SANDOSTATIN LAR

Akromegaaliaga patsientide ravi, kellele kirurgiline ravi ei sobi või on ebaefektiivne või enne kiiritusravi
täieliku toime avaldumist (vt lõik 4.2).

Funktsioneerivate gastroenteropankreaatiliste (GEP) endokriinkasvajate, sealhulgas kartsinoidkasvajad
kartsinoidsündroomi tunnustega, sümptomaatiline ravi (vt lõik 5.1).

Kesksoolest pärinevate kaugelearenenud neuroendokriinsete kasvajate ravi või teadmata päritoluga, kui on
välistatud kesksooleväline päritolu.

TSH-d sekreteerivate hüpofüüsi adenoomide ravi:
- kui pärast kirurgilist ja/või kiiritusravi ei ole sekretsioon normaliseerunud;
- patsientidel, kellele kirurgiline ravi ei sobi;

kiiritusravi patsientidel enne kiiritusravi toime avaldumist.
-

Akromegaalia
Ravi on soovitatav alustada 20 mg Sandostatin LAR'i manustamisega iga 4 nädala järel 3 kuu jooksul.
Patsiendid, kes saavad Sandostatin'i subkutaanselt, võivad alustada Sandostatin LAR'iga järgmine päev
pärast viimast subkutaanse Sandostatin'i annust. Edaspidine annuse kohandamine peab lähtuma
kasvuhormooni (KH) ja insuliinisarnase kasvufaktor-1/somatomediin-C (IGF-1) sisaldusest plasmas kliinilistest sümptomitest.

Patsientidel, kellel 3 kuu jooksul ei ole saavutatud kliiniliste sümptomite ja biokeemiliste näitajate (KH,
IGF-1) täielikku kontrolli (KH kontsentratsioon endiselt üle 2,5 mikrogrammi/l), võib annust suurendada
30 mg-ni iga 4 nädala järel. Patsientidel, kellel pärast 3-kuulist ravi ei saavutata KH ning IGF-1 sisalduse
ja/või sümptomite adekvaatset kontrolli 30 mg-se annusega, võib annust suurendada 40 mg--ni iga 4 nädala
järel.

Patsientidel, kellel 3-kuulise ravi tulemusena Sandostatin LAR annusega 20 mg on KH’i sisaldus pidevalt
alla 1 mikrogrammi/l, IGF-1 sisaldus seerumis on normaliseerunud ning kellel enamus akromegaalia
pöörduvaid sümptomeid on taandunud, võib ravi jätkata Sandostatin LAR annusega 10 mg iga 4 nädala
järel. Siiski tuleb sellel väikest annust saavate patsientide rühmal hoolikalt jälgida KH ja IGF-1
kontsentratsiooni seerumis ning kliinilisi nähtusid/sümptomeid.

Patsientidel, kes saavad Sandostatin LAR’i stabiilses annuses, tuleb KH ja IGF-1 määrata iga 6 kuu järel.

Gastroenteropankreaatilised endokriinkasvajad

Funktsioneerivate gastroenteropankreaatiliste neuroendokriinsete kasvajate sümptomaatiline ravi
Ravi on soovitatav alustada 20 mg Sandostatin LAR’i manustamisega iga 4 nädala järel. Ravi s.c. süstitava
Sandostatin’iga tuleb jätkata toimivas annuses veel kahe nädala jooksul pärast esimest Sandostatin LAR’i
süsti.

Patsientidel, kellel 3-kuulise Sandostatin LAR-ravi tulemusena on sümptomid ja bioloogilised markerid
hästi kontrolli all, võib Sandostatin LAR’i annust vähendada 10 mg-le manustatuna iga 4 nädala järel.

Patsientidel, kellel 3-kuulise ravi tulemusena on sümptomid vaid osaliselt kontrolli all, võib Sandostatin
LAR’i annust suurendada 30 mg-ni iga 4 nädala järel.

Päevadel, mil Sandostatin LAR-ravi ajal gastroenteropankreaatilise kasvaja sümptomid ägenevad, võib
lisaks manustada Sandostatin’i s.c. süstena annuses, mida kasutati enne Sandostatin LAR-ravi alustamist.
See vajadus võib tekkida peamiselt ravi 2 esimese kuu jooksul, kui oktreotiidi terapeutiline kontsentratsioon
ei ole veel saavutatud.

Kesksoolest pärinevate kaugelearenenud neuroendokriinsete kasvajate ravi või teadmata päritoluga, kui on
välistatud kesksooleväline päritolu.
Sandostatin LAR’i soovitatav annus on 30 mg, manustatuna iga 4 nädala järel (vt lõik 5.1). Kasvajat
kontrollivat ravi Sandostatin LAR’iga tuleb jätkata kasvaja progresseerumise puudumisel.

TSH-d sekreteerivate hüpofüüsi adenoomide ravi
Sandostatin LAR-ravi tuleb alustada annusega 20 mg manustatuna iga 4 nädala järel 3 kuu jooksul enne
annuse kohandamise kaalumist. Seejärel kohandatakse annust vastavalt toimele TSH-le ja
kilpnäärmehormoonidele.

Kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega patsientide
Neerufunktsiooni halvenemine ei mõjutanud s.c. Sandostatin’ina manustatud oktreotiidi üldist
ekspositsiooni (AUC). Seetõttu ei ole vajalik Sandostatin LAR’i annuse kohandamine.


