RETAFYLLIN

Bronhiaalastma, kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse ja kroonilise bronhiidiga seotud bronhospasmi ravi
ja profülaktika.

Teofülliini ei tohi kasutada esmavaliku ravimina astma ravis lastel.

Täiskasvanud:
Teofülliini prolongeeritult vabastavaid tablette võib täiskasvanu võtta iga 12 tunni tagant.

Esimesel 3 päeval peab andma kaks korda 300 mg ööpäevas. Kolme päeva pärast peaks ravimi toime
olema saavutatud ja annust võib suurendada 450 mg kaks korda ööpäevas või vähendada 150 mg kaks
korda ööpäevas vastavalt patsiendi tundlikkusele.
Kui haigusnähud halvenevad öösel või hommikuti esineb vilistavat hingamist, võib kasu olla ravimi
ühekordsest kogu ööpäevase annuse võtmisest õhtuti.

Maksakahjustus, südamepuudulikkus, viirusinfektsioon ja palavikuga seisundid:
Soovituslik algannus maksakahjustuse, südamepuudulikkuse, viirusinfektsiooni või muu palavikuga
haigusega patsientidele on 200 mg kaks korda ööpäevas ja järgnev annuse suurendamine peaks toimuma
samm-sammult 100 mg kaupa. Soovitatav on seerumi teofülliini kontsentratsiooni hoolikas jälgimine (vt
lõik 4.4).

Lapsed:
Alla 6-aastased lapsed: Retafyllin’i tablette ei tohi kasutada alla 6-aastaste laste ravis. Saadaval on
teistsugused annuste vormid, mis on alla 6-aastastele lastele paremini sobivad.

Ravimi manustamine 8 tunnise intervalli järgselt võib olla vajalik osade laste puhul, kellel on
märkimisväärselt kiire teofülliini maksametabolism. Ravi alustamisel võib kasutada järgnevat kehakaalule
tuginevat soovitust:
Kehakaal
Ööpäevane annus
Ööpäevane annus/kg
20 kg
100 mg (= ½ tabl. 200 mg) x 2
10 mg
30 kg
150 mg (= ½ tabl. 300 mg) x 2
10 mg
40 kg
1 tabl. 200 mg x 2
10 mg
50 kg
1 tabl. 200 mg x 2
8 mg

Neid annuseid võib anda esimesed 1 kuni 2 nädalat. Kui toime ei ole rahuldav, võib päevast annust tõsta
100 kuni 200 mg samm-sammult jälgides patsienti ja jättes 3 päeva annuse muutuste vahele.

Eakad patsiendid:
Vananemine võib vähendada teofülliini kliirensit.

Toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette ei tohi purustada või närida, kuid neid võib poolitada
annuse tiitrimise eesmärgil.
Teofülliini prolongeeritult vabastavaid tablette võib täiskasvanutele manustada iga 12 tunni järel.

Teofülliini plasmakontsentratsiooni jälgimine.
Teofülliini kontsentratsiooni seerumis tuleks määrata 1 kuni 2 korda aastas. Kui ööpäevased annused on
suuremad või ilmnevad kõrvaltoimed, peab teofülliini seerumikontsentratsiooni kontrollima sagedamini
(vt lõike 4.4 ja 4.5 läbivaatuse lisatähelepanekute kohta).

Seerumi teofülliini kontsentratsiooni saab määrata enne hommikuse ravimiannuse võtmist. Toimivaks
teofülliini kontsentratsiooniks peetakse 5...12 mikrogrammi/ml (mitte ületada 20 mikrogrammi /ml). Kui
kasutatakse samaaegselt beeta2-retseptorite agoniste, võib efektiivne olla kontsentratsiooni alumine piir.
Kui ööpäevast annust tiitrida tuginedes kontsentratsiooni määramisele, ei tohiks ööpäevase annuse
juurdekasv olla üle 25%. Teofülliini seerumi kontsentratsiooni kontroll tuleb teostada siis kui ööpäevane
annus on olnud muutumatu vähemalt 3 ööpäeva.

Kui patsient vahetab Retafyllin’i mõne teise teofülliinisisaldava ravimpreparaadi vastu, tuleb seerumi
teofülliini kontsentratsiooni määrata ja vastavalt kohandada ravimi annused.

Ülitundlikkus toimeaine, teiste metüülksantiinide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
Alla 6-aastased lapsed.

Soovitatud annuse ebapiisava toime ja kõrvaltoimete tekkimis korral tuleb teofülliini kontsentratsioone
jälgida (vt lõik 4.2).

Äge palavikuga haigus
Palavik vähendab teofülliini kliirensit. Mürgistuse vältimiseks võib olla vajalik annuse vähendamine.

