PACLITAXEL - TEVA

Munasarja kartsinoom
Kaugelearenenud või esialgse laparotoomia järgselt residuaalse (>1 cm) munasarja kartsinoomi
esimese rea kemoteraapia kombinatsioonis tsisplatiiniga.
Metastaatilise munasarja kartsinoomi teise rea kemoteraapia, kui esimese rea ravi
plaatinapreparaatidega ebaõnnestub.

Rinnanäärme kartsinoom
Lümfisõlmedesse metastaseerunud rinnanäärme kartsinoomi adjuvantravi antratsükliin- ja
tsüklofosfamiidravi (AC) järgselt. Adjuvantravi paklitakseeliga käsitletakse kui alternatiivset
pikendust AC ravile.
Lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi esmane ravi kombinatsioonis
antratsükliiniga patsientidel, kellele antratsükliiniravi sobib või kombinatsioonis trastuzumabiga
patsientidel, kellel on immuunohistokeemiliselt kindlaks määratud HER-2 üleekspressioon 3+ tasemel ja
kellele antratsükliiniravi ei sobi (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi monoteraapia patsientidel, kellel standardravi antratsükliiniga ei
ole andnud soovitud tulemusi või kellele see ei sobi.

Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC)
Paklitakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks patsientidel,
kellel kirurgilist ja/või kiiritusravi ei saa teostada.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom (KS)
AIDS-iga seotud kaugelearenenud Kaposi sarkoomi ravi patsientidel, kellel on varem liposomaalne

antratsükliiniravi ebaõnnestunud.
Viimati nimetatud näidustusel on ravimi efektiivsuse kohta andmed piiratud, kokkuvõte olulistest
uuringutest on toodud lõigus 5.1.

Enne Paclitaxel-Teva-ravi tuleb läbi viia premedikatsioon kortikosteroididega, antihistamiinikumidega H2-retseptorite antagonistidega, nt järgnevalt
.
Ravim
Annus
Manustamisaeg enne Paclitaxel-Teva't
deksametasoon
20 mg peroraalselt* või IV Peroraalselt manustatuna ligikaudu 12 ja 6 tundi
või IV manustamise korral: 30 kuni 60 minutit
difenhüdramiin**
50 mg IV
30…60 minutit
tsimetidiin või
300 mg IV
30…60 minutit
ranitidiin
50 mg IV
*8…20 mg KS patsientidele
** või võrdväärne antihistamiinikum, nt kloorfeniramiin 10 mg IV

Raskete ülitundlikkusreaktsioonide puhuks peavad koheselt olema kättesaadavad sobivad toetavad
ravimid.
Paclitaxel-Teva’t tuleb manustada läbi mikropoorse membraaniga filtri, mille pooride suurus ≤ 0,22
mikromeetrit (vt lõik 6.6).

Munasarja kartsinoomi esimese rea kemoteraapia
Kuigi teostatakse uuringuid ka teiste raviskeemidega, on soovitatavaks raviskeemiks paklitakseel
kombinatsioonis tsisplatiiniga. Vastavalt infusiooni kestusele on soovitatavad kaks paklitakseeli annust:
paklitakseel manustatuna intravenoosselt annuses 175 mg/m2 3 tunni jooksul, millele järgneb tsisplatiin
annuses 75 mg/m2 igal kolmandal nädalal või paklitakseel manustatuna 135 mg/m2 24-tunnise
infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m2, kuuridevaheline intervall on 3 nädalat (vt lõik 5.1).

Munasarja kartsinoomi teise rea kemoteraapia
Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna 3 tunni jooksul. Kuuridevaheline intervall
on 3 nädalat.

Rinnanäärme kartsinoomi adjuvantravi
Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna 3 tunni jooksul, iga kolme nädala järel (nelja
kuurina), millele järgneb AC-ravi.

Rinnanäärme kartsinoomi esimese rea kemoteraapia
Samaaegsel manustamisel koos doksorubitsiiniga (50 mg/m2) tuleks paklitakseeli manustada 24 tundi
pärast doksorubitsiini. Paklitakseeli soovitatav annus on 220 mg/m2, manustatuna intravenoosselt 3
tunni jooksul 3-nädalase intervalliga ravikuuride vahel (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
Samaaegsel manustamisel koos trastuzumabiga on paklitakseeli soovitatav annus 175 mg/m2
manustatuna intravenoosselt 3 tunni jooksul 3-nädalase intervalliga ravikuuride vahel (vt lõik 5.1).
Paklitakseeli infusiooni võib alustada järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimest annust või vahetult
pärast trastuzumabi järgmisi annuseid, kui trastuzumabi eelnev annus oli hästi talutav (trastuzumabi
täpsemat annustamist vt trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõttest).

Rinnanäärme kartsinoomi teise rea kemoteraapia
Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna 3 tunni jooksul. Manustamiskordade
vaheline intervall on 3 nädalat.

Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi ravi
Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna 3 tunni jooksul, millele järgneb tsisplatiin
annuses 80 mg/m2. Manustamiskordade vaheline intervall on 3 nädalat.


AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi ravi
Paklitakseeli soovitatav annus on 100 mg/m2 manustatuna 3-tunnise intravenoosse infusioonina iga 2
nädala järel.
Järgnevad paklitakseeli annused tuleks manustada vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele.
Paklitakseeli järgnevaid annuseid ei tohi manustada enne, kui neutrofiilide arv on ≥ 1000/mm3 ja
trombotsüütide arv ≥ 75000/mm3. Patsientidele, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv
< 500/mm3 7 päeva või kauem), raske perifeerne neuropaatia või mukosiit (3. aste või raskem), tuleb
järgnevate ravikuuride ajal manustada 25% väiksemaid annuseid kuni 75 mg/m2 (vt lõik 4.4).

Annuste kohandamine ravi ajal
Metastaseerunud rinnanäärme kartsinoom, munasarjavähk ja mitteväikerakk-kopsuvähk
Paklitakseeli ravikuure ei tohi korrata kuni neutrofiilide arv on vähemalt 1500 rakku/mm3 ja
trombotsüütide arv vähemalt 100000 rakku/mm3. Patsientidele, kellel esineb paklitakseelravi ajal raske
neutropeenia (neutrofiilide arv < 500 rakku/mm3 ühe nädala jooksul või kauem) või raske perifeerne
neuropaatia, tuleb järgnevate paklitakseeli ravikuuride ajal manustada 20% väiksemaid annuseid
(mitteväikerakk-kopsuvähi ja munasarjavähi esimese rea ravi) või 25% väiksemaid annuseid
(metastaseerunud rinnanäärme kartsinoom ja munasarjavähk). Patsientidel, kellel esineb
paklitakseelravi ajal mukosiit (2. aste või raskem), tuleb järgnevate paklitakseeli ravikuuride ajal
manustada 25% väiksemaid annuseid.
Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid
Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud. Annuse muudatuste
soovitamiseks kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele on andmed
puudulikud (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsiente ei tohiks
paklitakseeliga ravida.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid
Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud ja annustamise soovitamiseks
on andmed puudulikud.

Kasutamine lastel
Paklitakseeli ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise
tõttu.

Infusioonilahuse kontsentraat tuleb enne kasutamist lahjendada (vt lõik 6.6) ja seda tohib manustada
ainult intravenoosselt.

Paclitaxel-Teva on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb anamneesis raske ülitundlikkus
paklitakseeli või ravimi ükskõik millise abiaine, eriti makrogoolglütserool-ritsinoleaadi suhtes (vt lõik
4.4).

Paclitaxel-Teva on vastunäidustatud raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele.

Paclitaxel-Teva on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.6) ja seda ei tohi kasutada patsientidel
neutrofiilide arvu algväärtusega < 1500/mm3 (< 1000/mm3 KS patsientidel).

Paclitaxel-Teva on vastunäidustatud ka patsientidele, kellel esinevad kaasuvad tõsised, ravile allumatud
infektsioonid.

Paclitaxel-Teva sisaldab makrogoolglütserool-ritsinoleaati, mis võib tekitada allergilisi reaktsioone.


Paclitaxel-Teva’t tohib manustada vähivastaste kemoterapeutikumide kasutamises kogenud arsti
järelevalve all. Kuna on olemas risk raskete ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks, peavad olema käepärast
vastavad toetavad abivahendid.

