ööpäevas. Ligikaudu
pooled nendest müopaatia juhtudest ilmnesid esimese raviaasta jooksul. Igal järgneval aastal oli
müopaatia esinemissagedus ligikaudu 0,1% (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Patsientidel, kes võtavad simvastatiini 80 mg annuseid, on suurem müopaatia risk, võrreldes teiste
statiinipõhiste ravidega, millel on samaväärne LDL-kolesterooli langetav efektiivsus. Seetõttu tohib
simvastatiini 80 mg annust kasutada üksnes patsientidel, kellel on raskekujuline hüperkolesteroleemia
ning suur risk kardiovaskulaarsete tüsistuste tekkeks, kellel väiksemate annustega ei ole ravieesmärki
saavutatud ja tingimusel, et oodatav kasu kaalub üles võimalikud riskid. Patsiendid, kes võtavad
simvastatiini 80 mg annust ja kelle raviks on vajalik kasutada koostoimet omavat ravimit, tuleb üle
viia simvastatiini väiksemale annusele või alternatiivsele statiinipõhisele raviskeemile, millel on
väiksem potentsiaal ravimite koostoime tekkeks (vt allpool lõik „Võimalused ja vahendid
vähendamaks teiste ravimite kasutamisel tekkivatest koostoimetest tingitud müopaatiariski“ ning
lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Kreatiinkinaasi sisalduse määramine
Kreatiinkinaasi (CK) sisaldust ei tohi määrata pingelise füüsilise koormuse järgselt või kui esineb
muid võimalikke põhjusi CK tõusuks, sest see teeb tulemuse tõlgendamise raskeks. Kui CK sisaldused
on algtasemel oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb vastuse kinnitamiseks
teha kordusmõõtmised 5 kuni 7 päeva hiljem.

Enne ravi alustamist
Kõiki patsiente, kes alustavad ravi simvastatiiniga või kelle simvastatiini annust suurendatakse, tuleb
teavitada müopaatia tekkeriskist ja vajadusest ebaselgel põhjusel tekkinud lihasvalust, -hellusest või -
nõrkusest arstile otsekohe teatada.

Ettevaatus on vajalik nende patsientide ravimisel, kellel on rabdomüolüüsi tekkeks eelsoodumus.
Referentsväärtuse kindlakstegemiseks tuleb CK sisaldust määrata enne ravi alustamist järgmistel
juhtudel:
- eakad (vanus > 65 aasta),
- naissoost patsiendid,
- neerukahjustus,
- ravile allumatu hüpotüreoos,
- pärilikud lihashäired patsiendi isiklikus või perekonnaanamneesis,
- anamneesis varem esinenud statiinidest või fibraatidest põhjustatud lihastoksilisus,
- alkoholi kuritarvitamine.

Sellistel juhtudel tuleb kaaluda raviga seotud riske võimaliku ravist saadava kasu suhtes ja soovitatav
on haige kliiniline jälgimine. Kui patsiendil on varem esinenud statiinidest või fibraatidest tingitud
lihashäireid, siis sama ravimrühma teiste esindajatega tuleb ravi alustada ettevaatlikult. Kui CK
algväärtus on oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal
Kui patsiendil tekivad statiinravi ajal lihasvalu, -nõrkus või -krambid, tuleb määrata CK aktiivsus. Kui
pingutava füüsilise koormuse puudumisel on väärtused oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi
ülemise piiri), tuleb ravi lõpetada. Kui lihassümptomid on rasked ning tekitavad igapäevaseid vaevusi,
tuleb mõelda ravi lõpetamisele ka siis, kui CK sisaldus on <5 korda üle normi ülemise piiri. Kui
kahtlustatakse müopaatiat ükskõik millisel teisel põhjusel, tuleb ravi lõpetada.

Kui sümptomid taanduvad ja CK aktiivsus muutub normaalseks, võib kaaluda ravi jätkamist sama
statiiniga või ravi alustamist mõne teise statiini väikseima annusega ja hoolika jälgimise tingimustes.

Suuremat müopaatia esinemissagedust on täheldatud patsientidel, kes tiitriti kuni 80 mg annuseni (vt
lõik 5.1). Perioodilised CK mõõtmised on soovitatavad, kuna neist võib olla kasu subkliiniliste
müopaatia juhtude identifitseerimisel. Siiski pole kindlust, et see jälgimine hoiaks ära müopaatia teket.

Ravi simvastatiiniga tuleb ajutiselt katkestada mõni päev enne plaanilist ulatuslikku operatsiooni ja kui
ootamatult tekib tõsine meditsiinilist või kirurgilist sekkumist vajav seisund.

Võimalused ja vahendid vähendamaks teiste ravimite kasutamisel tekkivatest koostoimetest tingitud
müopaatiariski (vt ka lõik 4.5)
Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on oluliselt suurenenud, kui simvastatiiniga samaaegselt
manustatakse tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt itrakonasool, ketokonasool, posakonasool,
vorikonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir),
botsepreviir, telapreviir ja nefasodoon), aga ka gemfibrosiili, tsüklosporiini ja danasooli. Nende
ravimite kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on suurenenud ka siis, kui amiodarooni, amlodipiini,
verapamiili või diltiaseemi kasutatakse samaaegselt simvastatiini teatud annustega (vt lõigud 4.2 ja
4.5).

Müopaatia (sh rabdomüolüüs) risk suureneb, kui üheaegselt kasutatakse fusidiinhapet ja statiini (vt
lõik 4.5)

Seega, mis puudutab CYP3A4 inhibiitoreid, on simvastatiini samaaegne manustamine itrakonasooli,
ketokonasooli, posakonasooli, vorikonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite (nt nelfinaviir),
botsepreviiri, telapreviiri, erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini ja nefasodooniga
vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Kui ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (ained, mis suurendavad AUC väärtust ligikaudu 5
korda või rohkem) on vältimatu, tuleb simvastatiini manustamine ravikuuri ajaks katkestada (ja
kaaluda alternatiivse statiini kasutamist). Lisaks sellele tuleb olla ettevaatlik ka simvastatiini
kombineerimisel teatud vähem tugevate CYP3A4 inhibiitoritega: flukonasooli, verapamiili ja
diltiaseemiga (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Samaaegset greipfruudimahla ja simvastatiini kasutamist tuleb vältida.