Kasutamine maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel
Uuringus on näidatud, et Sandostatin’i s.c. ja i.v. süstimisel võib väheneda eliminatsioonivõime
maksatsirroosi põdevatel patsientidel, kuid mitte rasvmaksaga patsientidel. Teatud juhtudel võivad
maksakahjustusega patsiendid vajada annuse kohandamist.

Kasutamine eakatel
S.c. süstitava Sandostatin’iga läbi viidud uuringu tulemused näitasid, et ≥ 65-aastastel patsientidel ei ole
annuse muutmine vajalik. Seetõttu ei ole selles patsiendirühmas Sandostatin LAR’i annuse kohandamine
vajalik.

Kasutamine lastel
Kogemused Sandostatin LAR’i kasutamisega lastel on piiratud.


Sandostatin LAR’i võib süstida ainult sügavale lihasesse. Ravimi korduval manustamisel tuleb süstida
kordamööda vasakusse ja paremasse tuharalihasesse (vt lõik 6.6).

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Üldine
Et KH-d produtseerivad hüpofüüsi kasvajad võivad mõnikord ravi ajal suureneda, põhjustades tõsiseid
tüsistusi (nt vaatevälja defektid), siis on oluline kõikide haigete hoolikas jälgimine. Kui ilmnevad tõendid
kasvaja suurenemise kohta, on soovitatav kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi.

Raviga saavutatud kasvuhormooni (KH) taseme vähenemise ja insuliinisarnase kasvufaktori-1 (IGF-1)
kontsentratsiooni normaliseerimise tulemusena võib akromegaaliaga naispatsientidel taastuda viljakus.
Fertiilses eas naispatsiente tuleb vajadusel nõustada adekvaatse kontratseptsiooni osas oktreotiidravi ajal (vt
lõik 4.6).

Pikaajalist oktreotiidravi saavatel patsientidel tuleb jälgida kilpnäärmefunktsiooni.

Oktreotiidravi ajal tuleb jälgida maksafunktsiooni.

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed
Teatatud on bradükardia sagedastest juhtudest. Vajalik võib olla ravimite, nagu beetablokaatorid,
kaltsiumikanali blokaatorid või vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu mõjutavad ravimid, annuste
kohandamine (vt lõik 4.5).

Sapipõiega seotud kõrvaltoimed
Oktreotiid pärsib koletsüstokiniini sekretsiooni, mille tulemusel väheneb sapipõie kontraktiilsus ning
suureneb sette ja kivi moodustumise risk. Sapikivi moodustumise esinemissagedus on s.c. manustatud
Sandostatin-ravi ajal hinnanguliselt 15…30%. Esinemissagedus üldpopulatsioonis (vanuses 40 kuni
60 aastat) on 5…20%. Võrreldes s.c. manustamisega ei ole täheldatud pika-ajalisel Sandostatin LAR’i
manustamisel sapikivide esinemissageduse tõusu akromegaaliaga või gastroenteropankreaatiliste
kasvajatega patsientidel. Siiski on soovitatav enne Sandostatin LAR-ravi ja ligikaudu iga 6 kuu järel teha
sapipõie ultraheliuuring. Enamasti on tekkinud sapikivid asümptomaatilised, kliiniliste nähtudega kulgevat
sapikivitõbe tuleb ravida kas kive sapphapetega lahustades või kirurgiliselt.


Glükoosi metabolism
Pärssiva toime tõttu kasvuhormoonile, glükagoonile ja insuliinile võib Sandostatin LAR mõjutada glükoosi
regulatsiooni. Häiruda võib einejärgne glükoositaluvus. Patsientidel, keda on ravitud s.c. Sandostatin’iga, on
teatatud oktreotiidi pikaajalise kasutamise tagajärjel tekkinud püsivast hüperglükeemiast. Teatatud on ka
hüpoglükeemiast.

Kaasuva I tüüpi diabeediga patsientidel võib Sandostatin LAR tõenäoliselt mõjutada glükoosi regulatsiooni
ja vähendada insuliinivajadust. Mittediabeetikutel ja osaliselt kahjustamata insuliinireserviga II tüüpi
suhkurtõvega patsientidel võib Sandostatin’i s.c. manustamine põhjustada einejärgse glükeemia suurenemist.
Seetõttu on soovitatav jälgida vere glükoositaset ja antidiabeetilist ravi.

Kuna oktreotiidi suhteline potentsiaal pärssida KH ja glükagooni sekretsiooni on suurem kui mõju
insuliinile ning kuna selle insuliini pärssiva toime kestus on lühem, võib oktreotiid insulinoomiga
patsientidel suurendada hüpoglükeemia raskust ja pikendada kestust. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Toitumine
Oktreotiid võib mõnedel patsientidel halvendada toidurasvade imendumist.

Mõnedel oktreotiidravi saavatel patsientidel on täheldatud B -vitamiini sisalduse vähenemist ja Schillingi
12
testi kõrvalekaldeid normist. Sandostatin LAR-ravi ajal on soovitatav jälgida B -vitamiini sisaldust nendel
12
patsientidel, kellel on esinenud B -vitamiini defitsiit.
12

Kooskasutamisel Sandostatin LAR'iga võib olla vajalik ravimpreparaatide, nt beetablokaatorite,
kaltsiumikanali blokaatorite või vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu mõjutavate ravimite annuste
kohandamine (vt lõik 4.4).

