NEBIVOLOL ORION

Essentsiaalne hüpertensioon.

Stabiilse kerge ja mõõduka kroonilise südamepuudulikkuse ravi lisaks standardravile 70-aastastel ja
vanematel patsientidel.

Hüpertensioon
Täiskasvanud
Annus on üks tablett (5 mg) ööpäevas, soovitavalt iga päev samal kellaajal.
Vererõhku alandav toime ilmneb pärast 1...2 nädala pikkust ravi. Mõnikord saavutatakse soovitud
toime alles 4 nädala pärast.

Kombineerimine teiste antihüpertensiivsete ravimitega
Beeta-blokaatoreid saab kasutada kas üksi või koos teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Seni on
antihüpertensiivse toime suurenemist täheldatud ainult juhul, kui 5 mg Nebivolol Orion’i
kombineeritakse 12,5...25 mg hüdroklorotiasiidiga.

Neerupuudulikkusega patsiendid
Neerupuudulikkusega patsientidele on soovitatav algannus 2,5 mg ööpäevas. Vajadusel võib
ööpäevast annust suurendada 5 mg-ni.

Maksapuudulikkusega patsiendid
Andmed maksapuudulikkusega või halvenenud maksafunktsiooniga patsientide kohta on piiratud.
Seega on Nebivolol Orion’i kasutamine nendel patsientidel vastunäidustatud.

Eakad
Üle 65-aastaste patsientide puhul on soovitatav algannus 2,5 mg ööpäevas. Vajaduse korral võib
ööpäevast annust suurendada 5 mg-ni. Kuna üle 75-aastaste patsientide ravi puhul on ravikogemus
piiratud, peab nendega ettevaatlik olema ning neid patsiente tuleb hoolega jälgida.

Lapsed
Nebivolooli ei soovitata kasutada lastel ning alla 18 aastastel noorukitel ohutuse ja efektiivsuse
ebapiisavate andmete tõttu.

Krooniline südamepuudulikkus
Stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse ravi peab alustama annuse järk-järgulise suurendamisega,
kuni saavutatakse optimaalne individuaalne annus.

Eelneva kuue nädala jooksul peab patsiendi krooniline südamepuudulikkus olema stabiilne ilma ägeda
südamepuudulikkuse episoodideta. Raviarstil peaks soovitavalt olema kogemus kroonilise
südamepuudulikkuse ravis.

Nende patsientide puhul, kes saavad kardiovaskulaarsüsteemi mõjutavaid ravimeid , sh diureetikume
ja/või digoksiini ja/või AKE inhibiitoreid ja/või angiotensiin II antagoniste, tuleb nimetatud ravimite
annused kahe nädala jooksul enne Nebivolol Orion’i ravi alustamist stabiliseerima.

Annuste järk-järguline suurendamine tuleb läbi viia 1...2 nädalaste intervallidega vastavalt patsiendi
taluvusele järgmiselt: 1,25 mg nebivolooli, mis suurendatakse 2,5 mg-ni üks kord ööpäevas, siis 5 mg-
ni üks kord ööpäevas ja seejärel 10 mg-ni üks kord ööpäevas. Maksimaalne soovitatav annus on 10 mg
nebivolooli üks kord ööpäevas.

Ravi alustamine ning iga annuse suurendamine peab toimuma kogenud arsti järelvalve all vähemalt
kahetunnise perioodi jooksul, kindlustamaks, et kliiniline seisukord (eriti vererõhk, pulss, südame
juhtehäired, märgid südamepuudulikkuse halvenemisest) jääb stabiilseks.

Kõrvaltoimete ilmnemine võib takistada kõigil patsientidel maksimaalse soovitatud annuse kasutamist.
Vajaduse korral võib annust ka järk-järgult ka vähendada ning seejärel taas suurendada.

Kui südamepuudulikkus tiitrimise faasi ajal halveneb või ilmneb organismi talumatus ravimi suhtes,
soovitatakse kõigepealt vähendada nebivolooli kogust või vajaduse korral kasutamine otsekohe
lõpetada (kui ilmneb raske hüpotensioon, südamepuudulikkuse halvenemine akuutse pulmonaarse
tursega, kardiogeenne šokk, sümptomaatiline bradükardia või AV-blokk).

Stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse ravi nebivolooliga on reeglina pikaajaline.

Nebivolooliga ravi ei ole soovitatav järsku lõpetada, kuna see võib kaasa tuua südamepuudulikkuse
hetkelise halvenemise. Kui lõpetamine on vajalik, tuleb annust järk-järgult vähendada - poole võrra
nädalas.

Neerupuudulikkusega patsiendid
Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkuse korral ei ole vaja annust kohandada, kuna maksimaalne
talutav annus on individuaalselt kohandatav. Raske neerupuudulikkusega patsientide (seerumi
kreatiniin >250 mikromol/l) ravimisel kogemus puudub. Seega ei soovitata nebivolooli nendel
patsientidel kasutada.

Maksapuudulikkusega patsiendid
Andmed maksapuudulikkusega patsientide kohta on piiratud. Seega on Nebivolol Orion’i kasutamine
nendel patsientidel vastunäidustatud.

Eakad
Annuse kohandamine ei ole vajalik, kuna maksimaalne talutav annus on individuaalselt kohandatav,

Lapsed
Nebivolooli ei soovitata kasutada lastel ning alla 18 aastastel noorukitel ohutuse ja efektiivsuse
andmete puudumise tõttu.

Tablett või osa sellest tuleb alla neelata piisava koguse vedelikuga (näiteks ühe klaasi veega). Tabletti
võib võtta koos toiduga või ilma.

- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
- Maksapuudulikkus või maksafunktsiooni häired.
- Äge südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk või südamepuudulikkuse dekompensatsioon, mis
vajab intravenoosset inotroopset ravi.
- Siinussõlme nõrkuse sündroom, kaasa arvatud sinuatriaalne blokaad.
- Teise ja kolmanda astme südameblokaad (ilma südamestimulaatorita).
- Raske bronhiaalastma või raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus.
- Ravimata feokromotsütoom.
- Metaboolne atsidoos.
- Bradükardia (pulss < 60 lööki minutis enne ravi alustamist).
- Hüpotensioon (süstoolne vererõhk < 90 mmHg).
- Rasked perifeerse vereringe häired.
- Kombinatsioon floktafeniini ja sultopriidiga (vt ka lõik 4.5).

Vt ka lõik 4.8.

Järgnevad hoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad kõigi beeta-adrenergiliste antagonistide kohta
üldiselt.

Anesteesia
Beetablokaadiga jätkamine vähendab arütmiate esinemise riski induktsiooni ja intubatsiooni käigus.
Kui beetablokaadi operatsiooni ettevalmistamise ajal häiritakse, tuleb beeta-adrenergiliste
antagonistide manustamine katkestada vähemalt 24 tundi enne seda.

Ettevaatus on vajalik teatud anesteetikumidega, mis põhjustavad müokardiaalset depressiooni, nagu
näiteks tsüklopropaan, eeter või trikloroetüleen. Patsienti saab vagaalse reaktsiooni eest kaitsta
veenisisese atropiini manustamisega.

Südameveresoonkond
Üldiselt ei tohi beeta-adrenergilisi antagoniste siiani ravimata südame paispuudulikkusega patsientidel
kasutada, enne kui nende seisund on stabiliseerunud.

Südame isheemiatõvega patsientidel tuleb ravi beeta-adrenergiliste antagonistidega lõpetada järk-
järgult, st. 1...2 nädala jooksul. Vajaduse korral tuleb samal ajal alustada asendusraviga, et ennetada
stenokardia ägenemist.

Beeta-adrenergilised antagonistid võivad esile kutsuda bradükardiat: juhul kui pulsisagedus
puhkeolekus langeb alla 50...55 lööki minutis ja/või patsiendil esineb bradükardia sümptomeid, tuleb
annust vähendada.