Kuna esineb ekstravasatsiooni võimalus, on soovitav ravimi manustamise ajal infusioonikohta
hoolikalt jälgida võimaliku infiltreerumise suhtes.

Ravile peab plaaniliselt eelnema premedikatsioon kortikosteroididega, antihistamiinikumidega ja H2-
retseptorite antagonistidega, et ära hoida raskeid ülitundlikkusreaktsioone (vt lõik 4.2).

Kombinatsioonravi korral manustatakse Paclitaxel-Teva’t enne tsisplatiini manustamist (vt lõik 4.5).

Ülitundlikkusreaktsioonid
Adekvaatselt läbiviidud premedikatsiooni järgselt on raskeid ülitundlikkusreaktsioone
(bronhodilataatorit vajav düspnoe ja ravi vajav hüpotensioon, angioödeem ning generaliseerunud
urtikaaria) täheldatud < 1% paklitakseeli saanud patsientidel. Need reaktsioonid on tõenäoliselt
histamiin-vahendatud. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide korral tuleb Paclitaxel-Teva infusioon
otsekohe katkestada ning alustada põhjalikku sümptomaatilist ravi; patsiendile ei tohi ravimit enam
manustada.
Kerged sümptomid, nagu punetus või nahareaktsioon, ei nõua ravi katkestamist.

Esimeste ravitsüklite jooksul tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide
puhuks peavad koheselt olema kättesaadavad sobivad toetavad ravimid.

Vereloome
Luuüdi supressioon (peamiselt neutropeenia) on annust limiteeriv toksilisus. Näidustatud on sage
verevalemi hindamine. Ravi ei tohi uuesti läbi viia enne, kui neutrofiilide arv on ≥ 1500/mm3
(≥ 1000/mm3 KS patsientidel) ning trombotsüütide arv ≥ 100000/mm3 (≥ 75000/mm3 KS patsientidel).
KS kliinilises uuringus manustati enamikele patsientidele granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat
faktorit (G-CSF).

Raske neutropeeniaga patsientidel (< 500 rakku/mm3 7 päeva jooksul või kauem) paklitakseeli
ravikuuri ajal või neutropeenilise sepsisega patsientidel, tuleb paklitakseeli annust järgnevate
paklitakseeli ravikuuride ajaks vähendada (vt lõik 4.2).

Mukosiit
Paklitakseeli soovitatava annuse ja manustamisskeemi juures esineb aeg-ajalt mõõdukat kuni rasket
mukosiiti. Kui ravi jätkatakse siiski mõõdukate kuni raskete reaktsioonide korral, tuleb paklitakseeli
annust järgnevate paklitakseeli ravikuuride ajaks vähendada (vt lõik 4.2). KS patsientidel esineb harva
rasket mukosiiti. Raske reaktsiooni tekkimisel tuleb paklitakseeli annust vähendada 25% võrra.

Südame juhtehäired ja rütmihäired
Paklitakseeli monoteraapia korral on harva teatatud rasketest südame juhtehäiretest. Paklitakseeli
manustamise ajal on täheldatud kergeid muutusi elektrokardiogrammis. Südametöö monitooring ei ole
vajalik, välja arvatud tõsiste juhtehäirete või rütmihäiretega patsientidel. Kui patsientidel kujunevad
Paclitaxel-Teva ravi foonil välja rasked juhtehäired või rütmihäired, tuleb rakendada vastavat ravi ning
kogu edasine Paclitaxel-Teva ravikuur viiakse läbi pidevalt südametööd monitoorides. Paklitakseeli
manustamise ajal on täheldatud hüpotensiooni, hüpertensiooni ja bradükardiat; patsientidel ei esine
tavaliselt kliinilisi sümptomeid ja üldjuhul nad ei vaja ravi. Lisaks on paklitakseeli uuringutes
metastaseerunud rinnanäärme kartsinoomi ja munasarjavähiga patsientidel täheldatud tahhükardiat,
palpitatsioone ja minestust. Seetõttu on soovitatav sageli, eriti Paclitaxel-Teva infusiooni esimese tunni
jooksul, hinnata patsiendi elulisi funktsioone. Raskeid kardiovaskulaarseid nähtusid on kirjeldatud
sagedamini mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kui rinnanäärme- või munasarja kartsinoomiga
patsientidel.
Metastaseerunud rinnanäärme kartsinoomi ja munasarjavähi uuringutes täheldati kahel patsiendil 4.
staadiumi südame paispuudulikkust. AIDS-KS kliinilises uuringus on paklitakseeli raviga seoses

kirjeldatud ühte südamepuudulikkuse juhtu.

Kui metastaseerunud rinnanäärmevähi esmases ravis manustatakse Paclitaxel-Teva’t kombinatsioonis
doksorubitsiini või trastuzumabiga, tuleb tähelepanelikult jälgida südame funktsiooni. Patsientidel,
kellele on planeeritud kombinatsioonravi koos nimetatud ravimite ja Paclitaxel-Teva’ga, on vajalik
enne ravi läbi viia esmane kardioloogiline uuring, sh anamnees, läbivaatus, EKG, ehhokardiograafia
ja/või mitmeväravaline radionukleiidangiograafiline skaneerimine (MUGA). Südame funktsiooni peab
edaspidise ravi käigus hindama (nt iga kolme kuu tagant). Pidev jälgimine aitab kindlaks teha
patsiente, kellel kujuneb kardiaalne düsfunktsioon ning raviarstid peaksid ventrikulaarse funktsiooni
hindamise sageduse üle otsustades tähelepanu pöörama ka manustatud antratsükliini kumulatiivsele
annusele (mg/m2). Kui uuringud viitavad (kasvõi asümptomaatilisele) südamefunktsiooni
halvenemisele, peaksid raviarstid hoolikalt kaaluma edaspidisest ravist tuleneva kliinilise kasu ja
südamekahjustuse (sh võimaliku pöördumatu kahjustuse) tekkevõimaluse suhet. Kui ravi otsustatakse
siiski jätkata, peab südame funktsiooni jälgimine toimuma sagedamini (nt iga 1…2 tsükli järel).
Täpsustavad andmed vt trastuzumabi või doksorubitsiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Neuropaatia
Kuigi perifeerne neuropaatia esineb sageli, kujunevad rasked sümptomid harva. Rasketel juhtudel
soovitatakse järgmiste ravikuuride ajaks vähendada Paclitaxel-Teva annust 20% võrra (25% KS
patsientidel). Rasket neurotoksilisust esines sagedamini mitteväikerakk-kopsuvähiga ja munasarjavähiga
patsientidel, kes olid läbinud esmavaliku kemoteraapia paklitakseeli 3-tunnise infusiooniga
kombinatsioonis tsisplatiiniga, võrreldes patsientidega, kes said kas paklitakseeli monoteraapiana või
tsüklofosfamiidi, millele järgnes tsisplatiin.

Maksafunktsiooni kahjustus
Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel võib olla suurenenud risk toksilisuse, eriti III-IV astme
müelosupressiooni kujunemiseks. Ei ole tõendeid, et risk paklitakseeli toksilisuse kujunemiseks oleks
tõusnud kerge maksakahjustusega patsientidel, kes saavad ravimit 3-tunnise infusioonina. Kui paklitakseeli
manustatakse pikaajalise infusioonina, võib mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel kujuneda
suurenenud müelosupressioon. Raskekujulise müelosupressiooni kujunemise suhtes peab patsiente
hoolikalt jälgima (vt lõik 4.2). Annuse muudatuste soovitamiseks kerge kuni mõõduka
maksakahjustusega patsientidele on andmed puudulikud (vt lõik 5.2). Ei ole andmeid ravimi kasutamise
kohta raske kolestaasiga patsientidel. Raske maksakahjustusega patsiente ei tohiks paklitakseeliga ravida.

Seedetrakt
Pseudomembranoossest koliidist on teatatud harva, sh patsientidel, kes ei saanud samaaegselt ravi
antibiootikumidega. Diferentsiaaldiagnostiliselt tuleb seda silmas pidada juhtudel, kus raske või
kauakestev kõhulahtisus tekib paklitakseelravi ajal või vahetult pärast ravi lõppu.