Teofülliini eliminatsioon on vähenenud mitme haigusseisundi puhul: kongestiivne südamepuudulikkus,
kopsuturse, cor pulmonale, maksapuudulikkus ja hüpokseemilised seisundid. Neil juhtudel tuleb
teofülliini annust vähendada.
Viirusinfektsioonid (eriti B-gripp) võivad teofülliini eliminatsiooni vähendada ning teofülliini annust
peaks neil patsientidel vähendama.
Patsientidel, kellel on krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, kopsupõletik, on samuti teofülliini
metabolism tõenäoliselt muutunud. Lisaks tuleks ettevaatlik olla mõõduka ja raske neerupuudulikkusega
patsiente ravides.

Ettevaatusega tuleb ravimit anda patsientidele, kellel esineb peptiline haavand, hüpertüreoos,
hüpertensioon, südame rütmihäired (või muud kardiovaskulaarsed haigused) või epilepsia (vt lõik 4.8).
Eriline ettevaatus on vajalik laste ja eakate ravimisel.
Krambianamneesiga patsientidel tuleks eelistada mõne teise bronhodilataatori kasutamist.

Patsiendid peavad teadma, et teofülliini kooskasutamine suures koguses metüülksantiine (näiteks kohv,
tee, kakao, šokolaad, koolajoogid jt sarnased joogid) sisaldavate toiduainete ja jookidega ei ole soovitatav.

Suitsetamine suurendab teofülliini kliirensit ning suitsetajad võivad vajada suuremaid teofülliini annuseid
(vt lõik 4.5).

Metüülksantiinide toksilised annused on teineteist täiendavad (vt lõik 4.3). Seetõttu peaks vältima
samaaegset üleliigset kasutamist, nagu näiteks andes teofülliini intravenoosselt patsientidele, kes juba
saavad suukaudset teofülliini.

Metüülksantiinid võivad potentseerida hüpokaleemiat, mida põhjustab hüpoksia või mis võib olla seotud
beeta2-agonistide, kortikosteroidide või diureetikumide kasutamisega. Seerumi kaaliumi sisalduse
jälgimine on soovitav nende patsiendite puhul.

Teofülliini on seostatud ägedate porfüüria atakkidega ja selle kasutamist peaks porfüüriaga patsientide
puhul vältima.

Teofülliini kliirensit võivad mõjutada hulk ravimeid mõjutades oksüdatiivset metabolismi tsütokroom
450P oksüdaasi CYP1A2 poolt ning samuti CYP2E1 ja CYP3A4 poolt. Kui teofülliini kasutavale
patsiendile määratakse uus ravim, tuleb paari päeva jooksul kontrollida teofülliini kontsentratsiooni ja
jälgida seda järjepidevalt kui kasutatakse teadaolevaid interaktsiooni omavaid ravimeid.

Antiarütmikumid:
Teofülliin adenosiini retseptori antagonistina võib osaliselt takistada adenosiini efekti südame rütmihäirete
ravimisel.
Amiodaroon, propafenoon ja meksiletiin võivad vähendada teofülliini kliirensit.

Antibakteriaalsed ravimid:
Makroliidid: erütromütsiin on võimalik CYP3A4 inhibiitor ja seetõttu on soovitatav samaaegsel
kasutamisel järgida teofülliini seerumisisaldust. Samuti võib samaaegsel kasutamisel väheneda ka
erütromütsiini sisaldus. Kinolooni derivaadid, nagu tsiprofloksatsiin ja mingil määral ka norfloksatsiin
avaldavad koostoimet teofülliini kliirensi vähendamise teel. Samaaegsel teofülliini ja tsiprofloksatsiini
kasutamisel on täheldatud krampide esinemist ja seetõttu tuleb nende samaaegset kasutamist vältida.
Eakatele patsientidele teofülliini ja kinoloone üheaegsel manustamisel tuleb olla ettevaatlik. Jälgida
plasmakontsentratsioone.

Rifampitsiin on tugev maksaensüümide indutseerija ja tõstab teofülliini kliirensit.

Isoniasiid alandab teofülliini kliirensit.

Teatatud on krampide esinemisest teofülliini ja imipeneemi samaaegsel kasutamisel. Tiabendasool
vähendab tugevalt teofülliini kliirensit ja seetõttu on samaaegselt kasutamisel soovitatav teofülliini annuse
vähendamine.

Antidepressandid:

Fluvoksamiin inhibeerib tugevalt teofülliini metabolismi. Liht-naistepuna (Hypericum perforatum),
indutseerib teofülliini metabolismi, millel võib olla kliiniliselt tähtis toime teofülliini
plasmakontsentratsioonile. Nende toimeainete samaaegset kasutamist peaks vältima.

