NEUPOGEN

Neutropeenia kestuse lühendamine ja febriilse neutropeenia esinemissageduse vähendamine
pahaloomuliste kasvajate (välja arvatud kroonilise müeloidse leukeemia ja müelodüsplastiliste
sündroomide) raviks tsütotoksilist keemiaravi saavatel patsientidel ning neutropeenia kestuse
lühendamine patsientidel, kes saavad müeloablatiivset ravi, millele järgneb luuüdi siirdamine, ning
kellel on suurenenud risk pikaajalise raske neutropeenia tekkeks.

Neupogen’i ohutus ja efektiivsus on sarnased nii tsütotoksilist keemiaravi saavatel täiskasvanutel kui
lastel.

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre (PBPC).

Neupogen’i pikaajaline manustamine neutrofiilide hulga suurendamiseks ning infektsioossete
tüsistuste esinemissageduse ja kestuse vähendamiseks raskekujulise kaasasündinud, tsüklilise või
idiopaatilise neutropeeniaga lastel ja täiskasvanud patsientidel, kelle neutrofiilide absoluutarv on
≤0,5×109/l ning on esinenud raskekujulisi või retsidiveeruvaid infektsioone.

Püsiva neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv <1,0×109/l) ravi kaugelearenenud HIV-infektsiooniga
patsientidel bakteriaalsete infektsioonide riski vähendamiseks, kui teised neutropeenia ravivõimalused
ei ole sobivad.

Neupogen'i tohib manustada ainult koostöös onkoloogiakeskusega, kus on kogemusi ravis
granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktoritega (G-CSF) ja hematoloogias ning kus on vajalikud
diagnostikavõimalused. Mobilisatsiooni- ja afereesiprotseduure peab tegema koostöös
hematoloogia-onkoloogiakeskusega, kus on vajalik kogemus selles valdkonnas ja kus on võimalik
õigesti monitoorida hematopoeetilisi tüvirakke.

Tsütotoksiline keemiaravi kehtestatud annustes


Soovitatav Neupogen’i annus on 0,5 MÜ (5 µg)/kg ööpäevas. Esimest Neupogen’i annust ei tohi
manustada enne, kui tsütotoksilisest keemiaravist on möödunud vähemalt 24 tundi. Randomiseeritud
kliinilistes uuringutes on nahaalusi manustamisel kasutatud annust 230 µg/m2 ööpäevas
(4,0...8,4 µg/kg ööpäevas).

Neupogen’i igapäevast manustamist tuleb jätkata seni, kui arvatav madalaim neutropeenia staadium
on möödas ja neutrofiilide hulk on tõusnud normaalse tasemeni. Soliidtuumorite, lümfoomide lümfoidse leukeemia puhul kasutatava keemiaravi järgselt on eeldatav ravi kestus nimetatud
kriteeriumide täitmiseks kuni 14 päeva. Ägeda müeloidse leukeemia puhul kasutatud induktsioon- ja
konsolideeriva ravi järgselt võib ravi kestus olla oluliselt pikem (kuni 38 päeva), olenedes kasutatud
tsütotoksilise keemiaravi tüübist, annustest ja manustamisskeemist.

Tsütotoksilist keemiaravi saanud patsientide puhul täheldatakse tavaliselt 1...2 päeva pärast ravi
alustamist Neupogen’iga neutrofiilide arvu mööduvat tõusu. Püsiva ravivastuse saamiseks tuleb ravi
Neupogen’iga jätkata seni, kui arvatav madalaim neutropeenia staadium on möödas ja neutrofiilide
hulk on tõusnud normaalse tasemeni. Neupogen’iga ravi enneaegne katkestamine (enne arvatava
madalaima neutropeenia staadiumi möödumist) ei ole soovitatav.

Manustamisviis

Neupogen’i manustatakse üks kord ööpäevas nahaaluse süstena või intravenoosse infusioonina.
Infusiooniks lahjendatakse ravim 5% glükoosilahuses ja manustatakse 30 minuti jooksul (vt lõik 6.6).
Enamikul juhtudest on eelistatum manustamine nahaalusi. Ühekordse annuse manustamise uuringus
on saadud mõningaid viiteid, et veenisisesel manustamisel võib ravimi toime kestus lüheneda. Selle
leiu kliiniline tähtsus korduvannuste puhul ei ole veel selge. Manustamisviisi valimisel tuleb lähtuda
konkreetsest kliinilisest situatsioonist.

Luuüdi siirdamisele järgnev müeloablatiivne ravi

Annustamine

Neupogen’i soovitatav algannus on 1,0 MÜ (10 µg)/kg ööpäevas. Neupogen’i esimese annuse tohib
manustada vähemalt 24 tundi pärast tsütotoksilist keemiaravi ja vähemalt 24 tundi pärast luuüdi
infusiooni.

Pärast neutrofiilide madalseisu ületamist tuleb Neupogen’i annust tiitrida vastavalt neutrofiilide
arvule:

Neutrofiilide arv
Neupogen’i annus
>1,0x109/l kolmel järjestikusel päeval
Vähendada annust kuni 0,5 MÜ (5 µg)/kg/päevas
Kui neutrofiilide absoluutarv püsib seejärel
Lõpetada ravi Neupogen’iga
>1,0x109/l kolmel järjestikusel päeval
Kui neutrofiilide absoluutarv langeb raviperioodi jooksul <1,0x109/l, peab annust taas suurendama
vastavalt eelpool kirjeldatule.


Manustamisviis

Neupogen’i manustatakse intravenoosse infusioonina kas 30 minuti või 24 tunni jooksul või nahaalusi
24-tunnise püsiinfusioonina. Neupogen’i tuleb lahjendada 20 ml 5% glükoosilahuses (vt lõik 6.6).

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre patsientidel, kes saavad
müelosupressiivset või müeloablatiivset ravi, millele järgneb perifeersest verest separeeritud
vereloome tüvirakkude autoloogne siirdamine

Annustamine

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre on Neupogen’i soovitatav annus
monoteraapiana 1,0 MÜ (10 µg)/kg päevas 5...7 järjestikuse päeva jooksul. Leukafereesi ajad:
enamasti piisab ühest või kahest leukafereesist, mis teostatakse 5. ja 6. päeval. Teistel juhtudel võib
olla vajalik täiendav leukaferees. Neupogen’i manustamine peab jätkuma kuni viimase leukafereesini.

Müelosupressiivsele keemiaravile järgneval vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse
verre on soovitatav Neupogen’i annus 0,5 MÜ (5 µg)/kg päevas alates esimesest keemiaravijärgsest
päevast kuni neutrofiilide madalseisu ületamiseni ja neutrofiilide arvu taastumiseni. Sobiv aeg
leukafereesiks on periood, mil leukotsüütide üldarv tõuseb <0,5x109/l...>5,0x109/l. Patsientide puhul,
kes ei ole saanud ulatuslikku keemiaravi, piisab tavaliselt ühest leukafereesist. Muudel juhtudel
soovitatakse täiendavat leukafereesi.

Manustamisviis

Neupogen’i kasutamine monoteraapiana vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre:
Neupogen’i manustatakse 24-tunnise püsiinfusioonina või nahaaluse süstena. Neupogen’i
infusioonilahuse valmistamiseks tuleb seda lahjendada 20 ml 5% glükoosilahuses (vt lõik 6.6).

Neupogen’i kasutamine vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perfifeersesse verre pärast
müelosupressiivset keemiaravi:
Neupogen’i tuleb manustada nahaaluse süstena.

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre tervetel doonoritel enne vereloome
tüvirakkude allogeenset siirdamist

Annustamine

Tervetele doonoritele manustatakse vereloome tüvirakkude perifeersesse verre mobiliseerimiseks
Neupogen’i 4...5 järjestikusel päeval nahaalusi annustes 1,0 MÜ (10 µg)/kg ööpäevas. Leukafereesi
alustatakse 5. päeval ja jätkatakse vajadusel kuni 6. päevani, et koguda 4 x 106 CD34+ rakku/kg
retsipiendi kehakaalu kohta.

Manustamisviis

Neupogen’i tuleb manustada nahaaluse süstena.

Raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsiendid

Annustamine

Kaasasündinud neutropeenia: soovitatav algannus on 1,2 MÜ (12 µg)/kg päevas ühekordse annusena
või jaotatud annustena.


Idiopaatiline või tsükliline neutropeenia: soovitatav algannus on 0,5 MÜ (5 µg)/kg päevas ühekordse
annusena või jaotatud annustena.

Annuste kohandamine: Neupogen’i manustatakse iga päev nahaaluse süstena kuni neutrofiilide arv on
tõusnud püsivalt üle taseme 1,5×109/l. Ravi jätkatakse minimaalse efektiivse annusega, mis säilitab
saavutatud taset. Adekvaatse neutrofiilide arvu säilitamiseks on vajalik ravimi pikaajaline igapäevane
manustamine. Patsiendil saavutatud ravivastusest lähtuvalt võib esialgset annust pärast ühe- kuni
kahenädalast ravi kahekordistada või poole võrra vähendada. Seejärel korrigeeritakse annust
individuaalselt iga 1...2 nädala järel, et säilitada keskmist neutrofiilide arvu vahemikus 1,5×109/l ...
10×109/l. Kiirem annuse suurendamise ajakava võib olla näidustatud raskekujuliste infektsioonidega
patsientidel. Kliiniliste uuringute käigus saavutati 97% ravile allunud patsientidest täielik ravivaste
annusega ≤24 µg/kg päevas. Neupogen’i pikaajalise manustamise ohutust raskekujulise kroonilise
neutropeeniaga patsientidele annustes üle 24 µg/kg päevas ei ole kindlaks tehtud.

Manustamisviis

Kaasasündinud, idiopaatiline või tsükliline neutropeenia: Neupogen’i tuleb manustada nahaaluse
süstena.

HIV-nakkusega patsiendid

Annustamine

Neutropeenia korrektsioon.
Neupogen’i soovitatav algannus on 0,1 MÜ (1 µg)/kg päevas, mida tiitritakse maksimaalse annuseni
0,4 MÜ (4 µg)/kg päevas kuni neutrofiilide arv on tõusnud püsivalt üle taseme 2,0 × 109/l. Kliinilistes
uuringutes saadi nende annuste kasutamisel ravivastus > 90% patsientidest ning neutropeenia
pöördumine saavutati keskmiselt 2 päevaga.

Väikesel arvul patsientidest (<10%) vajati neutropeenia pöördumiseks annuseid kuni
1,0 MÜ (10 µg)/kg päevas.

Neutrofiilide normaalse arvu säilitamine.
Kui on saavutatud neutropeenia pöördumine, tuleks kindlaks teha minimaalne efektiivne annus
neutrofiilide normaalse arvu säilitamiseks. Esialgse annuse kohandamisena soovitatakse manustamist
üle päeva annuses 30 MÜ (300 µg)/ööpäevas. Vajadusel võib annuseid edaspidi kohandada vastavalt
patsiendi neutrofiilide absoluutarvule, et neutrofiilide arv püsiks >2,0×109/l. Kliinilistes uuringutes oli
vaja manustada 30 MÜ (300 µg) päevas 1...7 päeval nädalas, et säilitada neutrofiilide absoluutarvu
tasemel >2,0×109/l. Annutamissageduse mediaan oli 3 korda nädalas. Neutrofiilide absoluutarvu
säilitamiseks tasemel >2,0×109/l võib olla vajalik pikaajaline ravi.

Manustamisviis

Neutropeenia korrektsiooniks või neutrofiilide normaalse arvu säilitamiseks tuleb Neupogen’i
manustada nahaaluse süstena.

Eakad

Neupogen’i kliinilised uuringud hõlmasid väikse arvu eakaid patsiente, kuid spetsiaalseid uuringuid
selles vanusegrupis ei ole teostatud ja seetõttu ei saa anda annustamise erijuhiseid.

Neerukahjustusega patsiendid

Uuringute põhjal ei erine Neupogen’i farmakokineetiline ja farmakodünaamiline profiil raskekujulise
neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel tavapärasest, mistõttu annuse kohandamine nimetatud
asjaoludel ei ole vajalik.


Raskekujulise kroonilise neutropeenia ja pahaloomuliste kasvajate ravi lastel

Kuuskümmend viis protsenti raskekujulise kroonilise neutropeenia uuringuprogrammis osalenud
patsientidest olid nooremad kui 18 aastat. Ravi efektiivsus selles vanuserühmas, mis hõlmas enamikku
kaasasündinud neutropeeniaga patsientidest, oli ilmne. Ohutusprofiil raskekujulise kroonilise
neutropeenia tõttu ravi saanud lastel ei erinenud millegi poolest.

Lastega tehtud kliiniliste uuringute andmed näitavad, et Neupogen’i ohutus ja efektiivsus on
tsütotoksilist keemiaravi saavatel täiskasvanutel ja lastel sarnased.

Annustamisjuhised lastele on samad, mis müeolsupressiivset tsütotoksilist keemiaravi saavatele
täiskasvanutele.

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Neupogen'i ei tohi kasutada tsütotoksilise keemiaravi kehtestatud annuste ületamiseks.

Neupogen’i ei tohi manustada raske kaasasündinud neutropeeniaga patsientidele, kellel tekib
leukopeenia või on tõendid selle kujunemisest.

Neupogen’iga ravitud patsientidel on teatatud ülitundlikkuse, k.a anafülaktiliste reaktsioonide, tekkest
esmase või korduva ravi käigus. Kliiniliselt olulise ülitundlikkusega patsientide ravi Neupogen’iga
tuleb jäädavalt lõpetada. Ärge manustage Neupogen’i patsientidele, kes on olnud ülitundlikud
filgrastiimile või pegfilgrastiimile.

Sarnaselt kõikidele raviotstarbelistele valkudele, on võimalik immunogeensuse teke.
Filgrastiimivastaste antikehade tekke tõenäosus on üldiselt väike. Võivad tekkida seonduvad
antikehad, nagu võib eeldada kõikide bioloogiliste ravimite puhul, kuid praeguseks ei ole neil seost
neutraliseeriva toimega.

Pahaloomuliste rakkude kasv

In vitro võib granulotsüütide koloonia stimulatsioonifaktor soodustada müeloidsete rakkude ning ka
mõnede mittemüeloidsete rakkude kasvu.

Müelodüsplaasia või kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel ei ole Neupogen’i kasutamise
ohutust ja efektiivsust tõestatud.

Nendel juhtudel ei ole Neupogen’i kasutamine näidustatud. Eriline tähelepanu on vajalik kroonilise
müeloidse leukeemia blastse faasi eristamisel ägedast müeloidsest leukeemiast.

Kuna vastavad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta on piiratud, tuleb sekundaarse ägeda müeloidse
leukeemiaga patsientidele manustada Neupogen’i ettevaatusega.

Neupogen’i ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud alla 55-aastastel de novo ägeda müeloidse
leukeemiaga patsientidel, kellel on head tsütogeneetilised näitajad (t(8;21), t(15;17) ja inv(16)).

Muud erilised ettevaatusabinõud.

Kui osteoporootilist luuhaigust põdevatele patsientidele manustatakse Neupogen’i pidevalt kauem kui
6 kuud, tuleb jälgida luutiheduse näitajaid.


Pärast G-CSF-i manustamist on teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, eriti interstitsiaalsest
kopsuhaigusest. Patsiendid, kellel on hiljuti olnud kopsuinfiltraat või pneumoonia, võivad olla enam
ohustatud. Hingamisteede kaebuste tekkimine (köha, palavik, düspnoe) koos kaasneva röntgenleiuga
kopsuinfiltraatide näol ja kopsufunktsiooni halvenemine võivad olla ägeda respiratoorse distressi
sündroomi (ARDS) eelnähtudeks. Neupogen’i manustamine tuleb lõpetada ja anda asjakohast ravi.

Granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori manustamise järgselt on teatatud kapillaaride lekke
sündroomist, mida iseloomustab hüpotensioon, hüpoalbumineemia, ödeem ja hemokontsentratsioon.
Patsiente, kellel tekivad kapillaaride lekke sündroomi sümptomid, peab hoolikalt jälgima ja nad
peavad saama tavapärast sümptomaatilist ravi, mis võib hõlmata ka intensiivravi vajadust (vt lõik 4.8).