Muud
Kuna Paclitaxel-Teva sisaldab etanooli (396 mg/ml), peab silmas pidama võimalikke kesknärvisüsteemi ja
muid toimeid.

Paclitaxel-Teva sisaldab makrogoolglütserool-ritsinoleaati, mis võib tekitada raskeid allergilisi
reaktsioone.

Tuleb vältida paklitakseeli intraarteriaalset manustamist, kuna paikse taluvuse hindamiseks tehtud
loomkatsetes täheldati intraarteriaalse manustamise järgselt raskeid koereaktsioone.

Paclitaxel-Teva, eriti kombinatsioonis kopsu kiiritusraviga, võib soodustada interstitsiaalse pneumoonia
kujunemist, sõltumata sellest, millises järjekorras need ravid läbi viidi.

On näidatud, et paklitakseel on teratogeense, embrüotoksilise ja mutageense toimega paljudes
eksperimentaalsetes süsteemides. Seetõttu peavad fertiilses eas naissoost ja meessoost patsiendid ja/või
nende partnerid kasutama kontratseptiive vähemalt 6 kuud pärast paklitakseelravi lõppu.
KS patsientidel esineb harva rasket mukosiiti. Raske reaktsiooni tekkimisel tuleb paklitakseeli annust
vähendada 25% võrra.

Ametlikke ravimi kliinilisi koostoimeuuringuid ei ole paklitakseeliga läbi viidud.

Paklitakseeli kliirensit ei mõjuta premedikatsioon tsimetidiiniga.

Soovitatav raviskeem munasarja kartsinoomi esimese rea kemoteraapias näeb ette paklitakseeli
manustamise enne tsisplatiini. Paklitakseeli manustamisel enne tsisplatiini on kõrvaltoimete esinemine
kooskõlas kõrvaltoimetega monoteraapia korral. Paklitakseeli manustamisel pärast tsisplatiini esines
patsientidel raskem müelosupressioon ja paklitakseeli kliirens vähenes ligikaudu 20%. Paklitakseeli ja
tsisplatiiniga ravitud patsientidel võib olla suurenenud risk neerupuudulikkuse tekkeks võrreldes
tsisplatiini monoteraapiaga günekoloogiliste kasvajate korral.

Paklitakseeli tuleks metastaatilise rinnanäärmevähi esmases ravis manustada 24 tundi pärast
doksorubitsiini, kuna paklitakseeli ja doksorubitsiini manustamisel lühikese intervalliga võib
doksorubitsiini ja selle aktiivsete metaboliitide eliminatsioon pidurduda (vt lõik 5.2).

Paklitakseeli metabolismi katalüüsivad osaliselt tsütokroom P450 isoensüümid CYP2C8 ja CYP3A4
(vt lõik 5.2). Kliinilistes uuringutes on näidatud, et CYP2C8-vahendatud paklitakseeli metabolism 6α-
hüdroksüpaklitakseeliks on inimestel peamine metaboolne rada. Seetõttu tuleb rakendada ettevaatust
paklitakseeli samaaegsel manustamisel ravimitega, mis teadaolevalt inhibeerivad (nt erütromütsiin,
fluoksetiin, gemfibrosiil, imidasool, seentevastased ained) või suurendavad (nt rifampitsiin,
karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, efavirens, nevirapiin) kas CYP2C8 või CYP3A4 aktiivsust,
kuna see võib mõjutada paklitakseeli farmakokineetikat.
Samaaegne ketokonasooli, mis on teadaolevalt tugevatoimeline CYP3A4 inhibiitor, manustamine ei
inhibeeri patsientidel paklitakseeli eliminatsiooni; seega võib mõlemaid ravimeid koos manustada ilma
annuseid kohandamata. Muud andmed paklitakseeli ja teiste CYP3A4 substraatide/inhibiitorite
potentsiaalsete koostoimete kohta on piiratud.

Uuringud KS patsientidel, kes võtsid samaaegselt paklitakseeli ja mitut muud ravimit, lubavad oletada,
et paklitakseeli süsteemne kliirens oli oluliselt aeglasem nelfinaviiri ja ritonaviiri juuresolekul
(p<0,05), kuid seda ei mõjutanud indinaviir. Teiste proteaasi inhibiitoritega koostoimete kohta on
andmed veel puudulikud. Seega tuleb paklitakseeli manustada ettevaatusega patsientidele, kes saavad
samaaegselt ravi proteaasi inhibiitoritega.

Rasedus
Paklitakseeli intravenoosne annus 0,6 mg/kg ööpäevas põhjustas rottidel reproduktsioonitoksilisust ja
toksilisi toimeid loote arengule. Paklitakseelil on täheldatud embrüotoksilist ja fetotoksilist toimet
küülikutel, rottidel väheneb fertiilsus.

Ei ole piisavalt andmeid paklitakseeli kasutamise kohta rasedatel naistel. Sarnaselt teiste tsütotoksiliste
ravimitega võib Paclitaxel-Teva põhjustada loote kahjustusi. Seetõttu ei tohi paklitakseeli raseduse ajal
kasutada, välja arvatud selge vajaduse korral. Naistele tuleb soovitada kasutada efektiivseid
rasestumisvastaseid vahendeid, et vältida rasestumist Paclitaxel-Teva-ravi ajal ning rasestumisel teatada
sellest viivitamatult raviarstile.

Imetamine
Ei ole teada, kas paklitakseel eritub inimese rinnapiima. Paclitaxel-Teva on vastunäidustatud imetamise
ajal. Ravi ajaks tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus
Infertiilsuse võimaluse tõttu peavad meespatsiendid enne paklitakseelravi alustamist pöörduma
konsultatsioonile sperma krüokonserveerimise suhtes.

Paklitaxel-Teva'i ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Tuleb siiski silmas
pidada, et ravim sisaldab alkoholi (vt lõigud 4.4 ja 6.1).

Kui ei ole teisiti märgitud, põhinevad järgnevad andmed üldisele ohutusuuringute andmebaasile, mis
sisaldab andmeid 812 soliidtuumoritega patsiendi kohta, kellel viidi kliiniliste uuringute raames läbi
paklitakseeli monoteraapia. Kuna KS populatsioon on väga spetsiifiline, käsitleb kliinilist uuringut
107 KS patsiendil eraldi peatükk selle lõigu lõpus.

Kõrvaltoimete avaldumise sagedus ja raskusaste on patsientidel, kes saavad paklitakseelravi munasarja
või rinnanäärme kartsinoomi või mitteväikerakk-kopsuvähi raviks, tavaliselt sarnased (kui ei ole teisiti
märgitud). Mitte ükski kirjeldatud kõrvaltoimetest ei sõltu selgelt patsiendi vanusest.

Kõige sagedamini esinev raske kõrvaltoime oli luuüdi supressioon. Raske neutropeenia
(< 500 rakku/mm3) esines 28% patsientidest, kuid see ei olnud seotud palavikuga kulgevate
episoodidega. Ainult 1% patsientidest esines raske neutropeenia kestusega 7 päeva või kauem.
Trombotsütopeeniast teatati 11% patsientidest. 3% patsientidest oli trombotsüütide arv <50000/mm3
vähemalt üks kord uuringu jooksul. Aneemiat täheldati 64% patsientidest, kuid raske aneemia
(Hb<5 mmol/l) esines vaid 6% patsientidest. Aneemia esinemissagedus ja raskusaste on seotud
hemoglobiini algväärtusega.

Neurotoksilisus, peamiselt perifeerne neuropaatia, esines paklitakseeli kombineerimisel tsisplatiiniga
sagedamini ja oli kliiniliselt raskema kuluga 3-tunnise 175 mg/m2 infusiooni korral (85% neurotoksilisus,
15% raske vorm) kui 135 mg/m2 manustamisel 24 tunni jooksul (25% perifeerne neuropaatia, 3% raske
vorm). Mitteväikerakk-kopsuvähi ja munasarjavähi patsientide ravis paklitakseeliga 3 tunni jooksul,
millele järgnes tsisplatiin, esines raskete neurotoksilisuse juhtude ilmne tõus. Perifeerne neuropaatia
võib esineda esimese ravikuuri järgselt ning võib süveneda edasisel paklitakseeli manustamise
jätkamisel. Mõnedel juhtudel oli perifeerne neuropaatia paklitakseelravi katkestamise põhjuseks.
Sensoorsed sümptomid paranesid või taandusid üldjuhul mõne kuu jooksul pärast paklitakseelravi
lõppu. Ravieelselt esinev neuropaatia, mis tuleneb eelmistest ravidest, ei ole paklitakseelravile
vastunäidustuseks.