Simvastatiini kasutamine koos gemfibrosiiliga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Suurenenud riski tõttu
müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeks, ei tohi patsientidel, kes võtavad simvastatiini koos teiste
fibraatidega (välja arvatud fenofibraat), ületada simvastatiini ööpäevast annust 10 mg (vt lõigud 4.2 ja
4.5). Fenofibraadi määramisel koos simvastatiiniga tuleb olla ettevaatlik, sest mõlemad toimeained
võivad ka eraldi kasutades põhjustada müopaatiat.

Simvastatiini ei tohi kasutada koos fusidiinhappega. On teateid rabdomüolüüsist (sh mõned surmaga
lõppenud juhud) patsientidel, kellele manustati seda kombinatsiooni (vt lõik 4.5). Kui patsiendi ravis
on hädavajalik kasutada süsteemset fusidiinhappe preparaati, tuleb statiinravi katkestada kogu
fusidiinhappe ravi ajaks. Patsienti tuleb teavitada, et ta pöörduks otsekohe abi saamiseks arsti poole,
kui tal tekivad sellised sümptomid nagu lihaste nõrkus, valu või hellus. Statiinravi võib uuesti alustada
seitse päeva pärast viimase fusidiinhappe annuse manustamist. Erandolukorras, kui vajatakse
pikaajalist ravi süsteemse fusidiinhappega, nt raskete infektsioonide ravis, tuleb simvastatiini ja
fusidiinhappe koos manustamise vajadust kaaluda üksnes hoolika meditsiinilise järelevalve all ning iga
juhtumi puhul eraldi.

Suuremate kui 20 mg simvastatiini ööpäevaste annuste kasutamisest koos amiodarooni, amlodipiini,
verapamiili või diltiaseemiga tuleb hoiduda (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Patsientidel, kes võtavad teisi ravimeid, mille puhul on teada, et neil on mõõdukas CYP3A4 inhibeeriv
toime, eriti kui nad kasutavad suuremaid simvastatiini annuseid, võib olla suurem risk müopaatia
tekkeks. Kui simvastatiini manustatakse koos mõõduka CYP3A4 inhibiitoriga (ained, mis
suurendavad AUC väärtust ligikaudu 2,5 korda), võib olla vajalik kohandada simvastatiini annust.
Teatud mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite, nt diltiaseemi puhul, on simvastatiini maksimaalne
soovitatav annus 20 mg (vt lõik 4.2).

Harvadel juhtudel on müopaatia/rabdomüolüüsi teket seostatud samaaegse HMG-CoA reduktaasi
inhibiitorite ja lipiidisisaldust muutvas annuses (≥ 1 g ööpäevas) niatsiini (nikotiinhape)
manustamisega, mõlemad ained võivad eraldi manustamisel põhjustada müopaatiat.

Arstid, kes kaaluvad simvastatiini ja lipiidisisaldust muutvas annuses (≥ 1 g ööpäevas) niatsiini
(nikotiinhape) või niatsiini sisaldavate toodete kombinatsioonravi kasutamist, peavad hoolikalt
kaaluma kasu ja riske ning hoolikalt jälgima patsiente lihasvalu, -helluse või -nõrkuse nähtude ja
sümptomite suhtes, eriti ravi esimeste kuude jooksul ja annuste suurendamisel.

Käimasoleva kliinilise tulemusuuringu vaheanalüüsis identifitseeris sõltumatu ohutusmonitooringu
komitee oodatust suurema müopaatia esinemissageduse Hiina patsientidel, kes võtsid 40 mg
simvastatiini ja nikotiinhapet/laropipranti 2000 mg/40 mg. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik Hiina
patsientide ravimisel simvastatiiniga (eriti annuses 40 mg või enam) koos lipiidisisaldust muutvas
annuses (≥ 1 g ööpäevas) niatsiini (nikotiinhape) või niatsiini sisaldavate toodetega. Kuna müopaatia
risk statiinidega on annusest sõltuv, ei ole Hiina patsientidel soovitatav kasutada simvastatiini 80 mg
ja lipiidisisaldust muutvas annuses (≥ 1 g ööpäevas) niatsiini (nikotiinhape) või niatsiini sisaldavate
toodete kombinatsioonravi. On teadmata, kas teiste Aasia patsientidega on suurenenud müopaatia risk,
kui simvastatiini manustada koos lipiidisisaldust muutvas annuses (≥ 1 g ööpäevas) niatsiini
(nikotiinhape) või niatsiini sisaldavate toodetega.

Toimed maksale
Kliinilistes uuringutes on üksikutel simvastatiini kasutanud täiskasvanutel esinenud transaminaaside
aktiivsuse püsivat suurenemist vereseerumis (kuni >3 korda üle normi ülemise piiri). Simvastatiini ravi
katkestamisel või ärajätmisel vähenes nendel patsientidel transaminaaside aktiivsus tavaliselt aeglaselt,
kuni saavutas ravieelsed väärtused.

Maksafunktsiooni testid on soovitatav teha enne ravi algust ja seejärel kliinilistel näidustustel.
Patsientidel, kellel suurendatakse annust 80 mg-ni, tuleb teha täiendav test enne selle annuse
määramist, 3 kuud pärast annuse suurendamist 80 mg-ni ja seejärel perioodiliselt (nt kord poolaastas)
esimesel raviaastal. Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kelle plasma transaminaaside
aktiivsus tõuseb ravi käigus; sellisel juhul tuleb testimist otsekohe korrata ning jätkata testimist
varasemast sagedamini. Kui transaminaaside aktiivsus suureneb kasvavalt, eriti kui tõus on üle 3 korra
normi ülemisest piirist ning on püsiv, tuleb simvastatiini manustamine lõpetada. Pange tähele, et
ALAT võib pärineda lihaskoest, seetõttu võib ALAT ja CK samaaegne tõus viidata müopaatiale (vt
eespool Müopaatia/rabdomüolüüs).

Turuletulekujärgselt on teatatud nii fataalsetest kui ka mitte-fataalsetest maksapuudulikkuse juhtudest
statiine, sh simvastatiini võtvatel patsientidel. Kui simvastatiinravi ajal tekib tõsine maksakahjustus
koos kliiniliste sümptomitega ja/või hüperbilirubineemia või ikterus, lõpetage otsekohe ravi. Kui teist
etioloogilist põhjust ei leita, siis ei tohi simvastatiinravi uuesti alustada.