Antiepileptikumid:

Teadaolevalt tõstab fenütoiin märkimisväärselt teofülliini kliirensit. Samaaegsel kasutamisel võib ka
fenütoiini sisaldus väheneda ja seetõttu tuleb jälgida mõlema ravimi kontsentratsiooni. Fenobarbitaali
(primidooni metaboliit) ja karbamasepiini toime teofülliinile on sarnane ent nõrgem ja teofülliin võib
vähendada karbamasepiini kontsentratsiooni.

Kasvajavastased ained:

Aminoglutetimiid võib kiirendada teofülliini eliminatsiooni.

Metotreksaat võib vähendada teofülliini kliirensit.

Viirusevastased ained:

Atsikloviir aeglustab ja ritonaviir kiirendab teofülliini kliirensit. Interferoonid võivad tõsta teofülliini
kontsentratsiooni. Gripivaktsiin võib vähendada teofülliini kliirensit.

Podagravastased ained:

Allopurinool võib teofülliini kliirensit mõõdukalt vähendada. Samaaegselt kasutatud sulfiinpürasoon võib
kliirensit suurendada.

Beeta-adrenoretseptorite blokaatorid:

Beeta-adrenoretseptorite blokaatoreid kasutada ettevaatlikult bronhospasmiga haigetel. Mitteselektiivseid
beeta-adrenoblokaatoreid ei tohiks üldse kasutada. Propranolool inhibeerib tugevalt teofülliini
metabolismi.

Beeta2-adrenergilised agonistid:
Beeta2-adrenergilised agonistid võivad potentseerida hüpokaleemiat, hüperglükeemiat, tahhükardiat,
hüpertensiooni ja treemorit patsientidel, kes kasutavad samaaegselt teofülliini. Seerumi kaaliumisisaldust
peab kontrollima. Isoprenaliin ja terbutaliin võivad suurendada, aga fenüülpropanolamiid vähendab
teofülliini kliirensit.

Kofeiin:

Kofeiini sisaldavate toodete igapäevase manustamise äkilised muutused võivad omada toimet teofülliini
eliminatsioonile.

Kaltsiumikanalite blokaatorid:

Verapamiil ja diltiaseem võivad vähendada teofülliini kliirensit. Samaaegne felodipiin võib vähesel
määral suurendada teofülliini kliirensit.

Tsimetidiin ja ranitidiin:

Tsimetidiin inhibeerib teofülliini metabolismi. Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Ranitidiini
inhibeerib toime on nõrgem, kuid ka on teada juhte, kus kirjeldatakse teofülliini toksilisust samaaegsel
kasutamisel.

Bensodiasepiinid:

Teofülliin takistab diasepaami ja teiste bensodiasepiinitüüpi rahustite toimet.

Diureetikumid ja kortikosteroidid:

Teofülliiniga samaaegselt kasutatuna võivad diureetikumid ja kortikosteroidid indutseerida hüpokaleemia
teket.

Disulfiraam:

Disulfiraam vähendab tugevalt teofülliini kliirensit, seetõttu tuleb samaaegsel kasutamisel annust
vähendada.

Efedriin:

Teadaolevalt suurendab efedriini samaaegne kasutamine teofülliini kõrvaltoimeid kesknärvisüsteemile ja
seedetraktile.

Liitium:

Teofülliin suurendab liitiumi kliirensit, vähendades sellega liitiumi sisaldust plasmas.

Anesteetikumid:

Südame rütmihäirete tekkerisk on suurenenud halotaani või pankurooniumi ning teofülliini samaaegse
kasutamisega. Ketamiin koos teofülliiniga võib indutseerida krampe.

Suukaudsed kontraseptiivid:

Suukaudsed kontraseptiivid alandavad teofülliini kliirensit.

Suitsetamine:

Tubaka suitsetamine suurendab teofülliini kliirensit. Suitsetamise mõju võib kesta nädalaid pärast
suitsetamise lõpetamist.

Tiklopidiin:

Tiklopidiin vähendab teofülliini kliirensit.

Teofüllin võib mõjutada teatud laboratoorsete testide tulemusi. Teofülliin võib suurendada rasvhapete
kogust ja tõsta katehhoolamiinide taset uriinis. Teofülliinravi ajal võib tekkida hüpokaleemia, eriti juhul,
kui samaaegselt kasutatakse alfaretseptorite agoniste, tiasiiddiureetikume, furosemiidi, glükokortikoide,
samuti hüpokseemia korral; seetõttu on vajalik aeg-ajalt kontrollida seerumi kaaliumitaset.