Kooskasutamisel Sandostatin LAR’iga võib olla vajalik insuliini ja antidiabeetilise ravimpreparaadi annuse
kohandamine (vt lõik 4.4).

Oktreotiid vähendab tsüklosporiini ja aeglustab tsimetidiini imendumist soolest.

Oktreotiidi ja bromokriptiini kooskasutamisel suureneb bromokriptiini biosaadavus.

Mõnede avaldatud andmete kohaselt võivad somatostatiini analoogid vähendada ilmselt kasvuhormooni
supressiooni tulemusena tsütokroom P450 vahendusel metaboliseeruvate ravimite metaboolset kliirensit.
Kuna oktreotiidi puhul ei saa seda välistada, tuleb CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvaid ning madala
terapeutilise indeksiga ravimeid (nt kinidiin, terfenadiin) kasutada ettevaatusega.

Rasedus
Oktreotiidi kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud (vähem kui 300 raseda andmed) ning ligikaudu
ühel kolmandikul juhtudest ei ole teada raseduse tulemus. Enamik teateid saadi oktreotiidi
turuletulekujärgsel kasutamisel ja rohkem kui 50% ravimit kasutanud rasedatest olid akromegaaliaga
patsiendid. Enamik naisi said oktreotiidi raseduse esimesel trimestril annustes 100...1200 mikrogrammi
ööpäevas Sandostatin’i subkutaanselt või 10...40 mg kuus Sandostatin LAR’i. Kaasasündinud anomaaliatest
teatati 4%-l juhtudest, kui oli teada raseduse tulemus. Nende juhtude puhul ei kahtlustata põhjuslikku seost
oktreotiidiga.

Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Ettevaatusabinõuna on soovitatav Sandostatin LAR'i kasutamist raseduse ajal vältida (vt lõik 4.4).


Imetamine
Ei ole teada, kas oktreotiid eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et oktreotiid eritub piima.
Sandostatin LAR-ravi ajal ei tohi rinnaga toita.

Fertiilsus
Ei ole teada, kas oktreotiid mõjutab inimese fertiilsust. Tiinuse ja laktatsiooni perioodil ravitud
emasloomade isastel järeltulijatel leiti munandite hilist laskumist. Siiski, oktreotiid ei kahjustanud isaste ja
emaste rottide fertiilsus annuses kuni 1 mg/kg kohta ööpäevas (vt lõik 5.3).

Sandostatin LAR'il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
Patsientidele tuleb soovitada autojuhtimise ja masinate käsitsemise ajal olla ettevaatlik, kui neil tekib
Sandostatin LAR-ravi ajal pearinglus, asteenia/väsimus või peavalu.

Ohutusandmete kokkuvõte
Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed oktreotiidravi ajal on seedetrakti häired, närvisüsteemi häired,
maksa ja sapiteede häired ning ainevahetus- ja toitumishäired.

Kliinilistes uuringutes olid oktreotiidi manustamisel kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kõhulahtisus,
kõhuvalu, iiveldus, kõhupuhitus, peavalu, kolelitiaas, hüperglükeemia ja kõhukinnisus. Teised sageli
esinevad kõrvaltoimed olid pearinglus, lokaliseerunud valu, sapisetted, kilpnäärme funktsioonihäired (nagu
türeotropiini [TSH], üld-T4 ja vaba-T4 taseme langus), vedel iste, glükoositaluvuse häired, oksendamine,
asteenia ja hüpoglükeemia.

Kõrvaltoimed tabeli kujul
Järgmised kõrvaltoimed, mis on esitatud tabelis 1 on kogutud oktreotiidi kliinilistest uuringutest:
Kõrvaltoimed (tabel 1) on järjestatud esinemissageduse järgi alustades kõige sagedasemast, kasutades
järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv
(≥1/10 000 kuni <1/1000) väga harv (<1/10 000), sealhulgas üksikjuhud. Igas esinemissageduse rühmas on
kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1
Kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed

Seedetrakti häired
Väga sage:
Kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus, kõhukinnisus, kõhupuhitus.
Sage:
Düspepsia, oksendamine, täiskõhutunne, steatorröa, vedel väljaheide, hele väljaheide.
Närvisüsteemi häired
Väga sage:
Peavalu.
Sage:
Pearinglus.
Endokriinsüsteemi häired
Sage:
Hüpotüreoidism, kilpnäärme funktsiooni häired (nt türeotropiini [TSH], üld-T4 ja
vaba-T4 taseme langus).
Maksa ja sapiteede häired
Väga sage:
Kolelitiaas.
Sage:
Koletsüstiit, sapisete, hüperbilirubineemia.
Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage:
Hüperglükeemia.
Sage:
Hüpoglükeemia, glükoosi talumatus, anoreksia.
Aeg-ajalt:
Dehüdratsioon.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage:
Süstekoha reaktsioonid.
Sage:
Asteenia.

Uuringud
Sage:
Transaminaaside aktiivsuse tõus.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage:
Sügelus, lööve, alopeetsia.
Respiratoorsed häired
Sage:
Düspnoe.
Südame häired
Sage:
Bradükardia.
Aeg-ajalt:
Tahhükardia.