Süstli nõelakate võib sisaldada kuiva naturaalset kummi (lateksi derivaat), mis võib põhjustada
allergilisi reaktsioone.

Spetsiaalsed ettevaatusabinõud kasvajaga patsientide puhul

Filgrastiimi manustamise järgselt on aeg-ajalt teatatud splenomegaalia ja põrnarebendi juhtudest.
Põrnarebendi mõned juhud lõppesid surmaga. Filgrastiimi saavaid isikuid, kes kaebavad valu vasakul
ülakõhus ja/või õlas, tuleb uurida põrna suurenemise või rebendi suhtes.

Leukotsütoos

Vähem kui 5% Neupogen’iga (annus üle 0,3 MÜ (3 µg)/kg päevas) ravitud patsientidest on täheldatud
leukotsütoosi 100×109/l või enam. Seni ei ole teatatud ebasoovitavatest toimetest, mida võiks otseselt
seostada sellise leukotsütoosi tasemega. Siiski, arvestades raske leukotsütoosiga seotud võimalikke
ohte, peab ravi käigus Neupogen’iga regulaarselt kontrollima leukotsüütide arvu. Ravi Neupogen'iga
tuleb lõpetada kohe, kui leukotsüütide arv tõuseb arvatava madalseisu järgselt uuesti tasemeni üle
50×109/l. Kui Neupogen’i manustatakse vereloome tüvirakkude mobiliseermiseks perifeersesse verre,
tuleks juhtudel, kui leukotsüütide arv tõuseb >70 x 109/l Neupogen’i manustamine lõpetada või
annuseid vähendada.

Keemiaravi suurenendatud annustega seotud ohud

Patsientide ravimisel tsütostaatikumide suurendatud annustega peab olema eriti ettevaatlik, sest
kasvajavastase toime paranemine sel puhul on tõestamata ning tsütostaatikumide suurendatud annused
võivad lisada toksilisi kõrvaltoimeid, sh südamele, kopsudele, närvisüsteemile ja nahale (palun
tutvuda vastava tsütostaatikumi ravimi omaduste kokkuvõttega).

Ravi Neupogen’iga ei välista müelosupressiivse keemiaravi mõjul tekkivat trombotsütopeeniat ja
aneemiat. Tulenevalt tsütostaatikumide suuremate annuste võimalikust manustamisest (nt määratud
raviskeemi täisannused) on suurem oht trombotsütopeenia ja aneemia tekkeks. Soovitatav on
regulaarselt jälgida trombotsüütide arvu ja hematokriti väärtust. Eriti hoolikas peab olema, kui
manustatakse eraldi või kombineeritult tsütostaatikume, mis teadaolevalt põhjustavad raskekujulist
trombotsütopeeniat.

On leidnud kinnitust, et müelosupressiivse või müeloablatiivse keemiaravi järgse trombotsütopeenia
kestus ja raskusaste vähenevad Neupogen’iga mobiliseeritud vereloome tüvirakkude mõjul.

Teised erilised ettevaatusabinõud

Neupogen’i mõju oluliselt vähenenud müeloidsete eelrakkude arvuga patsientidele ei ole uuritud.
Neupogen suurendab neutrofiilide hulka, toimides eelkõige neutrofiilide prekursoritele. Seetõttu võib
vähenenud neutrofiilide prekursorite hulgaga patsientidel olla neutrofiilide hulga tõus oodatust
madalam (nt patsiendid, kes on suurtes annustes ja pikka aega saanud kiiritusravi või keemiaravi või
kellel on luuüdi infiltreeritud kasvaja poolt).


Patsientidel, kes on saanud suureannuselist keemiaravi koos järgneva siirdamisega, on aeg-ajalt
teatatud vaskulaarsetest häiretest, sealhulgas oklusiivsed veenihaigused ning vedelikumahu häired.

Allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt on G-CSF saavatel patsientidel esinenud transplantaat-
peremehe vastu haiguse juhte ja surmaga lõppenud juhte (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Seoses luuüdi suurenenud hematopoeetilise aktiivsusega vastusena ravile kasvufaktoriga on
täheldatud mööduvaid kõrvalekaldeid luukoe skaneeringutes. Seda peab arvestama uuringutulemuste
interpreteerimisel.

Erilised ettevaatusabinõud vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre patsientidel

Mobilisatsioon

Kaht soovitatavat mobilisatsiooni metoodikat (filgrastiim üksi või kombinatsioonis müelosupressiivse
keemiaraviga) võrdlevaid randomiseeritud prospektiivseid uuringuid samas patsientide populatsioonis
ei ole teostatud. Variaabelsuse tõttu individuaalsete patsientide hulgas ja CD34+ rakkude määramiseks
kasutatavates laboratoorsetes uuringutes on erinevate uuringute võrdlemine raske. Seetõttu ei ole
võimalik soovitada ka optimaalset meetodit. Mobilisatsioonimetoodika tuleb valida iga individuaalse
patsiendi puhul püstitatud ravieesmärgist lähtudes.

Eelnev tsütotoksiline keemiaravi

Eelneva väga intensiivse müelosupressiivse ravi korral võib vereloome tüviraku mobilisatsioon
perifeersesse verre osutuda ebapiisavaks, et saavutada soovitatud minimaalset rakuhulka
(≥2,0 x 106/CD34+ rakku/kg) või trombotsüütide taastumist samale tasemele.

Mõned tsütotoksilised ained on tüvirakkudele eriti toksilised ja raskendavad seetõttu nende
mobilisatsiooni. Näiteks melfalaani, karmustiini (BCNU) ja karboplatiini pikemaajaline manustamine
enne mobilisatsiooni võib vähendada mobiliseeritavate tüvirakkude hulka. Sellegipoolest on tõestatud,
et melfalaani, BCNU või karboplatiini manustamine koos Neupogen’iga on efektiivne tüvirakkude
mobilisatsiooni seisukohalt. Juhul, kui on ette näha vajadust vereloome tüvirakkude
mobilisatsiooniks, on soovitatav koguda tüvirakud varases ravistaadiumis. Enne suureannuselise
keemiaravi kasutamist on oluline hinnata kogutud tüvirakkude hulka. Kui saadud kogus on väiksem
eelpoolmainitud miinimumist, tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi, mis ei nõua tüviraku
siirdamist.

Kogutud tüvirakkude hulga määramine

Neupogen’iga ravitud patsientidelt kogutud tüvirakkude hulga hindamisel peab olema eriti
tähelepanelik koguse määramise metoodika suhtes. CD34+ rakkude voolutsütomeetrilise analüüsi
tulemused varieeruvad, sõltuvalt täpsest metodoloogiast ja eri laboratooriumides teostatud uuringutel
põhinevatest tõlgendamissoovitustest. Seetõttu on tulemuste tõlgendamisel vajalik ettevaatus.

Statistiline analüüs viitab komplekssele, kuid pidevale sõltuvusele tagasimanustatud CD34+ rakkude
hulga ja trombotsütaarse taastumise kiiruse vahel.

Minimaalne soovitatav kogus ≥2,0 x 106/CD34+ rakku/kg põhineb avaldatud kogemustel saavutatud
adekvaatse hematoloogilise taastumise kohta. Nimetatud koguse suurendamisel näib taastumine olevat
kiirem ja vastupidi.

Erilised ettevaatusabinõud vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre tervetel
doonoritel


Vereloome tüvirakkude perifeersesse verre mobiliseerimisest ei saa doonorid otsest kasu ja selle
kasutamist tuleks kaaluda ainult tüvirakkude allogeense siirdamise eesmärgil.

Vereloome tüvirakkude perifeersesse verre mobiliseerimist tohib kaaluda ainult nende doonorite
puhul, kes vastavad normaalsetele kliinilistele ja laboratoorsetele valikukriteeriumidele tüvirakkude
doneerimiseks, pöörates erilist tähelepanu hematoloogilistele näitajatele ja infektsioonhaigusele.

Neupogen’i ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud tervetel doonoritel vanuses alla 16 ja üle 60 eluaasta.

