RYTMONORM

Paroksüsmaalsete supraventrikulaarsete tahhüarütmiate, sealhulgas kodade virvendusarütmia ravi ja
profülaktika.
Mitteisheemilise geneesiga ventrikulaarse tahhüarütmia ravi.

Ventrikulaarsete arütmiatega patsientide puhul on propafenoonravi alustamisel näidustatud hoolikas
kardioloogiline jälgimine. Sellistel haigetel tohib ravi alustada ainult tingimustes, kus on
kättesaadavad kardioloogiliseks esmaabiks vajalikud vahendid ning kui haiget on võimalik
monitoorida. Ravi ajal on vajalik regulaarselt patsiendi seisundit kontrollida (standardne
elektrokardiogramm (EKG) üks kord kuus, Holter-monitooring 3-kuuliste intervallidega ning
vajadusel ka koormus-EKG).
Annus kohandatakse vastavalt patsiendi individuaalsetele vajadustele.
Ravi kestuse määrab arst.

Soovitatakse järgmisi annuseid:

Täiskasvanud
70 kg kaaluvatele patsientidele on propafenoonvesinikkloriidi soovitatav ööpäevane annus
tiitrimisperioodil ja säilitusraviks 450…600 mg, jagatuna kaheks või kolmeks annuseks.
Aeg-ajalt võib osutuda vajalikuks annuse suurendamine 900 mg-ni propafenoonvesinikkloriidi
ööpäevas. Väiksema kehakaaluga patsientidel tuleb ööpäevast annust vastavalt vähendada.
Annust ei tohi suurendada enne, kui patsient on saanud ravi 3…4 päeva.
Patsientidel, kellel esineb QRS-kompleksi märkimisväärne laienemine või teise või kolmanda astme
AV blokaad, tuleb kaaluda annuse vähendamist.
Individuaalne säilitusannus määratakse kardioloogilise jälgimise tingimustes, sh EKG monitoorimine
ja korduv vererõhu kontroll (tiitrimise faasis).

Lapsed
Lastel tuleb annuse määramisel arvestada kehakaalu.
On näidatud, et lastel on sobiv propafenoonvesinikkloriidi keskmine ööpäevane annus
tiitrimisperioodil ja säilitusraviks 10…20 mg ühe kg kehakaalu kohta. Ööpäevane annus tuleb jagada
3…4 annuseks.
Annust ei tohi suurendada enne, kui patsient on saanud ravi 3…4 päeva.
Individuaalne säilitusannus määratakse kardioloogilise jälgimise tingimustes, sh EKG monitoorimine
ja korduv vererõhu kontroll (tiitrimise faasis).astele sobivat Rytmonorm’i ravimvormi ei ole saadaval.
Annus tuleb määrata arsti või kardioloogi jälgimise all.

Eakad
Selles patsiendirühmas ei ole täheldatud üldisi ohutuse ja efektiivsuse erinevusi, kuid ei saa välistada
mõnede eakate suuremat tundlikkust, mistõttu neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Samadest
printsiipidest tuleb lähtuda ka säilitusravi läbiviimisel. Annuste suurendamist ei tohiks ette võtta mitte
varem kui 5...8 ravipäeva möödumisel.

Maksa/neerukahjustus
Patsientidel, kellel neeru- ja/või maksafunktsioon on kahjustunud, võib standardsete terapeutiliste
annuste kasutamisel tekkida ravimi kumulatsioon organismis. Siiski on ka nendel patsientidel
võimalik EKG’d monitoorides ja kliinilise jälgimise abil propafenoonvesinikkloriidi annus vältiitrida.


Propafenoonil on pindmine tuimestav toime ja mõru maitse, mistõttu tuleb õhukese polümeerikattega
tabletid tervelt (närimata) koos vedelikuga alla neelata.

- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
- Teadaolev Brugada sündroom (vt lõik 4.4);
- Märkimisväärne strukturaalne südamehaigus:

- Müokardiinfarkt viimase kolme kuu jooksul;

- Kontrollimatu südamepaispuudulikkus, kui vasaku vatsakese väljutusfraktsioon on alla
35%;

- Kardiogeenne šokk, välja arvatud kui see on arütmiast tingitud;

- Raske sümptomaatiline bradükardia;

- Olemasolev siinussõlme düsfunktsioon, atriaalsed erutusjuhtehäired, teine või kõrgema
astme AV blokaad või kimbu haru blokaad või distaalne blokaad kunstliku
kardiostimulaatori puudumisel;

- Raske hüpotensioon;
- Väljendunud elektrolüütide tasakaaluhäired (nt kaaliumi metabolismi häired);
- Raske obstruktiivne kopsuhaigus;
- Myasthenia gravis;
- Samaaegne ravi ritonaviiriga.

On oluline, et iga patsienti, kellele antakse propafenooni, hinnataks elektrokardiograafiliselt ja
kliiniliselt enne ravi algust ja ravi ajal, määramaks kindlaks, kas vastus propafenoonile toetab ravi
jätkamist.

Varasemalt asümptomaatilise Brugada sündroomiga patsiendil võib propafenooni kasutamisel
sündroom avalduda või tekkida Brugada-laadseid muutusi elektrokardiogrammil (EKG). Pärast ravi
alustamist propafenooniga tuleb teha EKG, et välistada Brugada sündroomile viitavad muutused.
Propafenoonravi võib mõjustada kunstlike kardiostimulaatorite rütmogeenset kui ka sensitiivset läve.
Seetõttu tuleks kardiostimulaatorit kontrollida ning vajadusel see ravi ajal ümber programmeerida.

Esineb võimalus, et paroksüsmaalne fibrillatsioon võib üle minna kodade laperduseks, kaasneva 2:1
erutusjuhte blokaadiga või 1:1 konduktsiooniga (vt lõik 4.8).

Nagu teistegi 1c-klassi anti-arütmiliste ainete korral, võivad märkimisväärse strukturaalse
südamehaigusega patsiendid olla predisponeeritud raskete kõrvaltoimete tekkeks. Seetõttu on
propafenoon nendel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Beeta-blokeeriva toime tõttu tuleb astmaga patsientide ravimisel olla ettevaatlik.

Ensüümide CYP2D6, CYP1A2 ja CYP3A4 aktiivsust pärssivad ravimid, nt ketokonasool, tsimetidiin,
kinidiin, erütromütsiin ning greibimahl võivad põhjustada propafenooni plasmakontsentratsiooni
suurenemist. Kui propafenooni manustatakse koos nimetatud ensüümide inhibiitoritega, tuleks
patsienti hoolikalt jälgida ning vastavalt tulemusele annust korrigeerida.

Ritonaviiri ja propafenooni samaaegne manustamine on vastunäidustatud plasmakontsentratsioonide
võimaliku suurenemise tõttu (vt lõik 4.3).

Patsientidel, kellel kasutati samaaegselt propafenooni ja lidokaiini, ei ilmnenud märkimisväärseid
muutusi kummagi ravimi farmakokineetikas. Propafenooni ja lidokaiini samaaegsel kasutamisel on
siiski täheldatud lidokaiini kesknärvisüsteemi puudutavate kõrvaltoimete ohu suurenemist.

Propafenooni ja amiodarooni samaaegne kasutamine võib mõjutada ülejuhet ja repolarisatsiooni ning
põhjustada proarütmilise potentsiaaliga häireid. Vajalik võib olla mõlema ravimi annuse
korrigeerimine sõltuvalt terapeutilisest vastusest.

Propafenooni samaaegsel kasutamisel SSRI-dega, nagu fluoksetiin või paroksetiin, võib esineda
propafenooni taseme tõus plasmas. Propafenooni ja fluoksetiini samaaegsel manustamisel kiiretele
metaboliseerijatele suureneb S-propafenooni C ja AUC vastavalt 39 ja 50% võrra ning R-
max
propafenooni C ja AUC vastavalt 71 ja 50% võrra. Sellisel juhul võib soovitud ravivastuse
max
saavutamiseks piisata ka propafenooni väiksematest annustest.