Artralgia või müalgia esines 60% patsientidest ning oli raske kliinilise kuluga 13% patsientidest.

Raske ülitundlikkusreaktsioon võimaliku letaalse lõppega (defineeritakse kui ravi vajav hüpotensioon,
angioödeem, respiratoorne distress, mis vajab ravi bronhodilataatoriga või generaliseerunud urtikaaria)
esines kahel patsiendil (< 1%). 34% patsientidest (17% kõikidest ravikuuridest) esines kergemaid
ülitundlikkusreaktsioone. Need kerged reaktsioonid, peamiselt punetus ja lööve, ei vajanud ravi ega
paklitakseelravi katkestamist.

Süstekoha reaktsioonid intravenoossel manustamisel võivad põhjustada lokaalset turset, valulikkust,
erüteemi ja induratsiooni; vahel võib ekstravasatsioon põhjustada tselluliiti. On kirjeldatud naha
ketendamist ja/või mahakoorumist, mõnikord seoses ekstravasatsiooniga. Võib esineda ka naha
värvikaotust. Harva on kirjeldatud nahareaktsioonide taasteket kohal, kus eelnevalt on esinenud
ekstravasatsioon, paklitakseeli manustamisel mõnda teise kohta, nn „tagasilöögi fenomen“. Spetsiifiline
ravi ekstravasatsiooni reaktsioonidele seni puudub.
Mõnedel juhtudel algas süstekoha reaktsioon pikaajalise infusiooni ajal või hilinemisega nädala kuni 10
päeva pärast.

Järgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, sõltumata nende raskusastmest, paklitakseeli manustamisel
monoteraapiana 3-tunnise infusioonina metastaatilise protsessi puhul (286 patsienti, keda raviti
paklitakseeli kliinilistes uuringutes ja 812 patsienti, keda raviti teistes kliinilistes uuringutes) ning

andmetest, mis on kogunenud turuletulekujärgselt (vt*).

Allpool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedused on defineeritud, kasutades järgmist konventsiooni:
väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100,< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100); harv (≥ 1/10000, < 1/1000); väga
harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on
kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid:
Väga sage: infektsioon (peamiselt kuseteede ja ülemiste hingamisteede
infektsioonid, sh herpes simplex, suu kandidoos, farüngiit, riniit), on
teatatud letaalse lõppega juhtudest
Sage: gripisündroom
Aeg-ajalt: raske infektsioon, septiline šokk
Harv*: sepsis, pneumoonia, peritoniit
Vere ja lümfisüsteemi häired:
Väga sage: müelosupressioon, raske neutropeenia, aneemia,
trombotsütopeenia, raske leukopeenia, veritsus
Sage: febriilne neutropeenia
Aeg-ajalt: raske aneemia
Harv*: febriilne neutropeeniaVäga harv*: äge müeloidne leukeemia, müelodüsplastiline sündroom
Immuunsüsteemi häired:
Väga sage: kerged ülitundlikkusreaktsioonid (peamiselt punetus ja lööve)
Aeg-ajalt: (hilinenud) ülitundlikkus, rasked ülitundlikkusreaktsioonid, mis
vajavad ravi (nt hüpotensioon, angioneurootiline turse, respiratoorne
distress, generaliseerunud urtikaaria, külmavärinad, seljavalu, valu rinnus,
tahhükardia, kõhuvalu, valu jäsemetes, liigne higistamine ja hüpertensioon)
Harv*: anafülaktilised reaktsioonid
Väga harv*: anafülaktiline šokk (sh letaalne ülitundlikkus)
Ainevahetus- ja toitumishäired:
Väga sage*: anoreksia
Aeg-ajalt: kehakaalu tõus, kehakaalu langus
Teadmata*: kasvaja lagunemise sündroom
Psühhiaatrilised häired:
Väga harv*: segasusseisund
Närvisüsteemi häired:
Väga sage: neuropaatia (peamiselt perifeerne), paresteesia, unisus
Sage: depressioon, raske neuropaatia (peamiselt perifeerne), närvilisus,
unetus, ebanormaalsed mõtted, hüpokineesia, ebanormaalne kõnnak,
hüpesteesia, maitsetundlikkuse muutused
Harv*: motoorne neuropaatia (kaasuva kerge distaalse nõrkusega)
Väga harv*: autonoomne neuropaatia (põhjustab paralüütilise iileuse ja
ortostaatilise hüpotensiooni), grand mal krambid, konvulsioonid, äge
entsefalopaatia, pearinglus, ataksia, peavalu
Silma kahjustused:
Aeg-ajalt: silmade kuivus, amblüoopia, muutus nägemisväljas
Väga harv*: nägemisnärvi kahjustus ja/või nägemishäired (vilkuv
skotoom), eriti patsientidel, kellele on manustatud soovitatutest suuremaid
annuseid
Teadmata*: maakula turse, fotopsia, klaaskeha hägusus
Kõrva ja labürindi kahjustused:
Väga harv*: ototoksilisus, kuulmislangus, tinnitus, vertiigo
Südame häired:
Sage: bradükardia, tahhükardia, palpitatsioonid, minestus
Aeg-ajalt: südame paispuudulikkus, müokardi infarkt, AV blokaad ja
minestus, kardiomüopaatia, asümptomaatiline ventrikulaarne tahhükardia,
tahhükardia koos bigemiiniaga
Harv: südamepuudulikkusVäga harv*: kodade virvendus, supraventrikulaarne tahhükardia
Vaskulaarsed häired:
Väga sage: hüpotensioon
Sage: vasodilatatsioon (nahaõhetus)
Aeg-ajalt: tromboos, hüpertensioon, tromboflebiit
Väga harv*: šokk
Teadmata: flebiit
Respiratoorsed, rindkere ja
Sage: ninaverejooks

mediastiinumi häired:
Harv*: hingamispuudulikkus, kopsu embolism, kopsufibroos,
interstitsiaalne pneumoonia, düspnoe, pleura efusioon
Väge harv*: köha, pulmonaalne hüpertensioon
Seedetrakti häired:
Väga sage: kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, limaskesta põletik,
stomatiit, kõhuvalu
Sage: suukuivus, haavandid suus, veriroe, düspepsia
Harv*: soole obstruktsioon, soole perforatsioon, isheemiline koliit, äge
pankreatiit
Väga harv*: mesenteriaalne tromboos, pseudomembranoosne koliit,
neutropeeniline koliit, nekrotiseeriv enterokoliit, astsiit, ösofagiit,
kõhukinnisus
Maksa ja sapiteede häired:
Väga harv*: maksanekroos, hepaatiline entsefalopaatia (mõlemate puhul on
teatatud letaalse lõppega juhtudest)
Naha ja nahaaluskoe kahjustused: Väga sage: alopeetsia
Sage: ajutised ja kerged küünte ja naha muutused, kuiv nahk, akne
Aeg-ajalt: muutused küünte pigmentatsioonis või küünevalli värvuse kadu
Harv*: kihelus, lööve, erüteem
Väga harv*: Stevensi-Johnsoni sündroom, epidermise nekrolüüs,
multiformne erüteem, eksfoliatiivne dermatiit, urtikaaria, onühholüüs (ravi
saavad patsiendid peaksid käsi ja jalgu päikese eest kaitsma), follikuliit
Teadmata: skleroderma
Lihas-skeleti ja sidekoe
Väga sage: artralgia, müalgia
kahjustused:
Sage: luuvalu, jalgade krambid, müasteenia, seljavalu
Teadmata: süsteemne erütematoosne luupus
Neerude ja kuseteede häired:
Sage: düsuuria
Üldised häired ja manustamiskoha Väga sage: asteenia, valu, turse, sh perifeerne ja näo turse
reaktsioonid
Sage: kerge süstekoha reaktsioon (sh lokaliseerunud turse, valu, erüteem,
kõvastumine, hellus, naha värvuse kadu või turse, aeg-ajalt
ekstravasatsioon, mis võib põhjustada tselluliiti ja naha fibroosi ja
nekroosi), valu rinnus, külmavärinad
Harv*: püreksia, dehüdratsioon, asteenia, turse, vaevused
Uuringud:
Sage: märkimisväärne transaminaaside aktiivsuse tõus ASAT (SGOT),
märkimisväärne alkaalse fosfataasi tõus
Aeg-ajalt: märkimisväärne bilirubiini tõus
Harv*: vere kreatiniinisisalduse tõus
Rinnanäärmevähiga patsientidel, kes said paklitakseeli adjuvantravina pärast AC-ravi, esines rohkem
neurosensoorset toksilisust, ülitundlikkusreaktsioone, liiges- ja lihasvalu, aneemiat, infektsioone,
palavikku, iiveldust/oksendamist ning kõhulahtisust kui patsientidel, kes said ainult AC-ravi. Nende
nähtude esinemissagedus oli aga kooskõlas paklitakseeli monoteraapia korral täheldatuga (toodud
ülal).