Teofülliini võib raseduse ja imetamise ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu emale kaalub üles
võimaliku riski lapsele.

Teofülliin läbib platsentaarbarjääri. Teofülliini võtvate emade vastsündinutel on ravim põhjustanud
tahhükardiat, ärrituvust ja oksendamist. Ravi vajadusel on soovitatav mõõta teofülliini seerumisisaldust
kogu raseduse vältel kuuajaliste intervallidega ja samuti pärast sünnitust.
Teofülliini manustamist raseduse lõpul tuleb vältida, sest ravim pärsib emaka kontraktiilsust.

Teofülliin eritub rinnapiima. Teofülliini eliminatsiooni poolväärtusaeg on eriti pikk enneaegsetel
vastsündinutel, kellel on seetõttu kõrvaltoimete suurem risk. Imetavad emad peavad hoolikalt jälgima oma
lapsi. Kui laps muutub ülitundlikuks, ärritunuks või ei suuda magada, tuleb pöörduda arsti poole.

Retafyllin ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

10...15% patsientidest kogevad teofülliini kõrvaltoimeid.

Kõrvaltoimed on järjestatud esinemissageduse alusel:
Väga sage: (>1/10);
Sage: (>1/100, <1/10);
Aeg-ajalt: (>1/1000, <1/100);
Harv: (>1/10000, <1/1000);
Väga harv: (< 1/10000, sealhulgas üksikjuhud).

Südame häired
Väga sage: palpitatsioonid
Harv: tahhüarütmiad

Seedetrakti häired
Väga sage: kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, maoärritus, refluksösofagiit, kõhulahtisus, isutus

Üldised häired
Väga sage: ärrituvus

Immunsüsteemi häired
Väga sage: allergilised reaktsioonid

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Harv: lihaskrambid

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt: urtikaaria, nahalööve, sügelus

Närvisüsteemi häired
Väga sage: peavalu, agiteeritus, vertiigo, krambid
Sage: treemor

Psühhiaatrilised häired
Väga sage: unetus, närvilisus, ärevus

Laboratoorsed uuringud
Sage: hüpokaleemia ja /või hüperkaleemia, hüperglükeemia ja hüperurikeemia.

Kui teofülliini plasmakontsentratsioon hoitakse alla 20 µmol/l, siis need kõrvaltoimed tekivad harva.
Teofülliini seerumikontsentratsiooni suurenemisel üle normi ülemise piiri (ülitundlikel patsientidel ka
varem) võivad tekkida järgnevad kõrvaltoimed: unehäired, suurenenud diurees, korduv oksendamine,
kätevärin (treemor), kehatemperatuuri tõus, deliirium, südame rütmihäired (tahhüarütmia), akuutne
hüpotensioon ja krambid.

Teised teatatud kõrvaltoimed on hüponatreemia, hüpofosfateemia, psühhoos, dementsus, depressioon,
segasusseisund, uriinipeetus (meestel).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Teofülliini üleannustamine võib lõppeda surmaga. Teofülliini üleannustamise sümptomid on iiveldus,
oksendamine, verine väljaheide, kõhulahtisus, kõhuvalu, peavalu, treemor, ärrituvus, palpitatsioonid,
tahhükardia, hüperventilatsioon, teadvuse hägunemine ja hüpotensioon. Enamus nendest nähtudest on
seotud teofülliini seerumikontsentratsiooniga üle 20 µg/ml. Fokaalsed ja generaliseerunud toonilis-
kloonilised krambid võivad ilmneda mõnikord enne toksilisuse nähtusid. Krambid ilmnevad tavaliselt
kontsentratsioonil 40 µg/ml või üle selle ja võivad alluda raskesti ravile. Tekkida võivad südame
rütmihäired (enneaegsed kodade või vatsakeste kontraktsioonid, kodade fibrillatsioon, supraventrikulaarne
ja multifokaalne kodade tahhükardia). Seedetrakti verejooks, metaboolne atsidoos, hüpokaleemia,
hüperglükeemia, hüperkaltseemia ja rabdomüolüüs koos kaasneva neerupuudulikkusega võivad
raskendada mürgistusseisundit. Kroonilise üleannustamise puhul võivad toksilised nähud ilmneda
teofülliini madalamate kontsentratsioonide juures võrreldes ägeda intoksikatsiooniga.