Turuletulekujärgsed andmed
Tabelis 2 toodud spontaansed kõrvaltoimete teatised esitatakse vabatahtlikult ning alati ei ole võimalik
usaldusväärselt määrata nende esinemissagedust või põhjuslikku seost ravimiga.

Tabel 2
Spontaansete teatistena teatatud kõrvaltoimed

Immuunsüsteemi häired
Anafülaksia, allergia/ülitundlikkusreaktsioonid.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Urtikaaria
Maksa ja sapiteede häired
Äge pankreatiit, äge hepatiit ilma kolestaasita, kolestaasiga hepatiit, kolestaas, kollatõbi, kolestaasiga
kollatõbi.
Südame häired
Arütmiad.
Uuringud
Alkaalse fosfataasi taseme tõus, gamma-glutamüültransferaaside taseme tõus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Seedetrakti häired
Harvadel juhtudel võivad seedetrakti kõrvaltoimed sarnaneda ägedale soolesulgusele, millega kaasnevad
progresseeruv kõhu paisumine, tugev ülakõhuvalu, kõhupiirkonna hellus ja spasmide teke.

On näidatud, et ravi jätkamisel väheneb aja jooksul seedetrakti kõrvaltoimete esinemine.

Süstekoha reaktsioonid
Sandostatin LAR’i patsientidel teatati sageli süstekoha reaktsioonidest, sealhulgas valu, põletav tunne,
punetus, hematoom, hemorraagia, sügelus või paistetus, siiski ei vajanud need juhud enamasti kliinilist
sekkumist.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Ehkki rasva eritumine roojaga võib suureneda, puuduvad tõendid, et pikaajaline oktreotiidravi viiks
malabsorptsioonist tingitud toitainete defitsiidini.

Pankrease ensüümid
Väga harva on s.c. manustatud Sandostatin-ravi esimeste tundide või päevade jooksul tekkinud äge
pankreatiit, mis ravimi katkestamisel on möödunud. Lisaks on teatatud sapikividest indutseeritud
pankreatiidist patsientidel, kes on olnud pikaajalisel s.c. Sandostatin ravil.

Südame häired
Nii akromegaalia kui kartsinoidsündroomiga patsientidel on täheldatud EKG muutusi nagu QT pikenemine,
telje kalded, varane repolarisatsioon, madal voltaaž, R/S transitsioon, varane R saki progressioon ja
mittespetsiifilised ST-T laine muutused. Nende muutuste seos oktreotiidatsetaadiga ei ole selge, kuna
paljudel antud patsientidest esinesid ka südamehaigused (vt lõik 4.4).

Teatatud on piiratud hulgal Sandostatin LAR'i juhusliku üleannustamise juhtudest. Sandostatin LAR’i
annused olid vahemikus 100...163 mg kuus. Ainsa kõrvaltoimena teatati kuumahoogudest.

Kirjeldatud on juhtusid, kus vähihaiged said Sandostatin LAR’i annustes kuni 60 mg kuus ja kuni 90 mg
2 nädalaga. Need annused olid üldiselt hästi talutavad; kuid teatatud on ka järgmistest kõrvaltoimetest:
sagenenud urineerimine, väsimus, depressioon, ärevus ja keskendumisraskused.

Üleannustamise ravi on sümptomaatiline.

Farmakoterapeutiline rühm: Somatostatiin ja selle analoogid, ATC-kood: H01CB02

Oktreotiid on loodusliku somatostatiini sünteetiline oktapeptiidderivaat, millel on somatostatiiniga sarnane
farmakoloogiline toime, kuid oluliselt pikem toimekestus. Oktreotiid pidurdab patoloogiliselt suurenenud
kasvuhormooni (KH) ning GEP endokriinsüsteemis produtseeritud peptiidide ja serotoniini sekretsiooni.

Loomadel pidurdab oktreotiid KH, glükagooni ja insuliini sekretsiooni tugevamini kui somatostatiin,
omades suuremat selektiivsust KH ja glükagooni suhtes.

Tervetel inimestel on näidatud, et sarnaselt somatostatiiniga pärsib oktreotiid:
- arginiini poolt stimuleeritud KH vabanemist, füüsilisest pingutusest ja insuliinist indutseeritud
hüpoglükeemiat,
- söögijärgset insuliini, glükagooni, gastriini ja teiste GEP endokriinse süsteemi peptiidide vabanemist
ning arginiinist stimuleeritud insuliini ja glükagooni vabanemist,
- türeotropiini vabastavast hormoonist tingitud kilpnääret stimuleeriva hormooni (türeotropiin)
vabanemist.

Erinevalt somatostatiinist inhibeerib oktreotiid eelistatult KH’d, mitte insuliini ja selle manustamisele ei
järgne tagasisidemehhanismina hormoonide hüpersekretsiooni (s.o KH akromegaaliaga patsientidel).