Simvastatiini kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kes tarvitavad rohkelt alkoholi.

Nagu teiste lipiidide taset vähendavate ravimite korral, on simvastatiini kasutamisel täheldatud
mõõdukat (< 3 korda üle normi ülemise piiri) transaminaaside tõusu seerumis. Nimetatud muutused
ilmnesid varsti pärast ravikuuri alustamist simvastatiiniga, olid sageli mööduva iseloomuga, ilma
eriliselt väljendunud sümptomiteta ja ravi katkestamine ei osutunud vajalikuks.

Suhkurtõbi
On tõendeid, et ravimiklassile omase toimena suurendavad statiinid vere glükoosisisaldust ning teatud
patsientidel, kellel on suur risk tulevikus suhkurtõve tekkeks, võib statiinide mõjul kujuneda
hüperglükeemiline veresuhkru tase, mille korral tuleb rakendada ametlikku suhkurtõve ravi. Antud
riski kaalub siiski üles vaskulaarse riski vähenemine statiinide toimel, mistõttu see ei ole põhjuseks
statiinravi lõpetamisel. Riskipatsiente (tühja kõhu vere glükoosiväärtus 5,6…6,9 mmol/l,
KMI > 30 kg/m2, triglütseriidide taseme tõus, hüpertensioon) tuleb jälgida nii kliiniliselt kui
biokeemiliselt vastavalt riiklikele ravijuhistele.

Interstitsiaalne kopsuhaigus
Mõnede statiinide, sh simvastatiini kasutamise järgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse
juhtudest, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Selle seisundiga kaasuvate sümptomite hulka
võivad kuuluda düspnoe, mitteproduktiivne köha ja üldise tervise halvenemine (väsimus, kehakaalu
kaotus ja palavik). Kui kahtlustatakse, et patsiendil on välja kujunenud interstitsiaalne kopsuhaigus,
tuleb statiinravi katkestada.

Kasutamine lastel ja noorukitel (vanuses 10…17 aastat)
Simvastatiini kasutamise ohutust ja efektiivsust 10…17-aastastel heterosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga patsientidel on hinnatud kontrollitud kliinilises uuringus poistel (puberteedi
aste Tanneri skaala järgi II ja üle selle) ja tüdrukutel (kellel oli menstruatsioonide algusest möödas
vähemalt aasta). Simvastatiiniga ravitud patsientide kõrvaltoimete profiil oli sarnane platseebogrupi
omale. Sellel patsiendirühmal ei ole uuritud 40 mg-st suuremate annuste kasutamist. Selles
piiratud kontrollitud uuringus ei olnud märgatavat mõju tüdrukute ja poiste kasvule või seksuaalsele
küpsemisele ega tüdrukutel mõju menstruaaltsükli pikkusele (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1). Neidusid tuleks
nõustada sobiva rasestumisvastase vahendi valikul simvastatiinravi ajaks (vt lõigud 4.3 ja 4.6). Alla
18-aastastel patsientidel ei ole uuritud efektiivsust ja ohutust pikematel raviperioodidel kui 48 nädalat
ja pikaajalised mõjud füüsilisele, intellektuaalsele ja seksuaalsele küpsemisele ei ole teada.
Simvastatiini kasutamist ei ole uuritud alla 10-aastastel patsientidel ega puberteedieelses eas lastel ja
tüdrukutel enne menstruatsioonide algust.

Abiained
Ravim sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasi
defitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimeid on uuritud ainult täiskasvanutel.

Farmakodünaamilised Koostoimed lipiidide sisaldust langetavate ravimitega, mis võivad monoteraapiana põhjustada
müopaatiat
Müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi, risk on suurem, kui ravimit võtta koos fibraatidega. Peale selle
esineb koostoimeid gemfibrosiiliga, mille tagajärjel simvastatiini sisaldus seerumis tõuseb (vt allpool
„Farmakokineetilised koostoimed“ ning lõigud 4.3 ja 4.4). Puuduvad andmed, et simvastatiini ja
fenofibraadi koosmanustamisel oleks müopaatia tekkerisk suurem kui mõlema ravimi eraldi
manustamisel esinevate riskide summa. Teiste fibraatide kohta adekvaatsed ohutusseire ja
farmakokineetika andmed puuduvad. Harvadel juhtudel on müopaatia/rabdomüolüüsi teket seostatud
samaaegse simvastatiini ja lipiidisisaldust muutvas annuses (≥ 1 g ööpäevas) niatsiini (nikotiinhape)
manustamisega (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed
Allolevas tabelis on esitatud ravimite koostoimetest ajendatud määramissoovitused (lisateave on antud
tekstis; vt ka lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Ravimite koostoimed, mida seostatakse suurenenud müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeriskiga
Koostoimeid omavad ained
Soovitused ravimi manustamiseks
Tugevatoimelised CYP3A4 inhibiitorid, nt:

Itrakonasool

Ketokonasool
Simvastatiiniga vastunäidustatud
Posakonasool
Vorikonasool
Erütromütsiin
Klaritromütsiin
Telitromütsiin
HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir)
Nefasodoon
Botsepreviir
Telapreviir
Tsüklosporiin
Danasool
Gemfibrosiil
Teised fibraadid (välja arvatud fenofibraat)
Mitte ületada simvastatiini ööpäevast annust 10 mg
Fusidiinhape
Ei ole soovitatav kasutada koos simvastatiiniga
Amiodaroon
Mitte ületada annust 20 mg simvastatiini ööpäevas
Verapamiil
Diltiaseem
Amlodipiin
Greipfruudimahl
Simvastatiini kasutamisel hoiduge
greipfruudimahlast

Teiste ravimite toime simvastatiinile

CYP3A4 inhibiitoritega seotud koostoimed
Simvastatiin on tsütokroom P450 3A4 substraat. Tsütokroom P450 3A4 tugevad inhibiitorid võivad
simvastatiinravi käigus HMG CoA reduktaasi inhibeeriva aktiivsuse suurendamise teel vereplasmas
suurendada müopaatia tekkeriski. Nimetatud inhibiitorite hulka kuuluvad, itrakonasool, ketokonasool,
posakonasool, vorikonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV-proteaasi inhibiitorid
(nt nelfinaviir), botsepreviir, telapreviir ja nefasodoon. Kui samaaegselt võeti itrakonasooli, põhjustas
see enam kui 10-kordset simvastatiinhappe kontsentratsiooni tõusu (aktiivne beeta-hüdroksühappe
metaboliit). Telitromütsiin põhjustas 11-kordset simvastatiinhappe kontsentratsiooni tõusu.