Propafenooni samaaegsel kasutamisel koos lokaalanesteetikumidega (kasutatakse nt
südamestimulaatori paigaldamise, kirurgiliste operatsioonide või stomatoloogiliste protseduuride
korral) ja teiste ravimitega, millel on südame löögisagedust ja/või müokardi kontraktiilsust pärssiv
toime (nt beeta-adrenoblokaatorid ja tritsüklilised antidepressandid), võib esineda kõrvaltoimete
esinemise sagenemine.

Propafenooni samaaegne manustamine võib organismis suurendada nende ravimite kontsentratsiooni,
mis metaboliseeruvad ensüümi CYP2D6 abil (nt venlafaksiin). Propafenoonravi ajal on täheldatud
propranolooli, metoprolooli, desipramiini, tsüklosporiini, teofülliini ja digoksiini kontsentratsiooni
suurenemist veres või vereplasmas. Üleannuse sümptomite täheldamisel tuleb nende ravimite annust
vastavalt vähendada.

Propafenooni ja fenobarbitaali ja/või rifampitsiini (CYP3A4 indutseerijad) samaaegsel kasutamisel
võib propafenooni plasmataseme languse tõttu nõrgeneda propafenooni antiarütmiline toime.
Seetõttu tuleb samaaegse kroonilise fenobarbitaal- ja/või rifampitsiinravi ajal jälgida ravivastust
propafenooni suhtes.

Suukaudsete antikoagulantide (nt fenprokumooni ja varfariini) samaaegsel manustamisel on
soovitatav jälgida hoolikalt patsientide verehüübimisnäitajaid kuna propafenooni võib tõsta nimetatud
ravimite plasmataset, mis põhjustab protrombiini aja pikenemist. Nende ravimite annust tuleb
vajadusel kohandada.

Lapsed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Ei ole teada, kas koostoimete ulatus laste
vanuserühmas on sarnane täiskasvanutel täheldatutega.

Rasedus ja imetamine

Rasedus
Puuduvad piisavad ja hästikontrollitud uuringud rasedatel naistel. Raseduse ajal tohib propafenooni
kasutada ainult siis kui oodatav kasu ületab oodatavad ohud lootele. On teada, et inimestel tungib
propafenoon läbi platsentaarbarjääri. Propafenooni kontsentratsioon nabaväädis moodustab ligikaudu
30% ema plasmakontsentratsioonist.

Imetamine
Inimestel ei ole uuritud propafenooni eritumist rinnapiima. Piiratud andmed viitavad sellele, et
propafenoon võib inimesel erituda rinnapiima. Propafenooni tuleb imetavatel emadel kasutada
ettevaatusega.

Propafenoonvesinikkloriid omab tugevat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
Nägemise hägustumine, pearinglus, jõuetus ja posturaalne hüpotensioon võivad mõjutada patsiendi
reaktsioonikiirust ja kahjustada tema võimet käsitseda masinaid või mootorsõidukeid.

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad propafenoonraviga seotud kõrvaltoimed on pearinglus, südame erutusjuhtehäired
ja palpitatsioonid.

b. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Järgnevas tabelis on esitatud kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse
kogemuse jooksul propafenooniga.

Kõrvaltoimed, mille puhul peeti vähemalt võimalikuks põhjuslikku seost propafenooniga, on esitatud
vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele järgmise kokkuleppe alusel: väga sage (≥1/10),
sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja teadmata (turuletulekujärgse kogemuse
ajal teatatud kõrvaltoimed; esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Kõrvaltoimed on esitatud igas esinemissageduse rühmas vastavalt tõsiduse vähenemisele, kui tõsidust
oli võimalik hinnata.