Akromegaalia patsientidel saavutatakse Sandostatin LAR’iga, mis on sobiv oktreotiidi galeeniline vorm
korduvaks manustamiseks iga 4 nädala järel, püsiv ja terapeutiline oktreotiidi kontsentratsioon seerumis,
mille tagajärjel langeb enamikul patsientidest KH tase ja normaliseerub IGF-1 kontsentratsioon seerumis.
Sandostatin LAR’i kasutamisel vähenevad enamikul patsientidest oluliselt haiguse kliinilised sümptomid,
nagu peavalu, higistamine, paresteesia, väsimus, osteoartralgia ja karpaalkanalisündroom. KH’d sekreteeriva
hüpofüüsi adenoomiga akromegaalia patsientidel, keda varem polnud ravitud, vähendas Sandostatin LAR
kasvaja mahtu >20% olulisel osal patsientidest (50%).

On teatatud, et üksikutel KH’i produtseeriva hüpofüüsi adenoomiga haigetel võib Sandostatin LAR
vähendada kasvaja massi (enne operatsiooni). Siiski ei tohi operatsiooniga viivitada.

Gastroenteropankreaatilise endokriinse süsteemi funktsioneerivate kasvajatega patsientidel võimaldab
Sandostatin LAR kontrollida haigusest tingitud sümptomeid. Oktreotiidi toime erinevat tüüpi
gastroenteropankreaatilise endokriinse süsteemi funktsioneerivatele kasvajatele on järgmine:

Kartsinoidkasvajad
Oktreoriidi manustamine võib vähendada haiguse sümptomeid, eriti nahaõhetust ja kõhulahtisust. Paljudel
juhtudel kaasneb sellega plasma serotoniinisisalduse langus ning väheneb 5-hüdroksüindooläädikhappe
eritumine uriiniga.


Vipoomid
Neid kasvajaid iseloomustab biokeemiliselt vasoaktiivse intestinaalse peptiidi (VIP) ületootmine. Enamikel
juhtudel leevendab oktreotiidi manustamine haigusele tüüpilist rasket kõhulahtisust, mille tulemusel paraneb
patsiendi elukvaliteet. Kaasneb elektrolüütide tasakaaluhäirete, nt hüpokaleemia, paranemine, selle
tulemusel on võimalik enteraalse ja parenteraalse vedelike ja elektrolüütide manustamine lõpetada.
Kompuutertomograafilised uuringud on mõnedel patsientidel näidanud kasvaja arengu aeglustumist või
peetumist või ka isegi kasvaja kahanemist, eriti maksametastaaside korral. Kliinilisele paranemisele kaasneb
tavaliselt VIP-sisalduse langus plasmas, mis võib täielikult normaliseeruda.

Glükagonoomid
Oktreotiidi manustamisel väheneb enamikul juhtudel oluliselt sellele haigusele iseloomulik nekrootiline
migreeruv lööve. Oktreotiidi toime sageli esinevale kergele diabeedile ei ole oluline ning üldiselt ei vähene
insuliini või peroraalsete hüpoglükeemiliste ravimite kasutamise vajadus. Oktreotiid vähendab kõhulahtisust
ning seetõttu soodustab nendel patsientidel kehakaalu tõusu. Kuigi oktreotiidi manustamise tagajärjel
väheneb koheselt plasma glükagooni tase, ei püsi see toime pika kasutusaja jooksul, hoolimata jätkuvast
sümptomite paranemisest.

Gastrinoomid/Zollingeri-Ellisoni sündroom
Maohappe sekretsiooni saab üldjuhul reguleerida prootonpumba inhibiitorite või H -retseptori
2
antagonistidega. Sellest hoolimata ei pruugi prootonpumba inhibiitorid või H -retseptori antagonistid
2
leevendada piisavalt kõhulahtisust, mis on peamine sümptom. Sandostatin LAR võib aidata täiendavalt
vähendada maohappe hüpersekretsiooni ning parandada sümptomeid, sealhulgas kõhulahtisus, vähendades
mõnedel patsientidel tõusnud gastriinitaset.

Insulinoomid
Oktreotiidi manustamine vähendab tsirkuleeriva immunoreaktiivse insuliini taset. Opereeritavate kasvajate
korral võib oktreotiidi abil preoperatiivselt saavutada normoglükeemia. Mitteopereeritavate hea- või
pahaloomuliste kasvajatega patsientidel võib paraneda vere glükoosisisaldus ka tsirkuleeriva insuliini kestva
vähenemiseta.

Kesksoolest pärinevate kaugelearenenud neuroendokriinsete kasvajate ravi või teadmata päritoluga, kui on
välistatud kesksooleväline päritolu
III faasi randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring (PROMID) näitas, et Sandostatin LAR
pärsib tuumori kasvu kesksoolest pärinevate kaugelearenenud neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel.

85 patsienti randomiseeriti saama Sandostatin LAR’i annuses 30 mg iga 4 nädala järel (n=42) või platseebot
(n=43) 18 kuu jooksul või kuni kasvaja progresseerumise või surmani.

Põhilised uuringusse kaasamise kriteeriumid olid järgmised: eelneva ravi puudumine; histoloogiliselt
kinnitatud; lokaalselt levinud mitteopereeritav või metastaatiline kõrgelt diferentseerunud; funktsionaalselt
aktiivne või inaktiivne neuroendokriinne kasvaja/kartsinoom; esmane kasvaja lokalisatsioon kesksoolest
pärinev või arvatavasti kesksoolest pärinev, kui esmane lokalisatsioon pankreases, rindkeres või mujal oli
välistatud.