Samaaegne ravi itrakonasooli, ketokonasooli, posakonasooli, vorikonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite
(nt nelfinaviir), botsepreviiri, telapreviiri, erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini ja
nefasodooniga on vastunäidustatud; samuti on vastunäidustatud gemfibrosiili, tsüklosporiini ja
danasooli kasutamine (vt lõik 4.3). Kui ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (mis suurendavad
AUC väärtust ligikaudu 5 korda või rohkem) on vältimatu, tuleb simvastatiini manustamine
ravikuuri ajaks katkestada (ning kaaluda alternatiivse statiini kasutamist). Peale selle on vajalik
ettevaatus, kui simvastatiini kombineeritakse vähemtugevate CYP3A4 inhibiitoritega nagu
flukonasool, verapamiil, diltiaseem (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Flukonasool
Simvastatiini ja flukonasooli samaaegsel kasutamisel on harvadel juhtudel teatatud kaasnevast
rabdomüolüüsist (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiin
Müopaatia/rabdomüolüüsi risk suureneb, kui tsüklosporiini võetakse koos simvastatiiniga; seetõttu on
tsüklosporiini kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Kuigi mehhanism ei ole veel
täielikult selge, suurendab tsüklosporiin HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite AUC’d. Simvastatiinhappe
AUC kasv tuleneb osaliselt CYP3A4 pärssimisest.

Danasool
Danasooli ja simvastatiini koosmanustamisel on müopaatia ja rabdomüolüüsi risk tõusnud; seetõttu on
kasutamine koos danasooliga vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Gemfibrosiil
Gemfibrosiil suurendab simvastatiinhappe AUC-d 1,9 korda, tõenäoliselt glükuronidatsiooni rada
pärssides (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Samaaegne manustamine koos gemfibrosiiliga on vastunäidustatud.

Fusidiinhape
Müopaatia, sh rabdomüolüüsi risk võib suureneda, kui samaaegselt süsteemse fusidiinhappega
võetakse statiine. Selle kombinatsiooni samaaegne manustamine võib suurendada vereplasmas
mõlema toimeaine sisaldust. Selle koostoime mehhanism (on see siis farmakokineetiline,
farmakodünaamiline või segu mõlemast) on siiani teadmata. Selle kombinatsiooniga ravitud
patsientidel on teatatud rabdomüolüüsist (sh mõned surmajuhud). Kui ravi fusidiinhappega on
hädavajalik, tuleb simvastatiinravi katkestada kogu fusidiinhapperavi ajaks (vt lõik 4.4).

Amiodaroon
Müopaatia ja rabdomüolüüsi risk suureneb, kui amiodarooni võetakse koos simvastatiiniga (vt lõik
4.4). Ühes kliinilises uuringus teatati müopaatiast 6% patsientidest, kes said samaaegselt 80 mg
simvastatiini ja amiodarooni. Seetõttu ei tohi simvastatiini annus ületada 20 mg ööpäevas patsientidel,
kes saavad samaaegselt ravi amiodarooniga.

Kaltsiumikanali blokaatorid

- Verapamiil
Müopaatia ja rabdomüolüüsi risk on suurenenud samaaegsel verapamiili manustamisel koos 40
mg või 80 mg simvastatiiniga (vt lõik 4.4). Ühes farmakokineetilises uuringus põhjustas
samaaegne verapamiili võtmine 2,3-kordset simvastatiinhappe kontsentratsiooni tõusu,
eeldatavalt osaliselt CYP3A4 pärssimise tõttu. Seetõttu ei tohi samaaegset verapamiilravi
saavatel patsientidel ületada simvastatiini annust 20 mg ööpäevas.

- Diltiaseem
Müopaatia ja rabdomüolüüsi risk on suurenenud samaaegsel diltiaseemi manustamisel koos 80
mg simvastatiiniga (vt lõik 4.4). Ühes farmakokineetilises uuringus põhjustas samaaegne
diltiaseemi manustamine 2,7-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise,
eeldatavasti osaliselt läbi CYP3A4 inhibeerimise. Seetõttu ei tohi samaaegset diltiaseemravi
saavatel patsientidel olla simvastatiini annus suurem kui 20 mg ööpäevas.

- Amlodipiin
Patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi amlodipiini ja simvastatiiniga, on suurenenud risk
müopaatia tekkeks. Ühes farmakokineetilises uuringus põhjustas samaaegne amlodipiini
manustamine simvastatiinhappe ekspositsiooni 1,6-kordse tõusu. Seetõttu ei tohi samaaegselt
amlodipiinravi saavatel patsientidel simvastatiini annus ületada 20 mg ööpäevas.

CYP3A4 mõõdukad inhibiitorid
Patsientidel, kes võtavad samaaegselt simvastatiiniga (eriti simvastatiini suuremate annuste
kasutamisel) teisi ravimeid, millel on teadaolevalt mõõdukas CYP3A4 inhibeeriv toime, võib olla
suurem risk müopaatia tekkeks (vt lõik 4.4)

Niatsiin (nikotiinhape)
Harvadel juhtudel on müopaatia/rabdomüolüüsi teket seostatud samaaegse simvastatiini ja
lipiidisisaldust muutvas annuses (≥ 1 g ööpäevas) niatsiini (nikotiinhape) manustamisega. Ühes
farmakokineetilises uuringus tõusid samaaegse ühekordse 2 g toimeainet prolongeeritult vabastava
nikotiinhappe annuse manustamisel koos 20 mg simvastatiiniga vähesel määral simvastatiini ja
simvastatiinhappe AUC ja simvastatiinhappe plasmakontsentratsioonide C
.
max

Greipfruudimahl
Greipfruudimahl pärsib tsütokroomi P450 3A4. Samaaegne suurte koguste (enam kui 1 liiter päevas)
greipfruudimahla ja simvastatiini manustamine põhjustas simvastatiinhappe kontsentratsiooni 7-
kordse suurenemise. Ka 240 ml greipfruudimahla joomine hommikul ja simvastatiini manustamine
õhtul põhjustas 1,9-kordse suurenemise. Seetõttu tuleb simvastatiinravi ajal vältida greipfruudimahla
joomist.