Üleannustamise ravimeetodite hulka kuulub maoloputus kui see on asjakohane (toimeainet prolongeeritult
vabastavate tablettide manustamisest on möödunud vähe aega), ent tähtsam on aktiveeritud söe korduv
manustamine suukaudselt. Kaaluda võib suukaudse maosondi paigaldamist. Ravi on sümptomaatiline.
Jälgima peab hingamist, hemodünaamikat, EKG’d, samuti vedeliku, elektrolüütide ja happe-alus tasakaalu
ning neerufunktsiooni, korrigeerida hüpokaleemia ja atsidoos. Määrama peab seerumi
teofülliinikontsentratsiooni. Raske intoksikatsiooni puhul või kui teofülliini seerumikontsentratsioon
ületab 100 µg/ml taseme, peaks kaaluma dialüüsi. Krampide raviks võib kasutada diasepaami või
fenobarbitaali (fenütoiin ei pruugi olla efektiivne). Tahhükardia raviks võib kasutada beetablokaatoreid
võttes arvesse nende võimalikku bronhospastilist toimet.

Farmakoterapeutiline grupp: astmavastased ravimid, ksantiinid, ATC-kood: R03DA04.

Teofülliin on ksantiini derivaat, mida kasutatakse laialdaselt bronhodilataatorina astma ravis. Teofülliin
lõdvestab bronhide silelihaseid, stimuleerib kesknärvisüsteemi ja südant ning vähendab uriini eritumist.
Lisaks sellele soodustab teofülliin kopsudes vasodilatatsiooni, stimuleerib mukotsiliaarset kliirensit ja
inhibeerib nuumrakkude mediaatorite vabanemist.

Toimivad plasmakontsentratsioonid: 5...12 mikrogrammi/ml (mitte ületada 20 mikrogrammi /ml).
Teofülliin imendub suukaudsel manustamisel peaaegu täielikult. Teofülliin ei metaboliseeru esmasel
maksapassaažil. Toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi biosaadavus läheneb 100%-ni.
Maksimaalne teofülliini plasmakontsentratsioon saavutatakse toimeainet prolongeeritult vabastava
ravimvormi korral 4...5 tunniga. Samaaegne toidu manustamine pikendab maksimaalse
plasmakontsentratsiooni saavutamise aega, ent ei mõjuta tavaliselt ravimi biosaadavust. Lamav asend
(tavaliselt öösiti) aeglustab või alandab teofülliini imendumist prolongeeritult vabastavast tabletist. Ravim
jaotub kiirelt kudedes, jaotuvusmaht on umbes 0,5 l/kg. Terapeutilise kontsentratsiooni korral seotakse
60% teofülliinist plasmavalkudega. Seostumine plasmavalkudega on vähenenud vastsündinutel ja
maksatsirroosi põdevatel patsientidel. Teofülliin läbib hematoentsefaalbarjääri ja platsenta ning eritub
samuti ka rinnapiima.

Teofülliin eritub peamiselt neerude kaudu. Umbes 15% teofülliinist eritub muutumatul kujul uriiniga.
Enneaegsetel ja ajalistel vastsündinutel võib 50...90% ravimist erituda muutumatul kujul neerude kaudu.
Teofülliin metaboliseerub peamiselt maksas 1,3-dimetüülhappeks (vahepealne 1-metüülksantiin) ja 3-
metüülksantiiniks. Metabolismi katalüüsib peamiselt tsütokroom 450P isoensüüm CYP1A2, aga ka
CYP2E1 ja CYP3A4. Konversioon kofeiiniks on enneaegsetel ja ajalistel vastsündinutel samuti tähtis
eliminatsiooni tee. Teofülliini eliminatsiooni poolväärtusaeg tervetel mittesuitsetavatel astmat põdevatel
patsientidel on 6...12 tundi, lastel 1...5 tundi ja sigaretisuitsetajatel 4...5 tundi ning vastsündinutel ja
enneaegsetel 10...45 tundi. Individuaalselt esineb teofülliini farmakokineetikas suuri erinevusi (kuni 30%)
igas vanusegrupis. Samaaegselt võetavad ravimid, mis mõjutavad tsütokroom 450P süsteemi, võivad
mõjutada ka teofülliini eliminatsiooni. Teised teofülliini kliirensi vähenemist mõjutavateks faktoriteks on
maksatsirroos, raske südame paispuudulikkus või cor pulmonale, palavik ning viirusinfektsioonid - eriti
B-gripp.


6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Povidoon
Polüakrülaadi dispersioon 30%
Karbomeer 974 P
Karbomeer 971 P
Küllastunud kastoorõli,
Magneesiumstearaat.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida toatemperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

100 tabletti tumedast klaasist purgis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.


7. MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 Espoo
Soome


8. MÜÜGILOA NUMBRID

300 mg: 201298
200 mg: 201198


9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.12.1992
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 27.06.2014


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud juulis 2014.