Neupogen’i saavatel patsientidel on väga sageli teatatud trombotsütopeeniast. Seetõttu tuleb hoolikalt
jälgida trombotsüütide arvu.

Filgrastiimi manustamise ja leukafereesi järgselt täheldati 35% uuringus osalejaist mööduvat
trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv <100×109/l). Nende seas kahel uuritaval vähenes
trombotsüütide arv alla 50×109/l ja vajalik oli leukaferees.

Kui leukafereesi vajatakse rohkem kui üks kord, tuleks enne leukafereesi läbiviimist pöörata erilist
tähelepanu doonoritele, kelle trombotsüütide arv on <100×109/l. Üldiselt ei soovitata afereesi, kui
trombotsüütide arv on <75×109/l.

Leukafereesi ei tohi teostada doonoritel, kes saavad antikoagulantravi või kellel on teadaolev vere
hüübimishäire.

Neupogen’i manustamine tuleb katkestada või annuseid vähendada, kui leukotsüütide arv tõuseb
>70×109/l.

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre G-CSF preparaate saavaid doonoreid
tuleb jälgida kuni hematoloogiliste näitajate normaliseerumiseni.

Pärast G-CSF manustamist tervetele doonoritele on täheldatud mööduvaid tsütogeneetilisi muutusi.
Nende muutuste olulisus ei ole teada. Siiski ei saa välistada pahaloomulise müeloidse kasvajaklooni
edendamise ohtu. Afereesi teostamise keskuses on soovitatav süstemaatiliselt registreerida ja jälgida
andmeid tüviraku doonorite kohta vähemalt 10 aastat, et oleks ülevaade pikaajalise ohutuse kohta.

Tervetel doonoritel (ja patsientidel) on G-CSF manustamise järgselt sageli teatatud asümptomaatilise
splenomegaalia ja aeg-ajalt põrnarebendi tekkest. Mõned põrnarebendi juhtumid on lõppenud
surmaga. Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida põrna suurust (nt arstlikul läbivaatusel, ultraheliuuringul).
Põrnarebendit tuleks kahtlustada doonoritel ja/või patsientidel, kes kaebavad valu vasakul ülakõhus
või õlas.

Sageli on teatatud düspnoe ja aeg-ajalt pulmonaalsete kõrvaltoimete (hemoptüüs, kopsuverejooks,
kopsuinfiltraadid ja hüpoksia) esinemisest tervetel doonoritel. Pulmonaalsete kõrvaltoimete kahtlusel
või nende esinemisel tuleb kaaluda Neupogen’i manustamise katkestamist ja anda asjakohast
meditsiinilist abi.

Erilised ettevaatusabinõud Neupogen’iga mobiliseeritud allogeensete vereloome tüvirakkude
retsipientide puhul

Olemasolevate andmete põhjal võivad immunoloogilised koostoimed siirdatud allogeensete
vereloome tüvirakkude ja retsipiendi vahel suurendada riski ägeda ja kroonilise siirik-peremehe vastu
haiguse tekkeks, võrreldes luuüdi siirdamisega.

Ettevaatusabinõud raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientide puhul

Vererakkude arv


Neupogen’i saavatel patsientidel on sageli teatatud trombotsütopeeniast. Trombotsüütide hulka peab
hoolikalt jälgima, eriti Neupogen’iga ravi esimestel nädalatel. Patsientidel, kellel tekib
trombotsütopeenia (s.o trombotsüütide arv on püsivalt <100 000/mm3), peab kaaluma Neupogen’i
manustamise ajutist katkestamist või annuse vähendamist.

Võivad tekkida teised vererakkude muutused, sh aneemia ning müeloidsete eelrakkude arvu mööduv
suurenemine, mis nõuavad vererakkude arvu täpset jälgimist.

Transformatsioon leukeemiaks või müelodüsplastiliseks sündroomiks

Raskekujulise kroonilise neutropeenia diagnoosimisel peab olema eriti hoolikas, eristamaks seda
teistest hematoloogilistest haigustest nagu aplastiline aneemia, müelodüsplaasia ja müeloidne
leukeemia. Enne ravi alustamist peab tegema täieliku vereanalüüsi, koos „verevalemi” ja
trombotsüütide hulga kindlaksmääramisega ning hindama luuüdi morfoloogiat ja karüotüüpi.

Uuringute käigus Neupogen’iga ravitud raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidel esines
harva (ligikaudu 3% juhtudest) müelodüsplastilisi sündroome (MDS) või leukeemiat. Need andmed
puudutavad ainult kaasasündinud neutropeeniaga patsiente. MDS ja leukeemiad on haiguse
loomulikud komplikatsioonid ning nende seos Neupogen’iga on ebaselge. Ligikaudu 12%
patsientidest, kelle tsütogeneetilised näitajad olid uuringu alustamisel normaalsed, täheldati rutiinsel
korduval hindamisel rakulisi muutusi, sh monosoomia 7. Praegu on ebaselge, kas raskekujulise
kongenitaalse neutropeeniaga patsiendid, kes saavad pikaajalist ravi Neupogen’iga, on disponeeritud
tsütogeneetilistele muutustele, MDS-le või leukeemilisele transformatsioonile. Soovitatav on
regulaarsete intervallide (ligikaudu iga 12 kuu järel) teha morfoloogiline ja tsütogeneetiline luuüdi
uuring.

Teised erilised ettevaatusabinõud

Muud mööduva neutropeenia põhjused, nagu näiteks viirusinfektsioonid, peavad olema välistatud.

Filgrastiimi manustamise järgselt on teatatud väga sageli splenomegaalia ja sageli põrnarebendi
juhtudest. Filgrastiimi saavaid isikuid, kes kaebavad valu vasakul ülakõhus ja/või õlas, tuleb uurida
põrna suurenemise või rebendi suhtes.

Neupogen’iga ravimise otsene tagajärg on splenomegaalia. 31% raskekujulise kroonilise
neutropeeniaga patsientidest täheldati palpeeritavat splenomegaaliat. Radiograafiliselt määratud põrna
mahu suurenemist täheldati kohe ravi alustamisel Neupogen’iga ja see püsis platoona. Annuse
vähendamisel põrna edasine suurenemine aeglustus või peatus, 3% patsientidest oli vajalik
splenektoomia. Põrna suurust peab regulaarselt jälgima. Kõhu palpatsioon peaks olema piisav põrna
mahu ebanormaalse suurenemise kindlakstegemiseks.

Hematuuria oli sage ja väiksel arvul patsientidel tekkis proteinuuria. Nende muutuste jälgimiseks
tuleb regulaarselt teha uriinianalüüs.

Ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud vastsündinute ja autoimmuunse neutropeeniaga patsientide ravi
korral.

Erilised ettevaatusabinõud HIV-nakkusega patsientidel

Neupogen’i manustamise järgselt on sageli teatatud splenomegaaliast. Filgrastiimi saavaid isikuid, kes
kaebavad valu vasakul ülakõhus ja/või õlas, tuleb uurida põrna suurenemise või rebendi suhtes.

Vererakkude arv

Hoolikalt tuleb jälgida neutrofiilide absoluutarvu, eelkõige esimestel ravinädalatel Neupogen’iga.
Osadel patsientidel võib väga kiiresti tekkida ravivastus ja oluline neutrofiilide arvu tõus pärast

Neupogen’i algannuse manustamist. Neupogen’i manustamise esimesel 2…3 päeval soovitatakse
neutrofiilide absoluutarvu määrata üks kord päevas. Edaspidi soovitatakse neutrofiilide absoluutarvu
määramist säilitusravi ajal vähemalt kaks korda nädalas esimesel kahel nädalal ja järgnevalt üks kord
nädalas või igal teisel nädalal. Tsüklilise ravi korral Neupogen’i annustega 30 MÜ (300 µg)/kg päevas
võivad ilmneda ulatuslikud kõikumised patsiendi neutrofiilide absoluutarvus. Madalaima neutrofiilide
absoluutarvu kindlaks tegemiseks soovitatakse võtta vereanalüüsid neutrofiilide absoluutarvu
määramiseks vahetult enne iga Neupogen’i annuse manustamist.