Organsüsteemi
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Teadmata
klass
≥1/10
≥1/100 kuni
≥1/1000 kuni
(ei saa hinnata
<1/10
<1/100
olemasolevate
andmete alusel)
Vere ja


Trombotsüto-
Agranulotsütoos
lümfisüsteemi
peenia
Leukopeenia
häired
Granulotsüto-
peenia
Immuunsüsteemi



Ülitundlikkus1
häired
Ainevahetus- ja


Söögiisu

toitumishäired
vähenemine
Psühhiaatrilised

Ärevus
Õudusunenäod
Segasusseisund
häired
Unehäired
Närvisüsteemi
Pearinglus2
Peavalu
Sünkoop
Krambid
häired
Düsguesia
Ataksia
Ekstrapüramidaal-
Paresteesia
sümptomid
Rahutus
Silma kahjustused

Nägemise


hägustumine
Kõrva ja labürindi


Peapööritus

kahjustused
Südame häired
Südame
Siinusbradükardia Ventrikulaarne
Ventrikulaarne
erutusjuhtehäired3 Bradükardia
tahhükardia
fibrillatsioon
Palpitatsioonid
Tahhükardia
Arütmia4
Südamepuudu-
Kodade laperdus
likkus5
Südame
löögisageduse
aeglustumine
Vaskulaarsed


Hüpotensioon
Ortostaatiline
häired
hüpotensioon
Respiratoorsed,

Düspnoe


rindkere ja
mediastiinumi
häired
Seedetrakti häired

Kõhuvalu
Kõhupuhitus
Öökimine
Oksendamine
Kõhugaasid
Seedehäired
Iiveldus
Kõhulahtisus
Kõhukinnisus
Suukuivus
Maksa ja sapiteede

Maksafunktsiooni
Hepatotsellu-
häired
häired6
laarne kahjustus
Kolestaas
Hepatiit
Ikterus
Naha ja


Urtikaaria

nahaaluskoe
Pruritus
kahjustused
Lööve
Erüteem
Lihas-skeleti ja



Luupusesarnane
sidekoe
sündroom
kahjustused
Reproduktiivse


Erektsioonihäired Spermatosoidide
süsteemi ja
hulga
rinnanäärme häired
vähenemine7
Üldised häired ja

Valu rinnus


manustamiskoha
Asteenia
reaktsioonid
Väsimus
Püreksia
1 Võib avalduda kolestaasi, vere düskraasia ja lööbena.
2 Välja arvatud vertiigo.
3 Kaasa arvatud sinuatriaalne blokaad, atrioventrikulaarne blokaad ja intraventrikulaarne blokaad.
4 Propafenooni võib seostada proarütmiliste toimetega, mis avalduvad südame löögisageduse
kiirenemisena (tahhükardia) või ventrikulaarse fibrillatsioonina. Mõned nendest arütmiatest võivad
olla eluohtlikud ja vajada elustamist, et ennetada võimalikku surmaga lõppemist.
5 Võib esineda olemasoleva südamepuudulikkuse halvenemine.
6 See termin hõlmab kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides, nt aspartaat aminotransferaasi
sisalduse suurenemine, alaniin aminotransferaasi sisalduse suurenemine, gamma-glutamüültransferaasi sisalduse suurenemine ja alkaalse fosfataasi sisalduse suurenemine veres.
7 Spermatosoidide hulga vähenemine on propafenoonravi lõpetamisel pöörduv.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamise sümptomid
Südamelihase sümptomid: Propafenooni üleannuse toimed südamelihasele avalduvad impulsi
genereerimise ja erutusjuhte häiretena, nagu PQ-intervalli pikenemine, QRS-kompleksi laienemine,
siinussõlme automaatsuse vähenemine, atrioventrikulaarne blokaad, ventrikulaarne tahhükardia,
ventrikulaarne laperdus ja ventrikulaarne fibrillatsioon. Kontraktiilsuse vähenemine (negatiivne
inotroopne toime) võib põhjustada hüpotensiooni, mis raskematel juhtudel võib viia
kardiovaskulaarse šokini.