Kolhitsiin
On teatatud müopaatiast ja rabdomüolüüsist kolhitsiini ja simvastatiini samaaegsel manustamisel
neerupuudulikkusega patsientidele. Seda ravimite kombinatsiooni võtvaid vastavaid patsiente on
soovitav hoolikalt kliiniliselt jälgida.

Rifampitsiin
Kuna rifampitsiin on tugev CYP3A4 indutseerija, võib pikaajaliselt rifampitsiini (nt tuberkuloosi
raviks) saavatel patsientidel simvastatiini toime kaduda. Farmakokineetilises uuringus normaalsetel
vabatahtlikel vähenes simvastatiinhappe plasma kontsentratsioonikõveraalune ala (AUC) samaaegsel
rifampitsiini manustamisel 93% võrra.

Simvastatiini toime teiste ravimite farmakokineetikale
Simvastatiinil puudub tsütokroom P450 3A4 inhibeeriv toime. Seetõttu ei mõjuta simvastatiin
eeldatavalt tsütokroom P450 3A4 kaudu metaboliseeruvate ainete plasmakontsentratsioone.

Suukaudsed antikoagulandid
Kahes kliinilises uuringus, millest üks viidi läbi tervetel vabatahtlikel ja teine hüperkolesteroleemiaga
patsientidel, suurendas simvastatiin annuses 20…40 mg ööpäevas mõõdukalt kumariini derivaatide
antikoagulantset toimet: protrombiiniaeg (INR) pikenes tervetel vabatahtlikel 1,7-lt 1,8-le ja
hüperkolesteroleemiaga patsientidel 2,6-lt 3,4-le. Väga harva on teatatud pikenenud INR-st.
Kumariini derivaate saavatel patsientidel tuleb enne simvastatiinravi algust ja korduvalt ravi
algperioodil määrata protrombiiniaega, veendumaks, et see olulisel määral ei muutuks. Kui
protrombiiniaeg on simvastatiinravi käigus normaliseerunud, piisab reeglina kumariini derivaate
saavatel patsientidel teostatavatest protrombiiniaja määramise tavapärastest intervallides.
Simvastatiini annuse muutmisel või ravi katkestamisel tuleb järgida samu juhiseid. Patsientidel, kes ei
kasuta antikoagulante, ei ole simvastatiinravi käigus täheldatud verejookse ega mingeid
protrombiiniaja muutusi.

Rasedus
Simvastatiin on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ohutust rasedatel naistel ei ole kindlaks tehtud. Rasedatel naistel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid
simvastatiiniga läbi viidud. Harva on teatatud HMGCoA reduktaasi inhibiitorite rasedusaegse
kasutamisega seotud kaasasündinud anomaaliate esinemisest. Samas, ligikaudu 200 raseduse
prospektiivsel analüüsil, kus naised kasutasid esimesel trimestril kas simvastatiini või mõnda teist
sarnast HMG CoA reduktaasi inhibiitorit, leiti, et kaasasündinud anomaaliate esinemissagedus oli
sama, mis üldpopulatsioonis. Uuritud raseduste arv oli statistiliselt piisav, et välistada 2,5- või
enamakordne kaasasündinud anomaaliate esinemissageduse tõus võrreldes üldpopulatsiooniga.
Kuigi puuduvad tõendid selle kohta, et simvastatiini või muud sarnast HMG CoA reduktaasi
inhibiitorit saanud emade järglastel esineks enam kaasasündinud anomaaliaid kui üldpopulatsioonis,
tuleb meeles pidada, et ravi simvastatiiniga võib vähendada mevalonaadi, mis on kolesterooli
biosünteesi prekursor, taset loote organismis.

Ateroskleroos on krooniline protsess ning raseduseaegne lipiidide sisaldust vähendava ravi
katkestamine mõjutab vähe primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisi riske. Seetõttu ei
tohi simvastatiini kasutada naised, kes on rasedad, soovivad rasestuda või arvavad, et nad on rasedad.
Ravi simvastatiiniga tuleb katkestada kogu raseduse ajaks või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole
rase (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine
Ei ole teada, kas simvastatiin või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Arvestades asjaolu,
et paljud ravimid siiski erituvad rinnapiima ja et simvastatiin võib imikul esile kutsuda tõsiseid
kõrvaltoimeid, ei tohi simvastatiini rinnaga toitmise ajal kasutada (vt lõik 4.3).

Simvastatiinil puudub märkimisväärne toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski
on autojuhtimisel või masinatega töötamisel vajalik ettevaatus, sest turuletulekujärgselt on harva
teatatud pearingluse tekkest.

Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed, mida on täheldatud kliiniliste uuringute käigus ja/või
turuletulekujärgselt ning nende esinemissageduse kategoriseerimisel on kasutatud andmeid, mis
pärinevad ulatuslikest, pikaajalistest, platseebokontrollitud kliinilistest uuringutest, kaasa arvatud HPS
ja 4S, milles osales vastavalt 20536 ja 4444 patsienti (vt lõik 5.1). HPS uuringus registreeriti vaid
tõsised kõrvaltoimed ja lisaks ka müalgia ning plasma transaminaaside ja kreatiinkinaasi aktiivsuse
tõus. 4S uuringus registreeriti kõik allpool loetletud kõrvaltoimed. Harvaesinenud kõrvatoimeteks
määratleti kõrvaltoimed, mille esinemissagedus simvastatiini rühmas oli nendes uuringutes madalam
kui platseeborühmas või sellega võrreldav ning samasuguseid kõrvaltoimeid on teatatud ka
spontaanselt.

HPS uuring (vt lõik 5.1) hõlmas 20536 patsienti, kes said simvastatiini annuses 40 mg ööpäevas
(n= 10269) või kellele manustati platseebot (n= 10267), siis 5 aastat kestnud uuringus oli
kõrvaltoimete profiil simvastatiini kasutamisel annuses 40 mg ööpäevas võrreldav platseeborühma
kõrvaltoimete profiiliga. Kõrvaltoimete tõttu katkestati ravi mõlemas grupis sarnaselt (4,8% 40 mg
simvastatiini ning 5,1% platseebot saanud patsientidest). Müopaatiat esines vähem kui 0,1%-l 40 mg
simvastatiiniga ravitud patsientidest. Transaminaaside aktiivsuse suurenemist (korduvatel
analüüsidel > 3 korra üle normi ülemise piiri) esines 0,21%-l (n = 21) 40 mg simvastatiini saanud
patsientidel võrreldes 0,09%-ga (n = 9) platseeboga ravitud patsientidel.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on liigitatud järgnevalt: väga sage (> 1/10), sage (≥ 1/100, < 1/10),
aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100), harv (≥ 1/10 000, < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa
hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv: aneemia.