Müelosupressiivsete ravimite suurendatud annustega seotud ohud

Ravi Neupogen’iga ei välista müelosupressiivsetest ravimitest tingitud trombotsütopeeniat ega
aneemiat. Kuna koos Neupogen’i manustamisega suureneb võimalus nimetatud ravimite annuste või
arvu suurendamiseks, suureneb oht trombotsütopeenia ja aneemia tekkeks. Soovitatav on regulaarne
verepildi jälgimine (vt eestpoolt).

Müelosupressiooni põhjustavad infektsioonid ja pahaloomulised kasvajad

Neutropeeniat võivad põhjustada luuüdi infiltreerivad oportunistlikud infektsioonid (nagu
Mycobacterium avium’i kompleks) või pahaloomulised kasvajad (lümfoom). Teadaoleva luuüdi
infektsioosse või kasvajalise infiltratsiooniga patsientidel peab kaaluma põhihaiguse ravi lisaks
neutropeenia ravile Neupogen’iga. Neupogen’i mõju infektsioonist või pahaloomulisest kasvajast
tingitud luuüdi infiltratsiooni tagajärjel tekkinud neutropeeniale ei ole välja selgitatud.

Erilised ettevaatusabinõud sirprakulise aneemia sümptomaatilise kandluse ja sirprakulise aneemia
puhul

Teatatud on sirprakuliste kriiside tekkest, mis mõnel juhul on lõppenud surmaga, seoses Neupogen’i
kasutamisega sirprakulise aneemia sümptomaatilise kandlusega või sirprakulise aneemiaga patsientide
raviks. Arst peab olema ettevaatlik Neupogen’i kasutamisel sirprakulise aneemia sümptomaatilise
kandlusega või sirprakulise aneemiaga patsientidel.

Kõik patsiendid

Neupogen sisaldab sorbitooli (E420). Seda ravimit ei tohi manustada kaasasündinud
fruktoositalumatusega patsientidele.

Neupogen sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatiumi 0,6 mg/ml kohta, st on põhimõtteliselt
naatriumivaba.

Granulotsüütide kolooniat stimuleerivate faktorite (G-CSF) jälitatavuse parandamiseks tuleb patsiendi
haiguslukku selgelt märkida manustatud ravimi kaubanduslik nimetus.

Koostoimed teiste ravimitega ja teised koostoimed

Neupogen'i ohutus ja efektiivsus, manustatuna samal päeval müelosupressiivse tsütotoksilise
keemiaraviga, on tõestamata. Arvestades kiiresti jagunevate müeloidsete rakkude tundlikkust
müelosupressiivsele tsütostaatilisele ravile, ei soovitata ravi Neupogen’iga 24 tundi enne ja 24 tundi
pärast keemiaravi. Esialgsed andmed väikese arvu patsientide kohta, kes on saanud ravi samaaegselt
Neupogen’i ja 5-fluorouratsiiliga näitavad, et neutropeenia raskusaste võib ägeneda.

Võimalikke koostoimeid teiste hematopoeetiliste kasvufaktorite ja tsütokiinidega ei ole kliiniliste
uuringute käigus kindlaks tehtud.

Kuna liitium soodustab neutrofiilide vabanemist, võib liitium tugevdada Neupogen'i toimeid. Kuigi
sellist koostoimet ei ole uuritud, puuduvad tõendid selle koostoime ohtlikkuse kohta.

10

Rasedus

Filgrastiimi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on
näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Suurte annuste korduval manustamisel täheldati
küülikutel tiinuse katkemise sagenemist ja toksilisust emasloomal (vt lõik 5.3). Kirjanduses on
avaldatud viiteid, mille järgi läbib filgrastiim naistel platsentaarbarjääri.

Neupogen’i ei ole soovitav kasutada raseduse ajal.

Naisi, kes rasestuvad ravi ajal Neupogen’iga, kutsutakse osalema Amgen’i raseduse jälgimise
programmis. Kontaktandmed on selle infolehe lõpus.

Imetamine

Ei ole teada, kas filgrastiim ja metaboliidid erituvad rinnapiima. Ohtu vastsündinule ja imikule ei saa
välistada. Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada (mitte alustada) ravi
Neupogen'iga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Naisi, kes imetavad ravi ajal Neupogen'iga, kutsutakse osalema Amgen'i imetamise jälgimise
programmis. Kontaktandmed on selle infolehe lõpus.

Fertiilsus

Filgrastiim ei avaldanud kahjulikku toimet isas- ega emasrottide reproduktiivsusele ega fertiilsusele
(vt lõik 5.3).

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

a.
Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes oli pahaloomulise kasvajaga patsientidel kõige sagedasem kõrvaltoime lihas-
skeleti valu, mis oli 10% patsientidest kerge või mõõdukas ja 3% patsientidest tugev.

Teatatud on ka siirik-peremehe vastu haigusest ( vt lõik c, allpool).

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre tervetel doonoritel oli kõige sagedamini
teatatud kõrvaltoime lihas-skeleti valu. Doonoritel täheldati leukotsütoosi ning filgrastiimi
manustamise ja leukafereesi järgselt ka trombotsütopeeniat. Teatatud on ka splenomegaaliast ja
põrnarebendist. Mõned põrnarebendi juhud olid fataalsed.

Raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidel olid kõige sagedasemad Neupogen’iga seotud
kõrvaltoimed luuvalu, üldine lihas-skeleti valu ja splenomegaalia. Neupogen’iga ravitud
kaasasündinud neutropeeniaga patsientidel on tekkinud müelodüsplastiline sündroom või leukeemia
(vt lõik 4.4).

Pärast granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori manustamist keemiaravi saavatele kasvajaga
patsientidele ja tervetele doonoritele, kellel mobiliseeritakse vereloome tüvirakke perifeersesse verre,
on aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) teatatud kapillaaride lekke sündroomist, mis võib olla eluohtlik,
kui seda ei ravita õigeaegselt; vt lõik 4.4 ja lõik 4.8, alalõik c.

11

Kliinilistes uuringutes olid HIV-infektsiooniga patsientidel ainsateks Neupogen’i manustamisega
seostatud kõrvaltoimeteks lihas-skeleti valu, luuvalu ja müalgia.

b.
Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Allolevates tabelites kirjeldatud kõrvaltoimed pärinevad kliinilistest uuringutest ja kõrvaltoime
teatistest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Andmed on esitatud eraldi pahaloomulise kasvajaga patsientide kohta, tervete doonorite kohta, kellel
mobiliseeriti vereloome tüvirakke perifeersesse verre, raskekujulise kroonilise neutropeeniaga
patsientide ja HIV-infektsiooniga patsientide kohta, kajastades erinevaid kõrvaltoimeprofiile nendes
populatsioonides.

Pahaloomulise kasvajaga patsiendid

MedDRA
Kõrvaltoimed
organsüsteemi
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv
klass
(≥ 1/10)
(≥ 1/100 kuni
(≥ 1/1000 kuni
(≥ 1/10000
(< 1/10000)
< 1/10)
< 1/100)
kuni < 1/1000)
Vere ja


Põrnarebenda


lümfisüsteemi
Splenomegaaliaa, e
häired
Sirprakuline kriisa
Immuunsüsteemi
Ülitundlikkus
Siirik-peremehe


häired
ravimi suhtesa
vastu haigusb
Ainevahetus- ja
Kusihappe tõus

Pseudopodagraa


toitumishäired
veres


Laktaat-
dehüdrogenaasi
tõus veres
Söögiisu
väheneminea
Närvisüsteemi
Peavalua




häired
Vaskulaarsed

Hüpotensioon
Oklusiivne


häired
veenihaigusd
Vedelikumahu
häired
Kapillaaride lekke
sündrooma
Respiratoorsed,
Orofarüngeaalne
Hemoptüüse
Äge respiratoorne


rindkere ja
valua
distress-sündrooma
mediastiinumi
Köhaa
Hingamis-
häired
Düspnoe
puudulikkusa
Kopsutursea
Interstitsiaalne
kopsuhaigusa
Kopsuinfiltraadida
Kopsuverejooks
Seedetrakti
Diarröaa




häired
Oksendaminea
Kõhukinnisusa
Iiveldusa
Maksa ja
Gamma-




sapiteede häired
glutamüül-
transferaasi tõus
Alkaalse
fosfataasi tõus
veres
12

MedDRA
Kõrvaltoimed
organsüsteemi
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv
klass
(≥ 1/10)
(≥ 1/100 kuni
(≥ 1/1000 kuni
(≥ 1/10000
(< 1/10000)
< 1/10)
< 1/100)
kuni < 1/1000)
Naha ja
Löövea