Beeta-adrenergiliste antagonistide kasutamisel tuleb olla ettevaatlik:
patsientidel, kellel on perifeerse vereringe häired (Raynaud’ tõbi või sündroom, vahelduv
- lonkamine), kuna võib ilmneda nende häirete ägenemine;
patsientidel, kellel on esimese astme südameblokaad, kuna beetablokaatorid pikendavad
- ülejuhteaega;
patsientidel, kes põevad alfaretseptoritest vahendatud koronaararteri vasokonstriktsioonist
- põhjustatud Prinzmetali stenokardiat: beeta-adrenergilised antagonistid võivad suurendada
stenokardiahoogude arvu ja kestvust.

Nebivolooli kombineerimine verapamiili ja diltiaseemi tüüpi kaltsiumikanalite antagonistidega, I
klassi antiarütmiliste ravimitega ning tsentraalselt toimivate antihüpertensiivsete ravimitega ei ole
üldiselt soovitatav, täpsemaks infoks vt lõik 4.5.

Ainevahetus- ja endokriinsüsteem
Nebivolool ei mõjuta diabeetikutest patsientide glükoositaset. Diabeetikutega peab siiski ettevaatlik
olema, kuna nebivolool võib varjata teatavaid hüpoglükeemia sümptomeid (tahhükardia, südame
pekslemine).

Beeta-adrenergilised blokaatorid võivad varjata hüpertüreoosi tahhükardilisi sümptomeid. Järsk
lõpetamine võib sümptomeid võimendada.

Hingamisteed
Kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel peab beeta-adrenergilisi antagoniste kasutama
ettevaatlikult, kuna hingamisteede kitsenemine võib süveneda.

Muud
Patsiendid, kellel on anamneesis psoriaas, peaksid beeta-adrenergilisi antagoniste tarvitama ainult
pärast hoolikat kaalumist.

Beeta-adrenergilised antagonistid võivad suurendada tundlikkust allergeenide suhtes ning raskendada
anafülaktilist reaktsioone.

Beetablokaatorid võivad põhjustada vähenenud lakrimatsiooni.

See ravim sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi
puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäired, ei tohi seda ravimit tarvitada.

Kroonilise südamepuudulikkuse ravi alustamine nebivolooliga nõuab regulaarset jälgimist. Annuste ja
manustamisviisi kohta vt lõik 4.2. Ravi ei tohi katkestada järsku, kui see ei ole selgelt näidustatud.
Edasiseks infoks vt lõik 4.2.

Koostoime teiste ravimitega ning muud koostoimed

Farmakodünaamilised
Vastunäidustatud kombinatsioonid

Floktafeniin (NSAID): beetablokaatorid võivad takistada kompensatoorset kardiovaskulaarset
reaktsiooni, mida seostatakse floktafeniini indutseeritud hüpotensiooni või šokiga.

Sultopriid (antipsühhootikum): nebivolooli ei tohi sultopriidiga samaaegselt manustada, kuna see
suurendab ventrikulaarse arütmia riski.

Mittesoovitatavad kombinatsioonid

I klassi antiarütmikumid (kinidiin, hüdrokinidiin, tsibensoliin, flekainiid, disopüramiid, lidokaiin,
meksiletiin, propafenoon): mõju atrioventrikulaarsele juhteajale võib võimenduda ning negatiivne
inotroopiline toime suureneda (vt lõik 4.4).

Verapamiili/diltiaseemi tüüpi kaltsiumikanalite antagonistid: negatiivne mõju kontraktiilsusele ja
atrioventrikulaarsele juhteajale. Verapamiili intravenoosne manustamine beetablokaatori raviga
patsientidele võib viia raskekujulise hüpotensiooni ning atrioventrikulaarse blokaadini (vt lõik 4.4).

Tsentraalse toimega antihüpertensiivsed ained (klonidiin, guanfatsiin, moksonidiin, metüüldopa,
rilmenidiin): manustamine samaaegselt koos tsentraalse toimega antihüpertensiivsete ravimitega võib
südamepuudulikkust süvendada, langetades tsentraalset sümpaatilist toonust (pulsi ning südame
minutimahu langus, vasodilatsioon) (vt lõik 4.4). Järsk lõpetamine, eriti eelnedes beetablokaatorite
katkestamisele, võib suurendada hüpertensiooni „tagasilöögi“ efekti.