Kombinatsioonravi
Järgnevad väited põhinevad kahel suuremal uuringul munasarja kartsinoomi esimese rea kemoteraapias
(paklitakseel + tsisplatiin: üle 1050 patsiendi), kahel III faasi uuringul metastaseerunud rinnanäärme
kartsinoomi esimese rea ravis: ühel juhul uuriti kombinatsioonravi doksorubitsiiniga (paklitakseel +
doksorubitsiin: 267 patsienti) ja teisel juhul uuriti kombinatsioonravi trastuzumabiga (paklitakseel +
trastuzumab: 188 patsienti plaanilisel alagrupianalüüsil) ning kahel III faasi kliinilisel uuringul
kaugelearenenud mitte-väikerakulise kopsu kartsinoomi ravis (paklitakseel + tsisplatiin: üle 360 patsiendi)
(vt lõik 5.1).

Manustatuna 3-tunnise infusioonina munasarjavähi esimese rea kemoteraapias esines neurotoksilisust,
artralgiat/müalgiat ja ülitundlikkust sagedamini ning raskemal kujul patsientidel, kes said paklitakseelravi,
millele järgnes tsisplatiin, võrreldes patsientidega, kellele manustati tsüklofosfamiidi, millele järgnes
tsisplatiin. Müelosupressiooni esines harvemini ja see oli kergema kuluga patsientidel, kellele manustati
paklitakseeli 3-tunnise infusioonina, millele järgnes tsisplatiin, võrreldes patsientidega, kellele manustati
tsüklofosfamiidi, millele järgnes tsisplatiini manustamine.


Metastaatilise rinnanäärmevähi esimese rea kemoteraapia korral täheldati neutropeeniat, aneemiat,
perifeerset neuropaatiat, liigesvalu/lihasvalu, asteeniat, palavikku ning kõhulahtisust sagedamini ja
raskemalt väljendunult juhul, kui paklitakseeli (220 mg/m2) manustati 3-tunnise infusioonina 24 tundi
pärast doksorubitsiini (50 mg/m2) manustamist võrrelduna standardse FAC-raviga (5-fluorouratsiili
500 mg/m2, doksorubitsiini 50 mg/m2, tsüklofosfamiidi 500 mg/m2). Iiveldus ja oksendamine ilmnesid
harvem ning olid kergema kuluga raviskeemi puhul, kus manustati paklitakseeli (220 mg/m2) ning
doksorubitsiini (50 mg/m2) võrrelduna standardse FAC-raviskeemiga. Paklitakseel/doksorubitsiini
ravirühmas täheldatud iivelduse ja oksendamise madalama esinemissageduse ning kergema kulu
seisukohalt võis oluliseks osutuda ka kortikosteroidide kasutamine.

Paklitakseeli manustamisel 3-tunnise infusioonina kombinatsioonis trastuzumabiga metastaseerunud
rinnanäärmevähi esimese rea ravis täheldati järgmisi kõrvaltoimeid (sõltumata paklitakseeli või
trastuzumabi suhtest) sagedamini kui paklitakseeli monoteraapia korral: südamepuudulikkus (8% vs 1%),
infektsioon (46% vs 27%), külmavärinad (42% vs 4%) , palavik (47% vs 23%), köha (42% vs 22%), lööve
(39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), tahhükardia (12% vs 4%), kõhulahtisus (45% vs 30%),
hüpertoonia (11% vs 3%), ninaverejooks (18% vs 4%), akne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%),
juhuslik vigastus (13% vs 3%), unetus (25% vs 13%), nohu (22% vs 5%), sinusiit (21% vs 7%) ja
süstekoha reaktsioon (7% vs 1%). Mõned nendest sageduse erinevustest võivad olla seotud
paklitakseel/trastuzumab kombinatsioonravi saanud patsientide suurema arvu ja pikema ravi kestusega
võrreldes paklitakseeli monoteraapiaga. Rasked kõrvaltoimed esinesid paklitakseel/trastuzumab-ravi ja
paklitakseeli monoteraapia korral sarnasel määral.

Müokardi kontraktsioonihäireid (vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni langus ≥ 20%) täheldati 15%-l
metastaseerunud rinnanäärmevähiga patsientidest, kes said kombinatsioonravi paklitakseeli ja
doksorubitsiiniga, võrrelduna 10%-ga standardset FAC-raviskeemi saanud patsientide hulgas. Südame
paispuudulikkus ilmnes < 1% juhtudest nii paklitakseel/doksorubitsiini kui standardse FAC-raviskeemi
korral.
Paklitakseeli manustamisel kombinatsioonis trastuzumabiga patsientidele, keda oli eelnevalt ravitud
antratsükliinidega, täheldati kardiaalse düsfunktsiooni sagenemist ning süvenemist võrreldes
patsientidega, keda raviti vaid paklitakseeliga (NYHA klass I/II 10% vs 0%; NYHA klass III/IV 2% vs
1%). See oli harva fataalne (vt trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet). Kõigil neil harvadel juhtudel
allusid need patsiendid vastavale ravile.

Kaheksas avaldatud kliinilises uuringus (8 III faasi uuringut), millesse oli haaratud 4735 kaugelearenenud
munasarjavähiga patsienti ja kaheteistkümnes avaldatud kliinilises uuringus (üks suur II faasi ja üksteist III
faasi uuringut), millesse oli haaratud 4315 mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti, kes said paklitakseeli ja
plaatinat sisaldavat ravimit hõlmavat raviskeemi, täheldati sarnaseid kõrvaltoimeid kui paklitakseeli
monoteraapia korral. Lisaks esines väga harva iileust, muutuseid kreatiniini kliirensis, ebanormaalset
elektrolüütide taset (nt hüponatreemia, hüpomagneseemia), hüperglükeemiat, köha ja pneumooniat.

Patsientidel, kes said samaaegselt kiiritusravi ja/või gemtsitabiini, on teatatud pneumoniidist.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom
Kliinilises uuringus 107 patsiendil, keda raviti teise rea kemoteraapias paklitakseeliga annuses 100 mg/m2
manustatuna 3-tunnise infusioonina oli kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste (v.a hematoloogilised
ja maksaga seotud kõrvaltoimed, vt allpool) KS patsientidel ning patsientidel, kes said paklitakseeli
monoteraapiat teiste soliidtuumorite tõttu, üldiselt sarnane.

Vere ja lümfisüsteemi häired: luuüdi supressioon oli peamine annust limiteeriv toksilisus.
Neutropeenia on kõige olulisem hematoloogilise toksilisuse ilming. Esimese ravikuuri ajal ilmnes
raske neutropeenia (< 500 rakku/mm3) 20% patsientidest. Kogu ravikuuri jooksul ilmnes raske
neutropeenia 39% patsientidest. Neutropeenia esines kauem kui 7 päeva 41% patsientidest ning
30…35 päeva jooksul 8% patsientidest. See möödus 35 päeva jooksul kõigil jälgitud patsientidel. 4.
astme neutropeenia, mis kestis 7 päeva või kauem, esinemissagedus oli 22%.


Paklitakseeliga seotud neutropeeniline palavik esines 14% patsientidest ja 1,3% ravikuuridest.
Paklitakseeli manustamise ajal esines 3 septilist episoodi (2,8%), mis olid seotud ravimiga ning
osutusid fataalseks.