Sweet’i sündroom


nahaaluskoe
Alopeetsiaa
Naha vaskuliita
kahjustused

Lihas-skeleti ja
Lihas-skeleti valuc
Rematoidartriidi


sidekoe
ägenemine
kahjustused
Neerude ja

Düsuuria
Kõrvalekalded


kuseteede häired
uriinis
Üldised häired ja Asteeniaa
Valu rindkeresa
Valua


manustamiskoha
Jõuetusa

reaktsioonid
Limaskesta
põletika
a Vt lõik c
b Allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt on teatatud siirik-peremehe vastu haiguse juhtudest ja surmaga
lõppenud juhtudest (vt lõik c).
c Sh luuvalu, seljavalu, artralgia, müalgia, käte-jalgade valu, lihas-skeleti valu, lihas-skelti valu rindkeres,
kaelapiirkonna valu.
d Juhte on täheldatud turuletulekujärgselt patsientidel luuüdi transplantatsioonil või vereloome tüvirakkude
mobiliseerimisel perifeersesse verre.
e Juhte täheldati kliinilistes uuringutes.

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre tervetel doonoritel

MedDRA
Kõrvaltoimed
organsüsteemi
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv
klass
(≥ 1/10)
(≥ 1/100 kuni
(≥ 1/1000 kuni
(≥ 1/10000 kuni (< 1/10000)
< 1/10)
< 1/100)
< 1/1000)
Vere ja
Trombotsütopeeniaa
Splenomegaaliaa Põrnarebenda


lümfisüsteemi
Leukotsütoosa
Sirprakulise
häired
aneemia kriisa
Immuun-


Anafülaktiline


süsteemi häired
reaktsioon
Ainevahetus- ja

Laktaat-
Hüperurikeemia


toitumishäired
dehüdrogenaasi
(kusihappe
tõus veresa
sisalduse tõus

veres)
Närvisüsteemi
Peavalu




häired
Vaskulaarsed


Kapillaaride lekke

häired
sündrooma
Respiratoorsed,

Düspnoe
Kopsuverejooks


rindkere ja
Hemoptüüs
mediastiinumi
Kopsuinfiltraadid
häired
Hüpoksia
Maksa ja

Alkaalse
Aspartaat-


sapiteede häired
fosfataasi tõus
aminotransferaasi
veres
sisalduse tõusa
Lihas-skeleti ja
Lihas-skeleti valub

Reumatoidartriidi


sidekoe
ägenemine
kahjustused
a vt lõik c
b sh luuvalu, seljavalu, artralgia, müalgia, valu jalgades ja kätes, lihas-skeleti valu, lihas-skeleti valu rindkeres,
kaelavalu.

13

Raske kroonilise neutropeeniaga patsiendid

MedDRA
Kõrvaltoimed
organsüsteemi
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv
klass
(≥ 1/10)
(≥ 1/100 kuni
(≥ 1/1000 kuni
(≥ 1/10000
(< 1/10000)
< 1/10)
< 1/100)
kuni < 1/1000)
Vere ja
Splenomegaaliaa
Põrnarebenda
Sirprakulise


lümfisüsteemi
Aneemia
Trombo-
aneemia kriisa
häired
tsütopeeniaa
Ainevahetus- ja
Hüperurikeemia




toitumishäired
Vere
glükoosisisalduse
langus
Laktaat-
dehüdrogenaasi
tõus veres
Närvisüsteemi
Peavalu




häired
Respiratoorsed,
Epistaksis




rindkere ja
mediastiinumi
häired
Seedetrakti häired Diarröa




Maksa ja
Hepatomegaalia




sapiteede häired
Alkaalse
fosfataasi tõus
veres
Naha ja
Lööve
Naha vaskuliit



nahaaluskoe

Alopeetsia
kahjustused
Lihas-skeleti ja
Lihas-skeleti
Osteoporoos



sidekoe
valub
kahjustused
Artralgia
Neerude ja

Hematuuria
Proteiinuuria


kuseteede häired

Üldised häired ja

Süstekoha



manustamiskoha
reaktsioon
reaktsioonid
a vt lõik c
b sh luuvalu, seljavalu, artralgia, müalgia, valu jalgades ja kätes, lihas-skeleti valu, lihas-skeleti valu rindkeres,
kaelavalu.

HIV-infektsiooniga patsiendid

MedDRA
Kõrvaltoimed
organsüsteemi
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv
klass
(≥ 1/10)
(≥ 1/100 kuni
(≥ 1/1000 kuni
(≥ 1/10000 kuni
(< 1/10000)
< 1/10)
< 1/100)
< 1/1000)
Vere ja

Splenomegaaliaa
Sirprakulise


lümfisüsteemi
aneemia kriisa
häired
Lihas-skeleti ja
Lihas-skeleti valub




sidekoe
kahjustused
a vt lõik c
b sh luuvalu, seljavalu, artralgia, müalgia, valu jalgades ja kätes, lihas-skeleti valu, lihas-skeleti valu rindkeres,
kaelavalu.

14

c.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt on G-CSF’iga ravitavatel patsientidel teatatud siirik-
peremehe vastu haigusjuhtudest ja surmajuhtudest (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori kasutamisel on turuletulekujärgselt teatatud
kapillaaride lekke sündroomi juhtudest. Need on üldiselt tekkinud kaugelearenenud pahaloomulise
haigusega, sepsisega, mitme tsütotoksilise keemiaravimiga ravitavatel või afereesi saavatel
patsientidel (vt lõik 4.4).

Pahaloomulise kasvajaga patsiendid

Randomiseeritud, platseebokontrolliga kliiniliste uuringute põhjal ei suurenda Neupogen
tsütotoksilise keemiaravi kõrvaltoimete esinemissagedust. Nendes kliinilistes uuringutes esinesid nii
Neupogen/keemiaravi kui platseebo/keemiaravi korral võrdse sagedusega järgmised kõrvaltoimed:
iiveldus ja oksendamine, alopeetsia, kõhulahtisus, kurnatus, anoreksia (söögiisu vähenemine),
limaskestapõletik, peavalu, köha, nahalööve, valu rindkeres, asteenia, farüngolarüngeaalne valu
(neelu-kõripiirkonna valu), kõhukinnisus ja ebamäärase lokalisatsiooniga valud.

Turuletulekujärgselt on Neupogen’iga ravitud patsientidel teatatud naha vaskuliidist. Vaskuliidi
tekkemehhanism Neupogen’iga ravitavatel patsientidel ei ole teada. Kliiniliste uuringute alusel on
oodatav esinemissagedus „aeg-ajalt“.

Turuletulekujärgselt on teatatud Sweet’i sündroomi (äge febriilne dermatoos) juhtudest. Kliiniliste
uuringute alusel on oodatav esinemissagedus „aeg-ajalt“.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud kopsukõrvaltoimetest, sh interstitsiaalne
kopsuhaigus, kopsuödeem ja kopsuinfiltraadid, mille järgselt tekkis mõnel juhul hingamispuudulikkus
või äge respiratoorne distress-sündroom, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4).

Filgrastiimi manustamise järgselt on aeg-ajalt teatatud splenomegaalia ja põrnarebendi juhtudest.
Põrnarebendi mõned juhud lõppesid surmaga (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud ülitundlikkuselaadsetest reaktsioonidest, k.a
anafülaksia, nahalööve, urtikaaria, angioödeem, düspnoe ja hüpotensioon, mis tekkisid esmasel või
korduval ravil. Üldiselt teatati neist kõrvaltoimetest sagedamini pärast intravenoosset manustamist.
Mõnikord põhjustas korduv manustamine sümptomite taastekke, viidates põhjuslikule seosele. Tõsise
allergilise reaktsiooni saanud patsientidel peab ravi Neupogen’iga püsivalt lõpetama.