Ettevaatust nõudvad kombinatsioonid

III klassi antiarütmilised ravimid (amiodaroon): mõju atrioventrikulaarsele juhteajale võib
võimenduda.

Anesteetikumid - inhaleeritavad halogeenid: beeta-adrenergiliste antagonistide ja anesteetikumide
samaaegne kasutamine võib nõrgestada reflekstahhükardiat ning suurendada hüpotensiooni ohtu (vt
lõik 4.4). Reeglina tuleb vältida beetablokaatorite ravi järsku lõpetamist. Anestesioloogi peab
informeerima, kui patsient kasutab Nebivolol Orion’i .

Insuliin ja suukaudsed antidiabeetilised ravimid: ehkki nebivolool ei mõjuta glükoositaset, võib nende
kooskasutamine teatud hüpoglükeemia sümptomeid varjata (tahhükardia, südame pekslemine).

Baklofeen (antispastiline aine), amifostiin (antineoplastiline aine): samaaegne kasutamine
antihüpertensiivsete ravimitega võib põhjustada vererõhu langust ning seega peab antihüpertensiivsete
ravimite annuseid vastavalt sellele kohandama.

Meflokviin (malaariavastane ravim): teoreetiliselt võib manustamine koos beeta adrenergiliste
blokaatoritega kaasa aidata QTc intervalli pikenemisele.

Tähelepanu nõudvad kombinatsioonid

Südameglükosiidid: kooskasutamine võib tõsta atrioventrikulaarset juhteaega. Kliinilised uuringud
nebivolooliga ei ole näidanud mingit koosmõju. Nebivolool ei mõjuta digoksiini kineetikat.

Dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumi antagonistid (amlodipiin, felodipiin, latsidipiin, nifedipiin,
nikardipiin, nimodipiin, nitrendipiin): kooskasutamine võib suurendada hüpotensiooni ohtu ning
südamepuudulikkusega patsientide puhul ei saa välistada ventrikulaarse pumba funktsiooni edasist
halvenemist.

Antipsühhootikumid, antidepressandid (tritsüklilised, barbituraadid ja fenotiasiinid), orgaanilised
nitraadid ja ka muud antihüpertensiivsed ained: kooskasutamine võib tugevdada beetablokaatorite
hüpotensiivset toimet (toimete summeerumine).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d): ei mõjuta nebivolooli vererõhku alandavat toimet.
Märkimisväärne on see, et väike ööpäevane antitrombootiline annus atsetüülsalitsüülhapet (nt 50 või
100 mg) on ohutu koos Nebivolol Orion’iga.

Sümpatomimeetilised ained: kooskasutamine võib toimida vastupidiselt beeta-adrenergiliste
antagonistide mõjule. Beeta-adrenergilised ained võivad viia sümpatomimeetiliste ainete vastandamata
alfa-adrenergilisele tegevusele koos nii alfa-kui beeta-adrenergiliste mõjudeni (hüpertooniatõve,
raskekujulise bradükardia ja südameblokaadi oht).

Farmakokineetilised koostoimed

Kuna nebivolooli metabolismis osaleb CYP2D6 isoensüüm, võib seda ensüümi inhibeerivate ainete,
eriti paroksetiini, fluoksetiini, tioridasiini, kinidiini, terbinafiini, bupropiooni, klorokviini ja
levomepromasiini, manustamine koos nebivolooliga viia nebivolooli suurenenud plasmatasemeteni,
mida seostatakse liigse bradükardia ja kõrvaltoimete suurenenud ohuga.

Koosmanustamine tsimetidiiniga tõstis nebivolooli plasmatasemeid kliinilist mõju muutmata.
Ranitidiini samaaegne kasutamine ei mõjutanud nebivolooli farmakokineetikat. Eeldusel, et Nebivolol
Orion’i manustatakse söögikorra ajal ning antatsiidi söögikordade vahepeal, võib neid kahte ravis koos
kasutada.