Psühhiaatrilised häired
Väga harv: unetus.
Teadmata: depressioon.

Närvisüsteemi häired
Harv: peavalu, paresteesia, pearinglus, perifeerne neuropaatia.
Väga harv: mälu halvenemine.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Teadmata: interstitsiaalne kopsuhaigus (vt lõik 4.4).

Seedetrakti häired
Harv: kõhukinnisus, kõhuvalu, kõhupuhitus, düspepsia, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine,
pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired
Harv: hepatiit/ikterus.
Väga harv: fataalne ja mitte-fataalne maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Harv: lööve, sügelus, alopeetsia.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Harv: müopaatia* (sh müosiit), rabdomüolüüs koos ägeda neerupuudulikkusega või ilma (vt lõik 4.4),
müalgia, lihaskrambid.
* Ühes kliinilises uuringus tekkis müopaatia sagedamini patsientidel, keda raviti 80 mg
simvastatiiniga ööpäevas, võrreldes patsientidega, keda raviti 20 mg simvastatiiniga ööpäevas
(vastavalt 1,0% vs 0,02%) (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Teadmata: tendinopaatia, mis mõnikord tüsistub rebendiga.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Teadmata: erektsioonihäired.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Harv: asteenia.

Harva on teatatud ülitundlikkussündroomi tekkest, mille puhul on esinenud järgmised
nähud/sümptomid: angioödeem, luupusesarnane sündroom, reumaatiline polümüalgia, dermatomüosiit,
vaskuliit, trombotsütopeenia, eosinofiilia, erütrotsüütide settekiiruse tõus, artriit ja artralgia, nõgestõbi,
valgustundlikkus, palavik, nahaõhetus, düspnoe ja halb enesetunne.

Uuringud
Harv: suurenenud seerumi transaminaaside aktiivsus (alaniinaminotransferaas,
aspartaataminotransferaas, gammaglutamüül transpeptidaas (vt lõik 4.4 Toimed maksale), kõrgenenud
alkaalne fosfataas, suurenenud CK tase seerumis (vt lõik 4.4).

Statiinide, sh simvastatiini kasutamisel on teatatud HbA1c ja tühja kõhu glükoositaseme tõusust.

Turuletulekujärgselt on harvadel juhtudel teatatud kognitiivse funktsiooni halvenemisest (nt
mälukaotus, kerge unustamine, amneesia, mäluhäired, segasus), millel oli seos statiinide, sh
simvastatiini kasutamisega. Teated ei olnud üldjuhul tõsist laadi, kõrvaltoimed olid pöörduvad pärast
statiini ärajätmist, erinesid nii sümptomite algusaeg (1 päev kuni aastaid) kui ka sümptomite
taandumise aeg (keskmiselt 3 nädalat).

Mõningate statiinide puhul on teatatud lisaks järgmistest kõrvaltoimetest:
- unehäired, sh hirmuunenäod;
- seksuaalfunktsiooni häired;
- suhkurtõbi; esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (tühja kõhu vere
glükoositase ≥ 5,6 mmol/l, KMI >30 kg/m2, triglütseriidide taseme tõus, hüpertensioon
anamneesis).

Kasutamine lastel ja noorukitel (vanuses 10…17 aastat)
48-nädalases uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja
noorukid (poistel Tanneri skaala II aste või üle selle; tüdrukutel vähemalt üks aasta pärast
menstruatsioonide algust) vanuses 10...17 aastat (n = 175), olid simvastatiinravi saanud grupis ohutus-ja taluvusprofiil üldiselt sarnased platseebogrupiga. Pikaajalised toimed kehalisele, intellektuaalsele ja
seksuaalsele küpsemisele on teadmata. Praegu puuduvad piisavad andmed üle ühe aasta kestnud ravi
kohta (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Senini on teatatud üksikutest üleannustamise juhtudest, kusjuures maksimaalne manustatud annus oli
3,6 g. Kõik patsiendid paranesid tüsistusteta. Üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub.
Rakendada tuleks sümptomaatilist ja toetavat ravi.

Farmakoterapeutiline rühm: HMG CoA reduktaasi inhibiitorid
ATC-kood: C10AA01

Suukaudsel manustamisel hüdrolüüsub simvastatiin, mis on algselt mittetoimivas laktoonvormis,
maksas vastavaks aktiivseks beeta-hüdroksühappeks, millel on tugev HMG CoA reduktaasi (3-
hüdroksü-3-metüülglutarüül -CoA reduktaas) inhibeeriv toime. See ensüüm katalüüsib HMG CoA
konversiooni mevalonaadiks ja on kolesterooli biosünteesi varane staadium ja ühtlasi ka
sünteesikiirust limiteerivaks etapiks.

On näidatud, et simvastatiin alandab LDL-kolesterooli normaalseid ja kõrgenenud väärtusi. LDL tekib
väga madala tihedusega lipoproteiinist (VLDL) ning kataboliseerub peamiselt kõrge afiinsusega LDL
retseptorite kaudu. Simvastatiini LDL-taset alandav toime võib olla tingitud nii VLDL-kolesterooli
kontsentratsiooni vähendamisest kui ka LDL-retseptori induktsioonist, mille tulemusena LDL
kolesterooli toodetakse vähem ning lagundatakse rohkem. Simvastatiinravi ajal alaneb oluliselt ka
apolipoproteiin B tase. Lisaks suurendab simvastatiin mõõdukalt HDL-kolesterooli taset ja vähendab
TG (triglütseriidid) taset vereplasmas Nende muutuste tulemusena vähenevad üldkolesterooli/HDL-
kolesterooli ja LDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli suhted.