Trombotsütopeenia esines 50% patsientidest, 9%-l oli see raske (< 50000 rakku/mm3). Vaid 14%
langes trombotsüütide arv < 75000 rakku/mm3 vähemalt üks kord kogu ravi ajal. Paklitakseelraviga
seotud veritsust esines < 3% patsientidest, kuid hemorraagilised episoodid olid lokaalsed.

Aneemia (Hb< 11 g/dl) esines 61% patsientidest ning raskeid juhte (Hb< 8 g/dl) oli 10%. Punaliblede
ülekandeid vajas 21% patsientidest.

Maksa ja sapiteede häired: patsientidest (>50% said ravi proteaasi inhibiitoritega), kellel olid ravi
alustades maksafunktsiooni näitajad normi piires, olid bilirubiini, alkaalse fosfataasi ja ASAT (SGOT)
väärtused tõusnud vastavalt 28%, 43% ja 44%. Kõigi kolme parameetri puhul olid muutused 1% juhtudest
rasked.

Paclitaxel-Teva üleannustamise puhul ei ole antidooti teada. Üleannustamise korral tuleb patsienti
hoolikalt jälgida. Ravi tuleb suunata põhilistele oodatavatele toksilisuse sümptomitele, milleks on
luuüdi supressioon, perifeerne neuropaatia ja mukosiit.
Üleannus lastel võib olla seotud ägeda etanooli toksilisusega.

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained / taksaanid
ATC-kood: L01CD01

Paklitakseel on mikrotuubulitevastane aine, mis soodustab mikrotuubulite moodustumist tubuliini
dimeeridest ja depolümerisatsiooni vältides stabiliseerib mikrotuubuleid. Stabilisatsiooni tulemusena
pärsitakse mikrotuubulitest võrgustiku normaalne dünaamiline reorganiseerumine, mis on vajalik raku
interfaasis ja raku mitootilistes funktsioonides. Lisaks indutseerib paklitakseel kogu rakutsükli vältel
ebanormaalseid mikrotuubulite kogumikke ja mitoosifaasis astritaoliste mikrotuubulite teket.

Paklitakseeli efektiivsust ja ohutust munasarja kartsinoomi esimese rea kemoteraapias hinnati kahes
ulatuslikus kontrollitud, randomiseeritud kliinilises uuringus (vs tsüklofosfamiid 750 mg/m2/
tsisplatiin 75 mg/m2). Intergroup-uuringus (BMS CA139-209) said üle 650 patsiendi munasarjavähi
IIb-c, III või IV staadiumis maksimaalselt 9 ravikuuri paklitakseeliga (175 mg/m2 3 tunni jooksul),
millele järgnes tsisplatiin (75 mg/m2) või kontroll. Teises suures kliinilises uuringus (GOG-111/B-MS
CA139-022) uuriti maksimaalselt 6 ravikuuri kas paklitakseeliga (135 mg/m2 24 tunni jooksul), millele
järgnes tsisplatiin (75 mg/m2) või kontrolliga üle 400 patsiendil III ja IV staadiumi primaarse
munasarjavähiga, kellel oli > 1 cm residuaalne kasvaja pärast laparatoomiat või kaugmetastaasid. Kuigi
kahte erinevat paklitakseeli manustamisskeemi ei võrreldud otseselt üksteisega, oli mõlemas uuringus
oluliselt parem efekt paklitakseeli ja tsisplatiini kombinatsioonil: haigus progresseerus aeglasemalt ja
elulemus oli võrreldes standardraviga pikem. Kaugelearenenud munasarjavähiga patsientidel, kellele
manustati 3-tunnilise infusioonina paklitakseeli/tsisplatiini täheldati enam neurotoksilisust,
artralgiat/müalgiat, kuid vähem müelosupressiooni, võrreldes patsientidega, kes said
tsüklofosfamiidi/tsisplatiini.

Rinnanäärme kartsinoomi adjuvantravi: 3121 regionaalsetesse lümfisõlmedesse metastaseerunud
rinnanäärme kartsinoomiga patsienti said, pärast nelja doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga läbiviidud
ravikuuri, kas paklitakseelravi (adjuvantravina) või ei rakendatud neil mingisugust kemoteraapiat
(CALGB 9344, BMS CA 139…223). Keskmine jälgimisperiood oli 69 kuud. Üldiselt oli

paklitakseelravi saanud patsientidel haiguse kordumise risk märkimisväärselt (18% võrra) väiksem kui
patsientidel, kes said ainult AC-ravi (p=0,0014). Samuti oli paklitakseelravi saanud patsientide hulgas
märkimisväärselt (19% võrra) väiksem suremus, võrrelduna patsientidega, kes said ainult AC-ravi
(p=0,0044). Retrospektiivsed analüüsid näitavad, et ravi oli efektiivne kõigis patsientide alagruppides.
Patsientidel, kellel esines hormoonretseptor-negatiivne või hormoonretseptor-teadmata kasvaja,
vähenes haiguse kordumise risk 28% võrra (95% CI: 0,59…0,86). Hormoonretseptor-positiivsete
kasvajate korral vähenes haiguse kordumise risk 9% võrra (95% CI: 0,78…1,07). Paraku ei käsitletud
selles uuringus AC-jätkuravi mõju nelja ravikuuri rakendamise järgselt. Ainult sellest uuringust
lähtuvalt ei saa välistada, et täheldatud toimed võisid osaliselt olla tingitud ka kemoteraapia erinevast
kestusest kummaski uurimisgrupis (AC-ravi 4 tsüklit; AC-ravi + paklitakseelravi 8 tsüklit). Seetõttu
tuleks paklitakseeliga teostatavat adjuvantravi vaadata kui alternatiivi AC-jätkuravile.
Teises sarnase disainiga ulatuslikus kliinilises uuringus rakendati regionaalsetesse lümfisõlmedesse
metastaseerunud rinnanäärmevähiga patsientidel samuti adjuvantravi. 3060 patsienti said pärast nelja
AC-ravi kuuri randomiseeritult kas neli tsüklit paklitakseelravi suuremas annuses - 225 mg/m2 või ei
rakendatud neil mingisugust kemoteraapiat (NSABP B-28, BMS CA139…270). Keskmine
jälgimisperiood oli 64 kuud. Selleks ajaks oli paklitakseelravi saanud patsientidel haiguse kordumiseks
märkimisväärselt (17% võrra) väiksem risk kui patsientidel, kes said ainult AC-ravi (p=0,006).
Paklitakseelravi seostati ka 7% võrra vähenenud suremuse riskiga (95% CI: 0,78…1,12). Kõik
spetsiifilised analüüsid viitasid samuti paklitakseeli suuremale efektiivsusele. Selles uuringus vähenes
hormoonretseptor-positiivse kasvajaga patsientidel haiguse kordumise risk 23% võrra (95% CI:
0,6…0,92). Hormoonretseptor-negatiivse kasvajaga patsientidel vähenes haiguse kordumise risk 10%
võrra (95% CI: 0,7…1,11).

Paklitakseeli efektiivsust ja ohutust metastaseerunud rinnanäärmevähi esimese rea ravis hinnati kahes
pöördelise tähtsusega III faasi randomiseeritud, kontrollitud ning avatud uuringus.
Esimeses uuringus (BMS CA139…278) võrreldi kombinatsioonravi, mille käigus manustati
patsiendile boolusannusena doksorubitsiini (50 mg/m2) ning 24 tunni pärast paklitakseeli (220 mg/m2
3-tunnise infusioonina) (AT), standardse FAC-raviskeemiga (5-fluorouratsiili 500 mg/m2,
doksorubitsiini 50 mg/m2, tsüklofosfamiidi 500 mg/m2) - mõlemal juhul manustati ravimeid iga kolme
nädala järel kaheksa ravikuurina. Sellesse randomiseeritud uuringusse kaasati 267 metastaatilise
rinnanäärmevähiga patsienti, kes ei olnud saanud eelnevalt kemoteraapiat või olid saanud ainult
antratsükliini mittesisaldavat kemoteraapiat adjuvantravina. Tulemused näitasid kasvaja
progresseerumise aja osas märkimisväärset erinevust paklitakseeli/doksorubitsiini (AT) kasuks
võrreldes FAC-raviskeemiga (vastavalt 8,2 vs 6,2 kuud; p=0,029). Keskmine elulemus oli parem
paklitakseel/doksorubitsiin grupis võrreldes FAC-raviskeemiga (23,0 vs 18,3 kuud; p=0,004). AT- ja
FAC-ravigrupis said järgnevalt kemoteraapiat vastavalt 44% ja 48% patsientidest, sh taksaane
vastavalt 7% ja 50%. Üldine ravivastus oli samuti märkimisväärselt parem AT-grupis võrreldes FAC-
grupiga (68% vs 55%). Täielik ravivastus esines paklitakseeli/doksorubitsiini grupis 19%-l
patsientidest võrreldes 8%-ga FAC-grupis. Pimendatud sõltumatu analüüs kinnitas uuringu kõiki
tulemusi efektiivsuse osas.