Nebivolooli kombineerimine nikardipiiniga tõstis pisut mõlemate ravimite plasmatasemeid kliinilist
toimet muutmata. Koosmanustamine alkoholi, furosemiidi või hüdroklorotiasiidiga ei mõjutanud
nebivolooli farmakokineetikat. Nebivolool ei mõjuta varfariini farmakokineetikat ega
farmakodünaamikat.

Rasedus
Nebivoloolil on farmatseutiline toime, mis võib olla raseduse ajal ja/või lootele/vastsündinule ohtlik.
Üldiselt vähendavad beeta-adrenoretseptorite blokaatorid platsenta perfusiooni, mida on seostatud
kasvupeetuse, emakasisese surma, abordi või enneaegse sünnitusega. Lootel ja vastsündinul võivad
ilmneda vastupidised mõjud (nt hüpoglükeemia ja bradükardia). Kui beeta-adrenoretseptorite
blokaatorite ravi on vajalik, on eelistatumad beeta 1-selektiivsed adrenoretseptorid.
Nebivolooli ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud äärmisel vajadusel. Kui nebivolooli ravi
osutub vajalikuks, tuleb jälgida uteroplatsentaarset vereringet ja loote kasvu. Kahjuliku mõju korral
rasedusele või lootele tuleb kaaluda alternatiivset ravi. Vastsündinut peab hoolikalt jälgima.
Hüpoglükeemia ja bradükardia sümptomid ilmnevad harilikult esimese kolme päeva jooksul.

Imetamine
Loomuuringud on näidanud, et nebivolool eritub emapiima. Ei ole teada, kas ravim eritub ka inimese
rinnapiima. Enamik beetablokaatoreid, eriti lipofiilsed koostisosad nagu nebivolool ning selle
aktiivsed metaboliidid, kanduvad rinnapiima, ehkki erineval määral. Seega ei ole rinnaga toitmise ajal
nebivolooli manustamine soovitatav.

Nebivolooli toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Farmakodünaamilised uuringud on näidanud, et 5 mg nebivolooli ei mõjuta psühhomotoorseid
funktsioone. Mõned patsiendid võivad kogeda kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8), mis on peamiselt
põhjustatud vererõhu langusest, näiteks pearinglus või minestamine. Nende ilmnemise korral peab
hoiduma sõiduki juhtimisest ja muudest tähelepanu nõudvatest tegevustest. Need toimed ilmnevad
tõenäolisemalt ravi alguses või pärast annuse suurendamist.

Kõrvaltoimed on toodud hüpertensiooni ja kroonilise südamepuudulikkuse kohta eraldi, kuna
põhihaigused on erinevad.

Hüpertensioon
Kõrvaltoimed on esitatud alltoodud tabelis, organsüsteemide kaupa ja vastavalt esinemissagedusele:

ORGANSÜSTEEMI
Sage
Aeg-ajalt
Väga harv
KLASS
(≥1/100 kuni <1/10) (≥1/1000 kuni <1/100)
(<1/10 000)
Psühhiaatrilised häired
hirmuunenäod,

depressioon
Närvisüsteemi häired
peavalu, pearinglus,
minestamine/sünkoop
paresteesiad
Silma kahjustused

halvenenud nägemine

Südame häired

bradükardia,

südamepuudulikkus,
aeglustunud AV
juhtivus/AV-blokaad
Vaskulaarsed häired

hüpotensioon, vahelduv
lonkamine (või selle
süvenemine)
Respiratoorsed, rindkere düspnoe
bronhospasm

ja mediastiinumi häired
Seedetrakti häired
kõhukinnisus,
düspepsia, puhitused,

iiveldus, kõhulahtisus oksendamine
Naha ja nahaaluskoe

kihelus, erütematoosne
angioödeem, psoriaasi
kahjustused
lööve
ägenemine
Reproduktiivse süsteemi
impotentsus

ja rinnanäärme häired
Üldised häired ja
väsimus, ödeem


manustamiskoha
reaktsioonid

Mõnede beeta-adrenergiliste antagonistide puhul on ilmnenud ka järgnevaid kõrvaltoimeid:
hallutsinatsioonid, psühhoos, segasusseisund, külmad/tsüanootilised jäsemed, Raynaud’ sündroom,
kuivad silmad ning praktolooltüüpi okulo-mukokutaanne toksilisus.