Esmane tulemusnäitaja oli aeg kasvaja progresseerumise või kasvajaga seotud surmani (tumour-related
death, TTP).

Ravikavatsuse alusel teostatud (intent-to-treat, ITT) analüüsi populatsioonis (kõik randomiseeritud
patsiendid) täheldati Sandostatin LAR’i ja platseeborühmades vastavalt 26 ja 41 kasvaja progresseerumise
või kasvajaga seotud surma juhtu (HR=0,32; 95% CI, 0,19...0,55; p-väärtus=0,000015).

Konservatiivse ITT (cITT) analüüsi populatsioonis, kus 3 patsienti tsenseeriti randomiseerimise ajal,
täheldati Sandostatin LAR’i ja platseeborühmades vastavalt 26 ja 40 kasvaja progresseerumise või
kasvajaga seotud surma juhtu (HR=0,34; 95% CI, 0,20...0,59; p-väärtus=0,000072; joonis 1). Keskmine aeg

kasvaja progresseerumiseni oli 14,3 kuud (95% CI, 11,0...28,8 kuud) Sandostatin LAR’i rühmas ja 6,0 kuud
(95% CI, 3,7...9,4 kuud) platseeborühmas.

Protokollijärgse (per-protocol, PP) analüüsi populatsioonis, kus veel patsiente tsenseeriti uuritava ravi
lõpus, täheldati Sandostatin LAR’i ja platseeborühmades vastavalt 19 ja 38 kasvaja progresseerumise või
kasvajaga seotud surma juhtu (HR=0,24; 95% CI, 0,13...0,45; p-väärtus=0,0000036).

Joonis 1
Kasvaja progresseerumiseni kuluva aja (TTP) Kaplan-Meieri hinnangud Sandostatin
LAR võrreldes platseeboga (konservatiivne ITT populatsioon)
Platseebo: 40 juhtu
Mediaan 6,0 kuud
Oktreotiid LAR 26 juhtu
Mediaan 14,3 kuud
l

a
a
k
a
s

o
e
t
i
d
n
i
e
t
s
a
P
Aeg alates randomiseerimisest (kuud)
Riski-
patsien-
did
Funktsionaalse aktiivsuse järgi stratifitseeritud logaritmiline astaktest: p=0,000072, HR= 0,34 [95% CI:

0,20…0,59]

Tabel 3
TTP tulemused analüüsi populatsioonide järgi


TTP juhud
Keskmine TTP kuud [95% CI]
HR [95% CI]
p-väärtus *
Sandostatin Platseebo
Sandostatin LAR
Platseebo
LAR
ITT
26
41
NR
NR
0,32
[95% CI, 0,19...0,55]
P=0,000015
cITT
26
40
14,3
6,0
0,34
[95% CI, 11,0...28,8]
[95% CI, 3,7...9,4]
[95% CI, 0,20...0,59]
P=0,000072
PP
19
38
NR
NR
0,24
[95% CI, 0,13...0,45]
P=0,0000036
NR=pole teatatud; HR=riskisuhe; TTP= aeg kasvaja progresseerumiseni; ITT= ravikavatsuse alusel
(intention to treat); cITT= konservatiivne ITT; PP= protokollijärgne (per protocol)
* Funktsionaalse aktiivsuse järgi stratifitseeritud logaritmiline astaktest

Ravitoime oli sarnane funktsionaalselt aktiivsete (HR=0,23; 95% CI, 0,09...0,57) ja inaktiivsete kasvajatega
(HR=0,25; 95% CI, 0,10...0,59) patsientidel.


Pärast kuus kuud kestnud ravi täheldati stabiilset haigust 66%-l patsientidest Sandostatin LAR’i rühmas ja
37%-l patsientidest platseeborühmas.

Selles eelplaneeritud vaheanalüüsis täheldatud Sandostatin LAR’i olulise kliinilise efektiivsuse põhjal
värbamine lõpetati.

Selles uuringus täheldatud Sandostatin LAR’i ohutus oli kooskõlas ravimi tõestatud ohutusprofiiliga.

TSH-d sekreteerivate hüpofüüsi adenoomide ravi
On näidatud, et Sandostatin LAR ühe i.m. süstena iga 4 nädala järel langetab kõrgenenud
kilpnäärmehormoonide taset, langetab TSH taset ning parandab hüpertüreoidismi kliinilisi nähte ja
sümptomeid TSH-d sekreteeriva hüpofüüsi adenoomidega patsientidel. Sandostatin LAR'iga saavutati
oluline ravitoime võrreldes algväärtusega pärast 28 päeva ning ravi kasu kestis kuni 6 kuud.

Ühekordse Sandostatin LAR'i i.m. süste korral saabub oktreotiidi ajutine maksimaalne kontsentratsioon
plasmas 1 tunni jooksul pärast manustamist, sellele järgneb 24 tundi kestev pidev langus kuni madalaima
määratava tasemeni. Pärast kontsentratsiooni tõusu esimesel päeval jääb enamikul patsientidel oktreotiidi
sisaldus 7 päevaks alla terapeutilist taset. Seejärel suureneb oktreotiidi kontsentratsioon uuesti ja saavutab
ühtlase taseme ligikaudu 14-ndaks päevaks ning jääb suhteliselt püsivaks järgnevaks 3…4 nädalaks.
Maksimaalne kontsentratsioon esimesel päeval on madalam kui hilisem platootase ning esimesel päeval ei
vabane rohkem kui 0,5% kogu toimeainest. Pärast 42. päeva hakkab koos ravimvormi polümeermaatriksi
lõpliku tühjenemisega oktreotiidi kontsentratsioon aeglaselt langema.