Turuletulekujärgselt on sirprakulise aneemia sümptomaatilise kandlusega või sirprakulise aneemiaga
patsientidel teatatud sirprakulise aneemia kriisi üksikjuhtudest (vt lõik 4.4). Kliiniliste uuringute
alusel on oodatav esinemissagedus „aeg-ajalt“.

Neupogen’iga ravitud pahaloomulise kasvajaga patsientidel on teatatud pseudopodagra juhtudest.
Kliiniliste uuringute alusel on oodatav esinemissagedus „aeg-ajalt“.

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre tervetel doonoritel

Tervetel doonoritel ja patsientidel on filgrastiimi manustamise järgselt sageli teatatud
asümptomaatilise splenomegaalia ja aeg-ajalt põrnarebendi tekkest. Põrnarebendi mõned juhud
lõppesid surmaga (vt lõik 4.4).

Teatatud on kõrvalnähtudest kopsudes (hemoptüüs, kopsuverejooks, kopsuinfiltraadid, düspnoe ja
hüpoksia; vt lõik 4.4).

Aeg-ajalt on kirjeldatud artriidisümptomite ägenemist.
15


Leukotsütoosi (leukotsüüdid >50×109/l) täheldati 41% doonoritest ning filgrastiimi ja leukafereesi
järgset mööduvat trombotsütopeeniat (trombotsüüdid <100 x 109/l) täheldati 35% doonoritest (vt lõik
4.4).

Raske kroonilise neuropeeniaga patsiendid

Kõrvaltoimetena on muuhulgas täheldatud splenomegaaliat, mis võib harvadel juhtudel
progresseeruda, põrnarebendit ja trombotsütopeeniat (vt lõik 4.4).

Neupogen’iga võimalikult seotud kõrvaltoimed, mis tüüpiliselt tekkisid <2% raskekujulise kroonilise
neutropeeniaga patsientidest, olid süstekoha reaktsioon, peavalu, hepatomegaalia, artralgia, alopeetsia,
osteoporoos ja nahalööve.

Pikaajalisel kasutamisel teatati naha vaskuliidi tekkest 2% raskekujulise kroonilise neutropeeniaga
patsientidest.

HIV-infektsiooniga patsiendid

Splenomegaaliast teatati seoses Neupogen’iga <3% patsientidest. Kõikide patsientide puhul oli põrna
suurenemine arstliku läbivaatuse hinnangul kerge kuni keskmise raskusastmega, kliiniliselt
healoomulise kuluga ja ühelgi juhul ei olnud vajalik põrna eemaldamine. Splenomegaalia on HIV-
infektsiooniga patsientide puhul tavaliseks muutuseks, mida esineb erinevas raskusastmes enamikul
AIDS-iga patsientidest. Seos Neupogen’iga on seetõttu ebaselge (vt lõik 4.4).

d.
Lapsed

Lastega tehtud kliiniliste uuringute andmed näitavad, et tsütotoksilist keemiaravi saavatel
täiskasvanutel ja lastel on Neupogen’i ohutus ja efektiivsus sarnased, mille põhjal võib arvata, et
filgrastiimi farmakokineetikas ei ole east tingitud erinevusi. Ainuke pidevalt teatatud kõrvaltoime oli
lihas-skeleti valu, mis ei erinenud täiskasvanute populatsiooni kogemustest.

Neupogen’i kasutamise kohta lastel ei ole piisavalt andmeid.

e.
Teised eripopulatsioonid

Kasutamine eakatel

Üle 65-aastastel isikutel ei täheldatud ohutuse või efektiivsuse üldisi erinevusi, võrreldes nooremate
täiskasvanutega (>18-aastased), kes said tsütotoksilist keemiaravi, ning kliinilise kogemuse põhjal ei
ole eakate ja nooremate täiskasvanud patsientide ravivastuses erinevusi. Neupogen’i hindamiseks
eakatel teiste kinnitatud näidustuse korral ei ole piisavalt andmeid.

Raske kroonilise neutropeeniaga lapsed

Neupogen’iga pikaajaliselt ravitavatel raske kroonilise neutropeeniaga lastel on teatatud luutiheduse
languse ja osteoporoosi juhtudest. Kliiniliste uuringute andmete põhjal hinnatud sagedusmääratlus on
„sage“.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

16

Neupogen'i üleannustamisest tulenevad toimed on kindlaks tegemata. Neupogen'iga ravi
katkestamisel langeb tsirkuleerivate neutrofiilide hulk 1...2 päeva jooksul tavaliselt 50%, saavutades
normaalse taseme 1...7 päevaga.

Farmakoterapeutiline rühm: tsütokiinid,
ATC-kood: L03AA02.

Inimese G-CSF on glükoproteiin, mis reguleerib küpsete neutrofiilide produktsiooni ja vabanemist
luuüdist. Neupogen’is sisalduv r-metHuG-CSF (filgrastiim) põhjustab 24 tunni jooksul
märkimisväärse neutrofiilide ja vähemal määral monotsüütide arvu tõusu perifeerses veres. Mõnedel
raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidel võib Neupogen esile kutsuda tsirkuleerivate
eosinofiilide ja basofiilide arvu vähese relatiivse tõusu võrreldes algnäitajaga, mõnedel neist
patsientidest võib eosinofiilide või basofiilide hulk olla tõusnud juba enne ravi.
Soovitatud annuste kasutamisel sõltub neutrofiilide hulga tõus annuse suurusest. Kemotaktilise ja
fagotsütoosifunktsiooni uuringud on näidanud, et filgrastiimi mõjul produtseeritud neutrofiilid on
normaalsete või võimendatud omadustega. Ravi lõpetamisel filgrastiimiga väheneb tsirkuleerivate
neutrofiilide hulk 50% võrra 1...2 päeva jooksul, normaalne tase saabub 1...7 päeva jooksul.

Tsütotoksilist keemiaravi saavate patsientide ravi filgrastiimiga vähendab oluliselt neutropeenia ja
febriilse neutropeenia esinemissagedust ja raskusastet ning lühendab selle kestust. Ägeda müeloidse
leukeemiaga patsientide induktsioonravile või müeloablatiivsele ravile koos pärastise luuüdi
transplantatsiooniga järgnev ravi filgrastiimiga vähendab febriilse neutropeenia kestust,
antibiootikumide kasutamist ja hospitaliseerimist. Kummalgi juhul ei vähenenud palaviku
esinemissagedus ega registreeritud infektsioonide arv. Müeloablatiivse ravi järgselt luuüdi siirdamise
läbi teinud patsientidel palaviku kestus ei lühenenud.

Ravi filgrastiimiga nii üksi kui keemiaravi järgselt mobiliseerib hematopoeetilised tüvirakud
perifeersesse verre. Neid autoloogseid perifeerses veres olevaid vereloome tüvirakke on võimalik
koguda ja pärast suureannuselist tsütotoksilist keemiaravi tagasi manustada nii täiendavalt luuüdi
siirdamisele kui selle asendusena. Vereloome tüvirakkude infusioon kiirendab hematopoeetilist
taastumist, lühendades hemorraagiliste komplikatsioonide võimaliku tekke perioodi ja vähendades
trombotsüütide infusiooni vajadust.

Neupogen’iga mobiliseeritud allogeensete vereloome tüvirakkude retsipientidel oli hematoloogiline
taastumine oluliselt kiirem, mis lühendas olulisel määral trombotsüütide iseenesliku taastumise aega,
võrreldes allogeense luuüdi siirdamisega.

Euroopas läbi viidud retrospektiivses uuringus hinnati G-CSF kasutamist ägeda leukeemiaga
patsientidel allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt, G-CSF manustamisel suurenes
siirik-peremehe vastu haiguse (GvHD - graft versus host disease) tekkerisk, raviga seotud suremus
(RSS) ja üldine suremus. Teises rahvusvahelises retrospektiivses uuringus ägeda ja kroonilise
müelogeense leukeemiaga patsientidel ei esinenud muutust transplantaat-peremehe vastu haiguse
tekkeriski, RSS ja üldise suremuse osas. Allogeense transplantaadi uuringute metaanalüüsis,
sealhulgas 9 prospektiivset randomiseeritud uuringut, 8 retrospektiivset uuringut ja 1 kontrollitud
juhuga uuring, ei täheldatud muutust ägeda või kroonilise siirik-peremehe vastu haiguse tekkeriski või
raviga seotud varajase suremuse osas.