Mitte-kardiaalsed sümptomid: Sageli võivad esineda peavalu, pearinglus, nägemise hägustumine,
paresteesia, treemor, iiveldus, kõhukinnisus ja suukuivus. Ülimalt harvadel juhtudel on üleannuse
korral teatatud krampidest. Teatatud on ka surmast.

Raskete mürgistusjuhtude korral võivad esineda kloonilis-toonilised krambid, paresteesia,
somnolentsus, kooma ja hingamisseiskus.

Ravi
Lisaks üldiste esmaabimeetmete rakendamisele tuleb intensiivravi tingimustes jälgida patsiendi elulisi
näitajaid ning neid sobivalt korrigeerida.

Defibrillatsioon ning dopamiini ja isoproterenooli infusioon on olnud efektiivsed südame
löögisageduse ja vererõhu kontrollimisel. Krampe on leevendatud intravenoosse diasepaamiga.
Üldised toetavad meetmed nagu mehaaniline hingamise toetamine ja väline südamemassaaž võivad
osutuda vajalikuks.

Kuna propafenoon on plasmas suures ulatuses (> 95%) seotud valkudega ning tema jaotusruumala on
suur, on hemodialüüs ebaefektiivne


5.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakoterapeutiline rühm: antiarütmikumid, klass IC, ATC kood: C01BC03

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed
Propafenoonvesinikkloriid on membraani stabiliseeriv ja naatriumkanaleid blokeeriv antiarütmiline
preparaat (Vaughan-Williamsi klassifikatsiooni järgi klass Ic). Samuti esineb ravimil nõrk beeta-
blokeeriv toime (Vaughan-Williamsi klassifikatsiooni järgi klass II). Propafenoonvesinikkloriid
vähendab aktsioonipotentsiaali tekkekiirust, aeglustades seeläbi impulsi erutusjuhet (negatiivne
dromotroopne efekt): toimub refraktaarperioodi pikenemine kodades, AV-sõlmes ja vatsakestes.
Propafenoonvesinikkloriid pikendab WPW (Wolff-Parkinson-White) sündroomiga patsientidel
refraktaarperioode lisajuhteteedes.

Propafenoon on S- ja R-propafenooni ratseemiline segu.

Imendumine
Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 2 kuni 3 tundi pärast propafenoonvesinikkloriidi
toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi suukaudset manustamist. Propafenoon allub ulatuslikule
presüsteemsele biotransformatsioonile (ensüümi CYP2D6 esmase maksapassaaži efekt), mis on
küllastuv ning millest sõltub ravimi (annusest ja ravimvormist sõltuv) absoluutne biosaadavus.
Üksikannuse uuringus suurendas toit ravimi biosaadavust ja maksimaalset kontsentratsiooni plasmas,
kuid propafenooni korduval manustamisel tervetele isikutele ei põhjustanud toit olulisi erinevusi
ravimi biosaadavuses.

Jaotumine
Propafenoon jaotub kiiresti. Tasakaaluseisundi jaotusmaht on 1,9...3,0 l/kg. Propafenooni seonduvus
plasmavalkudele on kontsentratsioonist sõltuv: kontsentratsioonil 0,25 µg/ml on see 97,3%,
vähenedes 81,3%-ni kontsentratsioonil 100 µg/ml.