Akromegaalia patsientidel tõuseb oktreotiidi platookontsentratsioon pärast ühekordset Sandostatin LAR
10 mg, 20 mg või 30 mg manustamist vastavalt 358 nanogrammini/l, 926 nanogrammini/l või
1710 nanogrammini/l. Pärast kolme süstet 4-nädalase intervalliga on oktreotiidi tasakaalukontsentratsioon
ligikaudu 1,6…1,8 korda kõrgem, ulatudes 1557 nanogrammini/l ja 2384 nanogrammini/l pärast vastavalt
20 mg või 30 mg Sandostatin LAR’i korduvat süstimist.

Kartsinoidkasvaja korral tõusid oktreotiidi keskmised (ja mediaan-) seerumi tasakaalukontsentratsioonid
pärast 10 mg, 20 mg või 30 mg Sandostatin LAR’i korduvat manustamist 4-nädalase intervalliga annusest
sõltuvalt samuti lineaarselt ning olid vastavalt 1231 (894) nanogrammi/l, 2620 (2270) nanogrammi/l või
3928 (3010) nanogrammi/l.

Pärast 28-kuulist Sandostatin LAR’i manustamist ei kumuleerunud oktreotiid üle taseme, mida võib eeldada
osaliselt kattuvast vabanemisest.

Oktreotiidi farmakokineetilised näitajad Sandostatin LAR’i süstimisel peegeldavad toimeaine vabanemist
polümeermaatriksist ja selle lagunemist. Süsteemsesse vereringesse vabanenud oktreotiid jaotub viisil, mida
on kirjeldatud s.c. manustamise korral. Oktreotiidi jaotusruumala on 0,27 l/kg kehakaalu kohta ja totaalne
kliirens 160 ml/min. Seonduvus plasmavalkudega on kuni 65% ning vererakkudega toimeaine ei seondu.

Hüpotaalamuse kahjustusest põhjustatud rasvumisega lastel vanuses 7 kuni 17 aastat, kes said Sandostatin
LAR’i 40 mg üks kord kuus, näitasid piiratud vereproovide põhjal saadud farmakokineetilised andmed, et
oktreotiidi madalaim keskmine kontsentratsioon vereplasmas oli pärast esimest süsti 1395 nanogrammi/l ja
tasakaalukontsentratsioonis 2973 nanogrammi/l. Patsientide hulgas esinesid suured erinevused.

Oktreotiidi taseme madalaimad väärtused tasakaalukontsentratsioonis ei korreleerunud vanuse ja
kehamassiindeksiga, kuid korreleerusid mõõdukalt kehakaaluga (52,3...133 kg) ning olid märgatavalt
erinevad mees- ja naispatsientidel, s.o naispatsientidel ligikaudu 17% kõrgemad.

10

Akuutse ja korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse loomkatsetes
ei ilmnenud ohutusprobleeme inimesele.

Loomade reproduktsiooniuuringutest ei leitud tõendeid teratogeensuse kohta ega toime kohta
embrüole/lootele või reproduktsioonile oktreotiidi parenteraalsetes annustes kuni 1 mg/kg ööpäevas. Rottide
järglastel täheldati mõningast kasvu aeglustumist, mis oli mööduv ning tingitud KH inhibeerimisest ravimi
tugeva farmakoloogilise toime tõttu (vt lõik 4.6).

Noortel rottidel pole spetsiifilisi uuringuid tehtud. Pre- ja postnataalsetes arengu-uuringutes täheldati kasvu
ja küpsemise aeglustumist nende emasloomade F1 järglastel, kellele manustati oktreotiidi kogu tiinuse ja
laktatsiooni perioodil. Isastel F1 järeltulijatel leiti munandite hilist laskumist, kuid mõjutatud F1 isaste
poegade fertiilsus jäi normaalseks. Seega ülalnimetatud toimed olid mööduvad ning peeti KH inhibeerimise
tagajärjeks.

Viaal:
polü(DL-laktiidkoglükoliid)
mannitool

Süstel (lahusti parenteraalseks kasutamiseks):
naatriumkarboksümetüültselluloos
mannitool
poloksameer 188
süstevesi

Sandostatin LAR'i süstimiseks tuleb kasutada ühekordset süstlit. Ravimit ei tohi lahjendada teiste lahustega.
Seetõttu andmed sobimatuse kohta puuduvad.

3 aastat.

Hoida temperatuuril 2…8 ºC (külmkapis), originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
Mitte hoida sügavkülmas.
Toatemperatuuril (kuni 25 ºC) võib hoida ainult kasutamise päeval. Suspensioon tuleb ette valmistada
vahetult enne i.m. manustamist.

Mikrograanulid on pakendatud fluoroelastomeeriga kaetud kummitihendi ja alumiiniumkattega suletud 6 ml
klaasviaali.
Lahusti on pakendatud kahe kummitihendiga (otsa- ja kolvitihend) klaassüstelisse.
Viaaliadapter.
Ohutusmehhanismiga süstenõel (40 mm, 20G).