Südame isheemiatõve kõrge risk või olemasolev südame isheemiatõbi
HPS (Heart Protection Study) uuringus hinnati simvastatiinravi efektiivsust 20536-l
hüperlipideemiaga või hüperlipideemiata ning südame isheemiatõvega, mõne teise oklusiivse arterite
haigusega või suhkurtõvega 40…80-aastasel patsiendil. Selles uuringus sai keskmiselt viie aasta
jooksul 10269 patsienti 40 mg simvastatiini ööpäevas ning 10267 patsienti sai platseebot. Uuringu
alustamisel oli 6793 (33%) patsiendil LDL-C tase alla 116 mg/dl; 5063 (25%) patsiendi näitaja oli
vahemikus 116…135 mg/dl ja 8680 (42%) patsiendi näitaja üle 135 mg/dl.

Ravi simvastatiiniga annuses 40 mg ööpäevas vähendas võrreldes platseeboga oluliselt üldsuremuse
riski (1328 [12,9 %] simvastatiinirühmas vs 1507 [14,7%] platseeborühmas; p=0,0003), sest 18% võrra
vähenes koronaarsetest tüsistustest tingitud suremusmäär (587 [5,7%] vs 707 [6,9%]; p=0,0005;
absoluutne riski vähenemine 1,2%). Mitte-vaskulaarsete surmajuhtude vähenemine ei olnud
statistiliselt oluline. Simvastatiin vähendas 27% (p<0,0001) võrra ka põhilisi südame-veresoonkonna
tüsistusi (uuringu ühendatud hindamiskriteerium seisnes müokardiinfarktidest ja
koronaartõvest tingitud suremusmääras). Simvastatiin vähendas pärgarterite
revaskularisatsiooniprotseduuride (sh aortkoronaarne šunteerimine ja perkutaanne transluminaalne
koronaarangioplastika) ning perifeersete veresoonte ja teiste mittekoronaarsete veresoonte
revaskularisatsiooniprotseduuride vajadust vastavalt 30% (p<0,0001) ja 16% (p=0,006) võrra.
Simvastatiin vähendas insuldiriski 25% (p<0,0001) võrra, mis tähendab isheemiliste insuldijuhtude
vähenemist 30% (p<0,0001) võrra. Lisaks vähendas simvastatiin diabeediga patsientide alagrupis
suurte veresoonte tüsistuste, sh perifeersete revaskularisatsiooniprotseduuride (kirurgia või
angioplastika), alajäseme amputatsiooni ja säärehaavandite riski 21% (p=0,0293) võrra.
Haigusjuhtude määra proportsionaalne vähenemine oli kõigis uuritud patsientide alagruppides sarnane,
sh koronaarhaiguseta patsientidel, kuid kellel esines tserebrovaskulaarne haigus või perifeersete
arterite haigus, nii meestel kui naistel, patsientidel, kes olid uuringusse kaasamisel nooremad või
vanemad kui 70 aastat, hüpertensiooniga või ilma hüpertensioonita patsientidel ja ka nendel, kellel
LDL-kolesterooli tase oli uuringusse kaasamisel alla 3,0 mmol/l.

Skandinaavia Simvastatiini Elulemuse Uuringus (Scandinavian Simvastatin Survival Study,4S) hinnati
simvastatiini ravi toimet üldsuremusele 4444 südame isheemiatõvega patsiendil, kellel üldkolesterooli
algväärtus oli 212… 309 mg/dl (5,5… 8,0 mmol/L). Selles multitsentrilises randomiseeritud
topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus said stenokardiaga või varasema müokardiinfarktiga
(MI) patsiendid dieetravi, standardset hooldust ning keskmiselt 5,4 aasta jooksul kas 20…40 mg
simvastatiini ööpäevas (n=2221) või platseebot (n=2223). Simvastatiin vähendas suremuse riski 30%
(absoluutne riski vähenemine 3,3%). Südame isheemiatõve suremuse risk vähenes 42% võrra
(absoluutne riski vähenemine 3,5%). Simvastatiin vähendas ka raskete koronaarsündmuste (surm
südame isheemiatõve tagajärjel ning lisaks haigla poolt kinnitatud ja sümptomiteta mitteletaalne
müokardiinfarkt) tekkeriski 34%. Lisaks vähendas simvastatiin märkimisväärselt letaalsete ja
mitteletaalsete ajuveresoonte haigusjuhtude (insult ja transitoorsed isheemilised atakid) tekkeriski
28% võrra. Uuringurühmade mitte-kardiovaskulaarse suremuse osas statistiliselt olulisi erinevusi ei
esinenud.

Täiendava kolesterooli ja homotsüsteiini tasemete vähendamise efektiivsuse uuring (The Study of the
Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine - SEARCH) hindas 80 mg
simvastatiini ravi efektiivsust võrreldes 20 mg raviga (keskmine jälgimisperiood kuni 6,7 aastat)
suurte vaskulaarsete tüsistuste ärahoidmises (suured vaskulaarsed tüsistused - MVE-d - fataalne CHD,
mitte-fataalne MI, koronaarne revaskularisatsiooniprotseduur, mitte-fataalne või fataalne insult või
perifeerne revaskularisatsiooniprotseduur) 12064 patsiendil, kellel oli eelnevalt olnud müokardiinfarkt.
Puudus tähelepanuväärne erinevus MVE-de esinemissageduses kahe grupi vahel; simvastatiin 20 mg
(n=1553; 25,7%) vs simvastatiin 80 mg (n=1477; 24,5%); RR 0,94, 95% Cl: 0,88…1,01. Absoluutne
erinevus LDL-kolesterooli tasemes kahe grupi vahel uuringu jooksul oli 0,35±0,01 mmol/l.
Ohutusprofiilid olid mõlemal grupil sarnased, välja arvatud müopaatia esinemissagedus, mis oli
ligikaudu 1,0% simvastatiin 80 mg grupis võrreldes 0,02%-ga 20 mg grupis. Ligikaudu pooled nendest
müopaatia juhtudest ilmnesid esimese raviaasta jooksul. Igal järgneval aastal oli müopaatia
esinemissagedus ligikaudu 0,1%.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja segatüüpi hüperlipideemia
Uuringutes, kus võrreldi simvastatiini 10, 20, 40 ja 80 mg ööpäevase annuse efektiivsust ja ohutust
hüperkolesteroleemiaga patsientidel, vähenes keskmine LDL-kolesterooli tase vastavalt 30, 38, 41 ja
47%. Kliinilistes uuringutes segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidega vähenes 40 mg ja 80 mg
simvastatiini manustamisel keskmine triglütseriidide tase vastavalt 28 ja 33% (platseebogrupis 2%)
ning keskmine HDL-kolesterooli tase tõusis vastavalt 13 ja 16% (platseebogrupis: 3 %).