Teises pöördelise tähtsusega uuringus HO648g hinnati paklitakseeli ja trastuzumabi kombinatsiooni
efektiivsust ja ohutust planeeritud alagrupi analüüsil (metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid, kes
varem olid saanud adjuvantravina antratsükliine). Trastuzumabi efektiivsus kombinatsioonis
paklitakseeliga patsientidel, kellele ei ole eelnevalt manustatud antratsükliine, ei ole tõestatud.
Trastuzumabi (4 mg/kg löökannusena, seejärel 2 mg/kg nädalas) ja paklitakseeli (175 mg/m2)
kombinatsiooni 3-tunnise infusioonina igal kolmandal nädalal võrreldi paklitakseeli monoteraapiaga (175
mg/m2) 3-tunnise infusioonina igal kolmandal nädalal 188 metastaseerunud rinnanäärmevähiga patsiendil,
kellel üleekspresseerus HER2 (2+ või 3+ immunohistokeemiliselt) ning kes olid varem saanud
antratsükliin-ravi. Paklitakseeli manustati vähemalt 6 ravikuuri iga 3 nädala järel, trastuzumabi manustati
igal nädalal haiguse progresseerudes. Uuring näitas paklitakseeli/trastuzumabi kombinatsiooni olulist eelist
pidades silmas progresseerumise aega (6,9 vs 3,0 kuud), ravile allumist (41% vs 17%) ning raviefekti
kestust (10,5 vs 4,5 kuud), võrreldes paklitakseeli monoteraapiaga. Kõige olulisem kõrvaltoime
paklitakseeli/trastuzumabi kombinatsiooni korral oli kardiaalne düsfunktsioon (vt lõik 4.8).

Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi ravi 175 mg/m2 paklitakseeliga, millele järgnes tsisplatiin
80 mg/m2, on uuritud kahes III faasi kliinilises uuringus (367 patsienti raviti paklitakseeli sisaldavate

raviskeemidega). Mõlemad olid randomiseeritud uuringud. Ühes oli võrdlus tsisplatiiniga annuses 100
mg/m2, teises kasutati teniposiidi 100 mg/m2, millele järgnevalt manustati tsisplatiini 80 mg/m2 (367
patsienti said võrdlusravimit). Mõlema uuringu tulemused olid sarnased. Ravimi toimes suremusele ei
olnud olulist erinevust paklitakseeliga raviskeemi ning võrreldava raviskeemi vahel (keskmine elulemus
8,1 ja 9,5 kuud paklitakseeliga raviskeemide korral, 8,6 ja 9,9 kuud võrdlusravimi korral). Sarnaselt ei
olnud olulist erinevust ka haiguse progresseerumise aja osas erinevate raviskeemide kasutamisel. Oluline
vahe oli kliinilise vastuse osas. Elukvaliteet paranes paklitakseeli sisaldava raviskeemi korral: esines
vähem isutust ning perifeerset neuropaatiat (p< 0,008).

Paklitakseeli efektiivsust ja ohutust AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi ravis uuriti kaugelearenenud
KS patsientidel mitte-võrdlusuuringus, kes olid eelnevalt saanud süsteemset kemoteraapiat.
Primaarseks lõpp-tulemuseks oli kasvaja suuruse vähenemine. 107 patsiendist 63 olid resistentsed
liposomaalsetele antratsükliinidele. See alagrupp moodustas populatsiooni, kus tõestati efektiivsust.
Üldine efektiivsuse tase (täielik/osaline ravivastus) pärast 15 ravitsüklit oli 57% (CI 44…70%)
liposomaalsetele antratsükliinidele resistentsetel patsientidel. Üle 50% ravivastustest saabus pärast 3
esimest ravitsüklit. Liposomaalsetele antratsükliinidele resistentsete patsientide raviefekt oli patsientidel,
keda ei olnud eelnevalt ravitud proteaasi inhibiitoritega (55,6%) võrreldav nendega, kes said seda vähemalt
2 kuud enne paklitakseelravi (60,9%). Keskmine aeg progresseerumiseni oli 468 päeva (95% CI 257-NE).
Keskmine elulemus ei olnud analüüsitav, kuid madalam 95% piir oli 617 päeva.

Intravenoosse manustamise järgselt väheneb paklitakseeli plasmakontsentratsioon bifaasiliselt.

Paklitakseeli farmakokineetikat uuriti 3- ja 24-tunnise infusiooni järgselt annuste 135 mg/m2 ja
175 mg/m2 korral. Hinnanguliselt jäi terminaalne poolväärtusaeg keskmiselt vahemikku 3,0 … 52,7
tundi ja keskmised organismi totaalse kliirensi väärtused olid vahemikus 11,6 kuni 24,0 l/h/m2;
totaalne kliirens vähenes paklitakseeli kõrgemate plasmakontsentratsioonide korral. Keskmine
jaotusruumala oli püsiseisundi tingimustes vahemikus 198 … 688 l/m2, mis viitab ulatuslikule
ekstravaskulaarsele jaotumisele ja/või seondumisele kudedega. Kui 3-tunnise infusiooni korral
suurendada annuseid, ilmneb mittelineaarne farmakokineetika. Annuse 30% suurendamisel 135
mg/m2-lt kuni 175 mg/m2-ni, suureneb maksimaalne seerumi kontsentratsioon 75% ja AUC 81%.

100 mg/m2 annuse intravenoosse manustamise järgselt 3-tunnise infusioonina 19 KS patsiendile oli
keskmine Cmax 1530 ng/ml (vahemik 761…2860 ng/ml) ja keskmine AUC 5619 ng·h/ml (vahemik
2609…9428 ng·h/ml). Kliirens oli 20,6 l/h/m2 (vahemik 11…38) ja jaotusruumala oli 291 l/m2
(vahemik 121…638). Terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli keskmiselt 23,7 tundi (vahemik
12…33).

Paklitakseeli süsteemsete näitajate varieeruvus ühe patsiendi osas oli minimaalne. Paklitakseeli
korduval manustamisel ei ole esinenud tendentsi ravimi kumuleerumisele.

In vitro uuringud seerumi valkudega seondumisest on näidanud, et 89…98% ravimist seondub
plasmavalkudega. Paklitakseeli seondumist valkudega ei mõjutanud tsimetidiini, ranitidiini,
deksametasooni või difenhüdramiini juuresolek.

Paklitakseeli dispositsiooni ei ole inimestel veel täielikult selgitatud. Keskmiselt 1,3…12,6% ravimist
eritatakse muutumatult uriiniga, mis viitab ulatuslikule mitte-renaalsele kliirensile. Metabolism
maksas ja sapikliirens on peamine paklitakseeli dispositsiooni mehhanism. Paklitakseel
metaboliseeritakse peamiselt tsütokroom P450 ensüümide kaudu. Pärast radioaktiivselt märgistatud
paklitakseeli manustamist eritus keskmiselt 26, 2 ja 6% radioaktiivsusest roojaga vastavalt 6α-
hüdroksüpaklitakseelina, 3’-p- hüdroksüpaklitakseelina ja 6α-3’p-dihüdroksüpaklitakseelina. Nende
hüdroksüleeritud metaboliitide moodustumist katalüüsivad vastavalt CYP2C8, CYP3A4 ja mõlemad,
CYP2C8 ja CYP3A4.
Neeru- või maksafunktsiooni häirete mõju paklitakseeli farmakokineetikale 3-tunnise infusiooni korral
ei ole formaalselt uuritud. Ühelt hemodialüüsi saanud patsiendilt, kellele manustati paklitakseeli

annuses 135 mg/m2 3-tunnise infusioonina, saadud farmakokineetilised parameetrid jäid samasse
vahemikku kui neil patsientidel, kellel ei tehtud dialüüsi.