11

Ravimi manustamise juhend

SANDOSTATIN LAR'I VÕIB SÜSTIDA AINULT SÜGAVALE TUHARALIHASESSE.
Pakendi sisu

a
viaal Sandostatin LAR pulbriga
b
süstel suspensiooni valmistamiseks vajamineva lahustiga
c
viaali adapter suspensiooni ettevalmistamiseks
d
20G x 40 mm ohutusmehhanismiga süstenõel

Suspensiooni valmistamisel järgige palun hoolikalt allpool toodud juhiseid.
Sandostatin LAR’i valmistamisel on 3 olulist etappi. Nende etappide eiramise tagajärjel võib ravim
toimekohta mitte jõuda.
• Süstekomplekt peab soojenema toatemperatuurini. Võtke süstekomplekt külmkapist välja ning
enne valmistamist laske seista toatemperatuuril vähemalt 30 minutit, kuid mitte üle 24 tunni.
• Pärast lahusti lisamist laske viaalil vähemalt 2 minutit seista (maksimaalselt 5 minutit), et
kindlustada kogu pulbri täielik läbiimbumine lahustiga.
• Pärast läbiimbumist loksutage mõõdukalt viaali horisontaalses asendis vähemalt 30 sekundit kuni
tekib ühtlane suspensioon.Sandostatin LAR’i suspensioon tuleb valmistada vahetult enne
manustamist.
Sandostatin LAR’i tohib manustada ainult väljaõppe saanud meditsiinitöötaja.

1. samm

• Võtke Sandostatin LAR pakend külmutuskapist välja.
TÄHELEPANU: Valmistamist ei tohi alustada enne, kui Sandostatin
LAR’i viaal ja süstel lahustiga on soojenenud toatemperatuurini. Enne
valmistamist laske komplektil seista toatemperatuuril vähemalt
30 minutit, aga ärge ületage 24 h.
Märkus. Süstekomplekti võib vajadusel uuesti külmkappi panna.

12

2. samm
• Eemaldage plastikust kate ning desinfitseerige viaali
kummikork alkoholiga niisutatud tampooniga.


• Eemaldage viaali adapterit kattev kile, kuid ÄRGE VÕTKE
viaali adapterit blisterpakendist välja.
• Hoides viaali adapteri pakendist kinnitage viaali adapter
kuuldava klõpsuga viaali külge.

• Vertikaalselt tõstes eemaldage blisterpakend viaali adapteri
küljest.

3. samm
• Eemaldage lahustiga eeltäidetud süstli kate ja keerake süstel
viaali adapteri külge.

• Aeglaselt kolvile vajutades suruge kogu süstli sisu viaali.

4. samm

TÄHELEPANU: Laske viaalil vähemalt 2 minutit seista
(maksimaalselt 5 minutit), et kindlustada kogu pulbri täielik
läbiimbumine lahustiga.
Märkus: On tavaline, et kolb liigub ülespoole tagasi, sest viaalis võib
olla kerge ülerõhk.
• Sellel ajal valmistage patsient süstimiseks ette.

13

5. samm
• Pärast pulbri läbiimbumist lahustiga suruge kolb täies ulatuses
tagasi süstlisse.
TÄHELEPANU: Säilitades survet kolvile loksutage kergelt viaali
horisontaalsuunas vähemalt 30 sekundit, kuni pulber on täielikult
suspendeerunud (ühtlane piimjas suspensioon). Kui pulber ei ole
täielikult lahustunud, siis loksutage mõõdukalt veel 30 sekundit.

6. samm
• Keerake süstel ja viaal tagurpidi ja tõmmake aeglaselt kolbi
tagasi kuni kogu viaali sisu on süstlis.

• Keerake süstel viaali adapteri küljest lahti.


7. samm
• Keerake süstenõel süstli külge.

• Eemaldage nõela kate.
• Sadestumise vältimiseks võite süstlit ettevaatlikult loksutada, et
säilitada suspensiooni ühtlus.
• Eemaldage süstlist õhk.
• Valmistatud Sandostatin LAR on nüüd valmis koheseks
manustamiseks.

8. samm


• Sandostatin LAR’i võib süstida ainult sügavale tuharalihasesse,
MITTE KUNAGI veeni.
• Valmistage süstekoht ette alkoholiga niisutatud tampooniga.
• Süstige paremasse või vasakusse tuharalihasesse nahaga 90º
nurga all.
• Pärast nõelatorget tõmmake kolbi veidi tagasi veendumaks, et
nõel ei ole veresoont läbinud (vastasel korral muutke nõela

asendit)
• Vajutage ühtlaselt surudes kolbi kuni kogu süstel on tühi.
Eemaldage nõel süstekohast ja aktiveerige nõela
14

ohutusmehhanism (nagu näidatud 9. sammu juures).
9. samm
• Aktiveerige nõela ohutusmehhanism, kas:
o
surudes murdekohta vastu kõva pinda (joonis A)
o
või vajutades murdekohta sõrmega (joonis B).





• Nõela ohutusmehhanismi aktiveerumist kinnitab kuuldav klõps.
• Visake süstal koheselt kõva kaanega prügikasti või -
konteinerisse.


Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.