17

GvHD ja RSS suhteline risk (95% usaldusvahemik) G-CSF-ravi korral luuüdi
transplantatsiooni järgselt



Äge II-IV
Krooniline

Publikatsioon
Uuringu aeg
Arv
GvHD
GvHD
RSS
Meta-analüüs


1,08
1,02
0,70
(2003)
1986-2001a
1198
(0,87; 1,33)
(0,82; 1,26)
(0,38; 1,31)
Euroopa





retrospektiivne


1,33
1,29
1,73
uuring (2004)
1992-2002b
1789
(1,08; 1,64)
(1,02; 1,61)
(1,30; 2,32)
Rahvusvaheline





retrospektiivne


1,11
1,10
1,26
uuring (2006)
1995-2000b
2110
(0,86; 1,42)
(0,86; 1,39)
(0,95; 1,67)
aAnalüüs hõlmab luuüdi transplantaadi uuringuid sel perioodil, mõned GM-CSF kasutamisega
uuringud.
bAnalüüs hõlmab luuüdi transplantaadiga patsiente sel perioodil.

Filgrastiimi kasutamine vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre tervetel
doonoritel enne allogeensete perifeersest verest kogutud tüvirakkude siirdamist

Tervetel doonoritel võimaldab 10g/kg päevas annuse nahaalusi manustamine 4...5 järjestikusel päeval
koguda ≥4 x 106 CD34+ rakku/kg retsipiendi kehakaalu kohta enamustel doonoritest pärast kahte
leukafereesi.

Raskekujulise kroonilise neutropeeniaga (raskekujuline kaasasündinud, tsükliline ja idiopaatiline
neutropeenia) laste ja täiskasvanud patsientide ravimisel filgrastiimiga tõuseb püsivalt neutrofiilide
absoluutarv perifeerses veres ning väheneb infektsioonide ja nendega seotud tüsistuste oht.

Filgrastiimi kasutamine HIV-nakkusega patsientidel säilitab normaalset neutrofiilide arvu, mis
võimaldab ettenähtud viirusevastase ja/või teiste müelosupressiivsete ravimite kasutamist. Puuduvad
tõendid, et filgrastiimiga ravitud HIV-nakkusega patsientidel suureneks HI-viiruse replikatsioon.

Sarnaselt teistele hematopoeetilistele kasvufaktoritele on ka G-CSF puhul täheldatud in vitro
stimuleerivaid omadusi inimese endoteelirakkudele.

Filgrastiimi eliminatsioon on korrelatsioonis esmase farmakokineetikaga nii nahaaluse kui veenisisese
manustamise korral. Filgrastiimi eliminatsiooni poolväärtusaeg seerumis on ligikaudu 3,5 tundi ja
kliirens ligikaudu 0,6 ml/min/kg. Neupogen'i kuni 28 päeva kestev püsiinfusioon luuüdi
transplantatsioonist taastuvatele haigetele ei kutsunud esile ravimi akumulatsiooni ega poolväärtusaja
pikenemist. Filgrastiimi kontsentratsioon vereseerumis on annusega positiivses lineaarses sõltuvuses
nii veenisisese kui nahaaluse manustamise korral. Soovitatud annuste manustamisel nahaalusi püsib
kontsentratsioon vereseerumis 8...16 tunni vältel üle 10 ng/ml. Jaotusruumala veres on ligikaudu
150 ml/kg.

Filgrastiimi uuriti korduva manustamise toksilisusuuringutes kestusega kuni 1 aasta, mis näitasid
farmakoloogilise toimega seostatavaid muutusi, k.a leukotsüütide arvu tõusu, müeloidset
hüperplaasiat luuüdis, luuüdivälist granulotsüütide loomet ja põrna suurenemist. Kõik nimetatud
muutused taandusid pärast ravi lõpetamist.

Filgrastiimi toimet loote arengule on uuritud rottidel ja küülikutel. Filgrastiimi intravenoosne
manustamine (80 µg/kg/ööpäevas) küülikutele organogeneesi ajal oli emasloomadele toksiline,
suurendas tiinuse iseeneslikku katkemist, implanteerumisjärgset tiinuse katkemist ning vähendas
elusalt sündinud pesakonna keskmist arvukust ja loote kehakaalu.
18


Neupogen’iga sarnase, filgrastiimi sisaldava ravimiga on teatatud andmete põhjal täheldatud
samasuguseid leide ning loote väärarengute lisandumist annusega 100 µg/kg/ ööpäevas, mis on
emasloomale toksiline annus ning vastab süsteemsele saadavusele, mis ületab kliiniliste annustega, 5
µg/kg/ ööpäevas, ravitud patsientidel täheldatud süsteemset saadavust 50...90 korda. Kõrvaltoimeid
mitte põhjustav tase embrüo- ja lootetoksilisuse seisukohalt oli 10 µg/kg/ ööpäevas, mis vastab
kliiniliste annustega ravitavatel patsientidel täheldatud süsteemset saadavust 3...5 korda ületavale
süsteemsele saadavusele.

Tiinetel rottidel ei täheldatud toksilisust emasloomale ja lootele annustega kuni 575 µg/kg/ööpäevas.
Filgrastiimi manustamisel rottidele perinataalses ja laktatsiooniperioodis täheldati järglastel
välistunnuste väljakujunemise aeglustumist ja kasvu pidurdumist (>20 µg/kg/ööpäevas) ja elusate
järglaste määra vähest langust (100 µg/kg/ööpäevas).

Filgrastiim ei avaldanud toimet emaste või isaste rottide fertiilsusele.

Naatriumatsetaat*,
Sorbitool (E420)
Polüsorbaat 80
Süstevesi.
* Naatriumatsetaat on saadud jää-äädikhappe tiitrimisel naatriumhüdroksiidiga.

Neupogen'i ei tohi lahjendada soolalahustes.

Lahjendatud filgrastiim võib adsorbeeruda klaasile ja plastmaterjalidele.

Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

30 kuud.

Lahjendatud infusioonilahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul
temperatuuril 2°C...8°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahus kohe ära kasutada. Kui
lahust ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks
tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8 °C, v.a juhul, kui lahjendamine on toimunud
kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Lühiajaline külmumine ei mõjuta pöördumatult Neupogen’i stabiilsust.

Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.
19

Pakendi suurused:
Süstelahus 0,5 ml süstlis, 1 tk pakendis.
Süstelahus 0,5 ml süstlis, 5 tk pakendis.

Süstlid I tüüpi klaasist püsivalt ühendatud roostevabast terasest süstlanõelaga. Süstli nõelakate
sisaldab kuiva naturaalset kummi (lateksi derivaat) või sünteetilist kummi. Vt lõik 4.4.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Vajadusel võib Neupogen'i lahjendada 5% glükoosilahuses.

Lahjenduse lõplik kontsentratsioon ei tohiks olla väiksem kui 0,2 MÜ (2 µg)/ml.

Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Manustada tohib ainult selget lahust, mis ei
sisalda osakesi.

Kui filgrastiim on lahjendatud kontsentratsioonini alla 1,5 MÜ (15 µg)/ml, tuleb lahusele lisada
inimese seerumalbumiini (HSA) kuni saavutatakse lõplikuks kontsentratsiooniks 2 mg/ml.

Näide: kui 20 ml lõplikku süstelahust sisaldab filgrastiimi vähem kui 30 MÜ (300 µg), peab sellele
enne manustamist lisama 0,2 ml 20% inimese seerumialbumiini lahust (Ph.Eur.).

Neupogen ei sisalda säilitusaineid. Bakteriaalse kontaminatsiooni riski vähendamiseks on süstlad
mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

5% glükoosilahuses lahjendatud Neupogen sobib klaasi ning mitmesuguste plastikutega, sealhulgas
polüvinüülkloriidiga (PVC), polüolefiiniga (polüpropüleeni ja polüetüleeni kopolümeer) ja
polüpropüleeniga.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.