Kliinilised uuringud lastel ja noorukitel (vanuses 10...17 aastat)
Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus randomiseeriti 175 heterosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga (heFH) patsienti (99 poissi puberteedi astmega II või üle selle Tanneri skaala
järgi ning 76 tüdrukut, kellel oli menstruatsioonide algusest möödunud vähemalt üks aasta) vanuses
10...17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama 24 nädala jooksul simvastatiini või platseebot
(põhiuuring). Uuringuga liitumise tingimuseks oli LDL-kolesterooli algväärtus 160...400 mg/dl ning
vähemalt ühel vanemal LDL-kolesterooli tase > 189 mg/dl. Simvastatiini annus (üks kord ööpäevas
õhtul) oli 10 mg esimese 8 nädala jooksul, 20 mg järgmise 8 nädala jooksul ning seejärel 40 mg. 24-
nädalases jätku-uuringus valiti ravi jätkama 144 patsienti, kes said 40 mg simvastatiini või platseebot.
Simvastatiini toimel vähenes oluliselt LDL-kolesterooli, triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldus
plasmas. Jätku-uuringu tulemused 48 nädala möödudes olid võrreldavad põhiuuringus saadud
tulemustega. Pärast 24 ravinädalat oli keskmine saavutatud LDL-kolesterooli väärtus 124,9 mg/dl
(vahemik: 64,0...289,0 mg/dl) simvastatiin 40 mg grupis ja 207,8 mg/dl (vahemik: 128,0...334,0
mg/dl) platseebogrupis.
Pärast 24 nädalat kestnud simvastatiinravi (annust suurendati 10 mg-st 20 mg ja kuni 40 mg-ni
ööpäevas 8-nädalaste intervallide järel) oli simvastatiini toimel keskmine LDL-kolesterooli sisaldus
vähenenud 36,8% (platseebo: 1,1% tõus algväärtusest), apolipoproteiin B sisaldus 32,4% (platseebo:
0,5%) ja keskmine triglütseriidide sisaldus 7,9% (platseebo: 3,2%) ning keskmine HDL-kolesterooli
sisaldus suurenenud 8,3% (platseebo: 3,6%). Simvastatiini pikaajaline kasulik toime
kardiovaskulaarsüsteemile heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel on teadmata.
Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ei ole 40 mg ületavate ööpäevaste annuste
ohutust ja efektiivsust uuritud. Lapseeas kasutatud simvastatiinravi pikaajaline efektiivsus
haigestumuse ja suremuse vähendamisel täiskasvanueas ei ole kindlaks tehtud.

Simvastatiin on farmakoloogiliselt inaktiivne laktoon, mis organismis hüdrolüüsitakse vastavaks
beeta-hüdroksühappeks - tugev HMG CoA reduktaasi inhibiitor. Hüdrolüüs toimub peamiselt maksas,
hüdrolüüsi kiirus inimese vereplasmas on väga aeglane.

Farmakokineetilisi omadusi on hinnatud täiskasvanutel. Puuduvad lastelt ja noorukitelt saadud
farmakokineetilised andmed.

Imendumine
Simvastatiin imendub seedetraktist hästi ja allub maksas ulatuslikule esmase passaaži
metabolismile. Maksapassaaži ulatus sõltub verevoolust maksas. Maks on aktiivse vormi esmane
toimimiskoht. Beeta-hüdroksühappena sedastati vereplasmas vähem kui 5% suukaudselt manustatud
simvastatiinist. Aktiivsete inhibiitorite maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub tavaliselt 1…2
tundi pärast simvastatiini sissevõtmist. Toit ei mõjuta simvastatiini imendumist seedetraktist.
Simvastatiini üksik- ja korduvate annuste farmakokineetikast nähtub, et ravim ei kumuleeru
organismis ka pärast mitmekordset annustamist.

Jaotumine
Simvastatiin ja selle aktiivne metaboliit seonduvad vereplasma valkudega rohkem kui 95% ulatuses.

Eritumine
Simvastatiin on CYP3A4 substraat (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Simvastatiini peamiseks metaboliidiks
inimveres on beeta-hüdroksühape ja veel neli vähemaktiivset metaboliiti. Patsiendile suu kaudu
radioaktiivse simvastatiini manustamisel väljus 96 tunni jooksul uriiniga 13% ja väljaheitega 60%.
Väljaheites sedastatud radioaktiivsus tulenes nii sapiga eritunud aktiivsetest metaboliitidest kui
imendumata jäänud ravimist. Beeta hüdroksühappe metaboliidi intravenoosse süste järel oli
poolväärtusaeg keskmiselt 1,9 tundi. Veeni manustatud annusest eraldus uriinis inhibiitoritena
keskmiselt ainult 0,3%.

Farmakodünaamika, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse konventsionaalsed
uuringud loomadel ei näidanud täiendavaid riske patsiendile peale farmakoloogilise mehhanismi poolt
põhjustatud toime. Maksimaalselt talutavate annuste manustamisel rottidele ja küülikutele ei tekitanud
simvastatiin loote väärarendeid ja ei mõjunud viljakusele, reproduktiivsusele ega vastsündinu
arengule.

Tableti sisu:
Butüülhüdroksüanisool (E 320)
Askorbiinhape (E 300)
Sidrunhape (E 330)
Mikrokristalne tselluloos, (E 460a)
Preželatiniseeritud maisitärklis
Laktoosmonohüdraat
Magneesiumstearaat (E 470B)

Tableti kate:
Hüpromelloos (E 464)
Hüdroksüpropüültselluloos (E 463)
Titaandioksiid (E 171)
Talk (E 553b)
Kollane raudoksiid (E 172) - (10 mg ja 20 mg tabletis)
Punane raudoksiid (E 172)

Ei kohaldata.

3 aastat.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

PVC/PE/PVdC/alumiinium või PVC/PVdC/alumiinium blisterpakend, milles on 10, 14, 28, 30, 50, 56,
84, 98 ja 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.