Beetablokaatorid võivad põhjustada vähenenud lakrimatsiooni.

Krooniline südamepuudulikkus
Andmed kõrvaltoimete kohta kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel põhinevad ühe
platseebokontrolliga kliinilise uuringu tulemustel, kus osales 1067 patsienti, kes said nebivolooli ja
1061 patsienti, kes said platseebot. Nimetatud uuringus esines vähemalt osaliselt põhjusliku seosega
kõrvaltoimeid 449 (42,1%) nebivolooli kasutanud patsiendil ja 334 (31,5%) platseebot kasutanud
patsiendil. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed nebivolooli kasutanud patsientidel olid
bradükardia ja pearinglus, mõlemad esinesid ligikaudu 11%-l patsientidest. Vastavad
esinemissagedused platseebogrupis olid vastavalt ligikaudu 2% ja 7%.

Järgnevalt on toodud juhud, kus ilmnes kõrvaltoime (vähemalt võimalikus põhjuslikus seoses ravimi
kasutamisega) ja mida peetakse oluliseks kroonilise südamepuudulikkuse ravi korral:
-
Südamepuudulikkuse süvenemist esines 5,8% nebivolooli saanud patsientidest, võrreldes 5,2%
platseebot saanud patsientidega.
-
Posturaalse hüpotensiooni esinemisest teatati 2,1% nebivolooli saanud patsiendi puhul,
võrreldes 1,0% platseebot saanud patsiendiga.
-
Ravimi talumatust esines 1,6% nebivolooli saanud patsientidest, võrreldes 0,8% platseebot
saanud patsiendiga.
-
Esimese astme atrioventrikulaarne blokaad esines 1,4% nebivolooli saanud patsientidest,
võrreldes 0,9% platseebot saanud patsiendiga.
-
Alajäsemete turset täheldati 1% nebivolooli saanud patsientidest, võrreldes 0,2% platseebot
saanud patsiendiga

Nebivolooli üleannustamise kohta andmed puuduvad.

Sümptomid
Beetablokaatorite üleannustamise sümptomid on bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm ning äge
südamepuudulikkus.

Ravi
Üleannustamise või ülitundlikkusreaktsiooni korral peab patsienti pidevalt jälgima ja ravima
intensiivraviosakonnas. Vere glükoositaset tuleb kontrollida. Veel seedetraktis asuvate ravimijääkide
imendumist saab ennetada maoloputusega ja aktiivsöe ning lahtistite manustamisega. Vajalikuks võib
osutuda kunstlik ventilatsioon. Bradükardiat või ulatuslikke vagaalseid reaktsioone peab ravima
atropiini või metüülatropiini manustamisega. Hüpotensiooni ja šoki ravimiseks peab manustama
plasmat/plasmaasendajaid ning vajaduse korral katehhoolamiine. Beeta blokeerivat toimet saab
vähendada, kui manustada veeni aeglaselt isoprenaliinvesinikkloriidi, alustades annusest ligikaudu 5
mikrogrammi/min, või dobutamiini, alates annusest 2,5 mikrogrammi/min, kuni saavutatakse soovitud
toime. Refraktaarsetel juhtudel võib isoprenaliini kombineerida dopamiiniga. Kui ka see ei anna
soovitud tulemust, võib kaaluda 50…100 mikrogrammi/kg glükagooni manustamist intravenoosselt.
Vajaduse korral võib süsti ühe tunni möödudes korrata ning vajadusel sellele järgnevalt teha
intravenoosset glükagooni infusiooni 70 mikrogrammi/kg/h. Äärmuslike raviresistentse bradükardia
juhtude esinemisel võib patsiendile paigaldada südamestimulaatori.