Kliinilistes uuringutes, kus paklitakseeli ja doksorubitsiini manustati samaaegselt, pikenesid
doksorubitsiini ja selle metaboliitide jaotumine ja eliminatsioon. Doksorubitsiini totaalne
plasmakontsentratsioon oli paklitakseeli vahetult järgneval manustamisel 30% kõrgem võrreldes 24-
tunnise manustamisintervalli korral täheldatuga.

Paklitakseeli kasutamiseks kombinatsioonis teiste ravimitega, tutvuge tsisplatiini või trastuzumabi
ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Paklitakseeli kartsinogeenset potentsiaali ei ole uuritud. Tuginedes paklitakseeli
farmakodünaamilistele toimemehhanismidele, on see siiski potentsiaalselt kartsinogeenne ja
genotoksiline aine. Paklitakseel on in vivo ja in vitro testides osutunud imetajatele mutageenseks.

Veevaba etanool (396 mg/ml)
Veevaba sidrunhape
Makrogoolglütserool-ritsinoleaat (527 mg/ml)

Makrogoolglütserool-ritsinoleaat võib põhjustada DEHP-i [di-(2-etüülheksüül)ftalaadi] lekkimise
plastifitseeritud polüvinüülkloriidist (PVC) mahutitest tasemel, mis suureneb ajaga ja sõltuvalt
kontsentratsioonist. Seetõttu tuleb paklitakseeli infusioonilahuse valmistamiseks, säilitamiseks ja
manustamiseks kasutada PVC-d mitte sisaldavaid vahendeid.

Viaal (enne avamist)
2 aastat.

Pärast avamist, enne lahjendamist
Pärast korduvat nõela sisestamist ja eemaldamist on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline
stabiilsus tõestatud 28 päeva jooksul temperatuuril kuni 25°C.

Mikrobioloogiline puhtus on tagatud, kui infusioonilahuse kontsentraati pärast pakendi esmakordset
avamist säilitada maksimaalselt 28 päeva temperatuuril kuni 25°C, sellest erinevate ravimi
säilitamisaegade ning -tingimuste eest vastutab kasutaja.

Pärast lahjendamist
Valmis infusioonilahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 27 tunni jooksul
temperatuuril 25°C, lahjendatuna 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuse ning 50 mg/ml
(5%) glükoosi infusioonilahuse segus või Ringeri infusioonilahuses, mis sisaldab 50 mg/ml (5%)
glükoosi.

Valmis infusioonilahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 14 ööpäeva jooksul
temperatuuril 5°C ja 25°C, lahjendatuna 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahuses või 9 mg/ml
(0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuses.


Valmis infusioonilahuse kasutusaegne mikrobioloogiline stabiilsus on tõestatud 27 tunni jooksul
temperatuuril 25°C, sellest erinevate ravimi säilitamisaegade ning -tingimuste eest vastutab kasutaja.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Lahjendatud lahused: vt lõik 6.3.

Värvitust I tüüpi klaasist viaal, millel on teflonist kattega bromobutüülkummist kork, alumiiniumkate
ja plastikust rõhkkork.
5 ml, 16,7 ml, 25 ml ja 50 ml viaalid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Käsitsemine
Sarnaselt teiste kasvajavastaste ainetega tuleb Paclitaxel-Teva't käsitseda ettevaatusega. Rasedad naised ei
tohi tsütotoksilisi aineid käsitseda (vt ka lõik 4.6). Ravimit tuleb lahjendada aseptilistes tingimustes
kogenud personali poolt selleks ettenähtud ruumides. Kasutada tuleb vastavaid kaitsekindaid. Tuleb
kasutada ettevaatusabinõusid, vältimaks kontakti naha ja limaskestadega. Juhul, kui lahus satub nahale,
tuleb piirkonda pesta seebi ja veega. Paiksel kokkupuutel on lokaalse reaktsioonina kirjeldatud kihelus- ja
põletustunnet ning punetust. Kontaktil limaskestadega tuleb need põhjalikult veega loputada.
Inhaleerimisel on kirjeldatud düspnoed, valu rinnus, põletavat tunnet kurgus ja iiveldust.
Avamata viaalide hoidmisel külmkapis või sügavkülmas võib tekkida sade, mis kaob toatemperatuurile
jõudes kergel liigutamisel või ilma selleta. Toote kvaliteet ei muutu. Kui lahus jääb häguseks või esineb
lahustumatu sade, tuleb viaal hävitada.

Pärast korduvat nõela sisseviimist ja lahuse süstlasse tõmbamist säilib viaali sisu mikrobioloogiline,
keemiline ja füüsikaline stabiilsus temperatuuril 25°C kuni 28 päeva jooksul. Teiste avatud pakendi
säilitamistingimuste ja kõlblikkusaegade eest vastutab kasutaja.

Kasutada ei tohiks nn „Chemo-Dispensing Pin“ tüüpi seadmeid ega muid sarnaseid teravikuga
vahendeid, sest need võivad põhjustada korgi kahjustumist, mille tagajärjel võib lahus kaotada oma
steriilsuse.

Intravenoosse lahuse valmistamine
Enne infusiooni tuleb Paclitaxel-Teva lahjendada aseptika reeglite kohaselt 9 mg/ml (0,9%)
naatriumkloriidi infusioonilahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahusega või 9 mg/ml
(0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuse ja 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahuse seguga või
Ringeri infusioonilahusega, mis sisaldab 50 mg/ml (5%) glükoosi. Lahuse lõppkontsentratsioon on
0,3…1,2 mg/ml.

Kasutusele võetud valmis infusioonilahuse mikrobioloogilise, keemilise ja füüsikalise stabiilsuse
kohta vt lõik 6.3.

Valmistamise ajal võib lahuses esineda kerge hägusus, mida seostatakse kasutatava lahustiga ning mida ei
saa eemaldada filtratsioonil. Paclitaxel-Teva’t peab manustama läbi mikropoorse membraaniga filtri, mille
pooride suurus on ≤ 0,22 µm. Ravimi manustamisega läbi filtriga infusioonisüsteemi ei kaasne olulisi
ravimikadusid.

Harvadel juhtudel on kirjeldatud pretsipitatsiooni tekkimist paklitakseeli infusioonilahuse manustamise
ajal, tavaliselt 24-tunnise infusiooni lõpus. Kuigi pretsipitatsiooni tekkepõhjus ei ole teada, on see
tõenäoliselt seotud lahuse üleküllastatusega. Pretsipitatsiooni riski vähendamiseks tuleb Paclitaxel-Teva
lahus kasutada ära nii kiiresti kui võimalik pärast lahjendamist ning tuleb vältida liigset liigutamist,

vibratsiooni või raputamist. Infusioonisüsteemid tuleb enne kasutamist hoolikalt läbi loputada. Infusiooni
ajal tuleb regulaarselt jälgida lahuse väljanägemist ning pretsipitaadi tekkimisel tuleb infusioon
katkestada.

Et vähendada patsiendi ekspositsiooni DEHP-ile [di-(2-etüülheksüül)ftalaadile], mis võib lekkida välja
plastifitseeritud PVC infusioonisüsteemidest, tuleb lahjendatud paklitakseeli lahust säilitada mitte-PVC
sisaldavates pudelites (klaas, polüpropüleen) või plastikkottides (polüpropüleen, polüolefiin) ning
manustada läbi polüetüleenist süsteemide. Kui kasutatakse filtrit, millel on lühikesed PVC-st sisse- ja/või
väljajooksu voolikud, ei ole märkimisväärset DEHP-i leket esinenud.

Hävitamine
Kõik vahendid, mida kasutati Paclitaxel-Teva lahuse valmistamiseks, manustamiseks või mis olid
muul moel kontaktis ravimiga, tuleb hävitada vastavalt kohalikele tsütotoksiliste ainete käitlemise
seadustele.