Biotransformatsioon ja eritumine
Propafenooni metabolism järgib ühte kahest (geneetiliselt kindlaks tehtud) mustrist. Rohkem kui
90%-l patsientidest metaboliseerub ravim kiiresti ja ulatuslikult - eliminatsiooni poolväärtusaeg
ulatub 2 kuni 10 tunnini (st kiired metaboliseerijad). Nendel patsientidel metaboliseerub propafenoon
kaheks aktiivseks metaboliidiks: 5-hüdroksüpropafenooniks, mis tekib ensüümi CYP2D6 abil ja N-
depropüül-propafenooniks (norpropafenooniks), mis tekib ensüümide CYP3A4 ja CYP1A2 abil.
Vähem kui 10%-l patsientidest on propafenooni metabolism aeglasem, kuna neil 5-
hüdroksümetaboliiti ei moodustu või moodustub minimaalselt (st aeglased metaboliseerijad).
Propafenooni eeldatav eliminatsiooni poolväärtusaeg ulatub kiiretel metaboliseerijatel 2-st kuni
10 tunnini ning aeglastel metaboliseerijatel jääb see vahemikku 10…32 tundi. Propafenooni kliirens
on 0,67...0,81 l/h/kg.
Et tasakaaluseisund saabub propafenoonvesinikkloriidi toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi
kasutamisel 3…4 päevaga, siis on propafenooni soovitatav raviskeem kõigile ühesugune, vaatamata
patsiendi metabolismi tüübile (st kiire või aeglane metaboliseerija).

Lineaarsus/mittelineaarsus
Kiiretel metaboliseerijatel on hüdroksüleerumise näol tegemist küllastuva metabolismirajaga
(CYP2D6) ning sellisel juhul ei ole ravimi farmakokineetika lineaarne. Propafenooni
farmakokineetika on lineaarne aeglastel metaboliseerijatel.

Inter-/intrasubjektiivne varieeruvus
Propafenoonvesinikkloriidi farmakokineetika varieerub erinevail isikuil märkimisväärselt. See on
suures osas tingitud esmase maksapassaaži efektist ning kiirete metaboliseerijate mittelineaarsest
farmakokineetikast. Kuna ravimi plasmakontsentratsioon varieerub märkimisväärselt, tuleb annuseid
tiitrida ettevaatlikult ning pöörata erilist tähelepanu ilmneva toksilisuse kliinilistele ja
elektrokardiograafilistele tundemärkidele.

Eakad
Propafenooni ekspositsioon eakatel normaalse neerufunktsiooniga patsientidel kõigub väga suurtes
piirides ning ei erine oluliselt tervetel noortel inimestel täheldatust. Ekspositsioon 5-
hüdroksüpropafenoonile oli sarnane, kuid ekspositsioon propafenoonglükuroniididele oli kaks korda
suurem.

Neerukahjustus
Ekspositsioonid propafenoonile ja 5-hüdroksüpropafenoonile olid neerukahjustusega patsientidel
samasugused nagu tervetel kontrollrühma patsientidel, küll aga esines glükuroniidmetaboliitide
kuhjumine organismis. Propafenoonvesinikkloriidi manustamisel neeruhaigusega patsientidele tuleb
olla ettevaatlik.

Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsientidel suureneb propafenooni suukaudne biosaadavus ja pikeneb
poolväärtusaeg.
Maksahaigusega patsientide annuseid tuleb kohandada.

Lapsed
Pärast intravenoosset ja suukaudset manustamist jäi propafenooni (näiv) kliirens 3 päeva kuni
7,5 aasta vanustel imikutel ja lastel vahemikku 0,13...2,98 l/h/kg, kusjuures puudus selge seos lapse
vanusega.
Suukaudselt manustatud propafenooni tasakaaluseisundi annus-normaliseeritud kontsentratsioonid,
mis määrati 47 lapsel vanuses 1 päev kuni 10,3 aastat (mediaanväärtusega 2,2 kuud), olid üle 1 aasta
vanuste laste seas 45% kõrgemad kui alla 1 aasta vanuste laste seas.
Vaatamata suurtele isikutevahelistele erinevustele on ilmne, et propafenooni annuste kohandamisel on
kindlam lähtuda EKG monitooringu tulemustest, mitte propafenooni kontsentratsioonist plasmas.

Prekliinlised
Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja
reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Mikrokristalliline tselluloos, kroskarmelloosnaatrium, maisitärklis, hüpromelloos,
magneesiumstearaat. Kate: makrogool 400, makrogool 6000, hüpromelloos, titaandioksiid (E171).

Ei kohaldata.

3 aastat.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

PVC/Al blisterpakend, mis sisaldab 50 tabletti.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.