Farmakoterapeutiline rühm: selektiivsed beetablokaatorid
ATC kood: C07AB12

Toimemehhanism
Nebivolool on ratseemiline segu kahest enantiomeerist: SRRR-nebivolool (ehk d-nebivolool) ja RSSS-
nebivolool (ehk l-nebivolool). See kombineerib kahte farmakoloogilist toimet:
See on konkureeriv ja selektiivne beeta-retseptorite antagonist: selline toime omistatakse
- SRRR-enantiomeerile (d-enantiomeer).
Sellel on nõrk veresooni laiendav toime, seda koostoime tõttu L-arginiini/lämmastikoksiidi
- metabolismirajaga.

Farmakodünaamilised toimed
Nebivolooli ühekordsed ja korduvad annused vähendavad südame löögisagedust ja vererõhku
puhkeolekus ja füüsilisel koormusel, nii normaalse kui ka kõrgenenud vererõhuga patsientide puhul.
Antihüpertensiivne mõju säilib ka pikaajalise ravi korral.

Terapeutilistes annustes puudub nebivoloolil alfa-adrenergiline antagonism.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Hüpertensiivsete patsientide lühiajalisel või kauakestval ravil nebivolooliga väheneb süsteemne
vaskulaarne resistentsus. Hoolimata südame löögisageduse vähenemisest ei vähene puhkeolekus ega
füüsilisel koormusel oluliselt südame väljutusmaht, seda löögimahu suurenemise tõttu. Nende
hemodünaamiliste erinevuste kliiniline tähtsus ei ole võrreldes teiste beeta1 retseptorite
antagonistidega täiesti selgunud.

Hüpertensiivsetel patsientidel tõstab nebivolool NO-vahendatud vaskulaarset vastust atsetüülkoliinile
(ACh), mis endoteeli düsfunktsiooniga patsientidel on vähenenud.

Platseebokontrolliga suremuse-haigestumuse uuringus, mis hõlmas 2128 > 70-aastast (keskmine vanus
75,2 aastat) patsienti, kellel on stabiilne krooniline südamepuudulikkus, normaalse või häiritud vasaku
vatsakeste väljutusfraktsiooniga (keskmine LVEF: 36 ± 12,3%, jaotunud järgmiselt: LVEF väiksem
kui 35% 56%-l patsientidest, LVEF vahemikus 35...45% 25%-l patsientidest ja LVEF rohkem kui
45% 19%-l patsientidest), patsiente jälgiti keskmiselt 20 kuu jooksul ning ilmnes, et nebivolool,
kasutatuna lisaks standardravile, pikendas märkimisväärselt aega kardiovaskulaarsetest põhjustest
tingitud surma või hospitaliseerimiseni (efektiivsuse esmane tulemusnäitaja) ning vähendas suhtelist
riski 14% (absoluutne vähenemine: 4,2%). Riski vähenemine sellisel määral ilmnes 6 kuud kestnud
ravi järel ning säilis kogu ravi vältel (keskmine ravi kestus: 18 kuud). Nebivolooli toime oli sõltumatu
uuritud populatsiooni vanusest, soost või vasaku vatsakese väljutusfraktsioonist. Üldine suremus ei
saavutanud võrreldes platseebogrupiga statistilist erinevust (absoluutne vähenemine: 2,3%).

Nebivolooliga ravitud patsientide puhul täheldati äkksurmade vähenemist (4,1% vs. 6,6%, suhteline
vähenemine 38%).

In vitro ja in vivo loomkatsed näitasid, et nebivoloolil puudub sisemine sümpatomimeetiline aktiivsus.

In vitro ja in vivo loomkatsed näitasid, et farmakoloogilistes annustes ei ole nebivoloolil membraanset
stabiliseerivat toimet.

Tervetel vabatahtlikel ei olnud nebivoloolil tähelepanuväärset toimet maksimaalsele
koormustaluvusele ega vastupidavusele.

Nebivolool on lipofiilne kardioselektiivne beetablokaator ilma ISA või membraani stabiliseerivate
omadusteta (l-enantiomeer). Samuti on sellel lämmastikoksiidi poolt vahendatav vasodilatoorne mõju
(d-enantiomeer).

Imendumine
Mõlemad nebivolooli enantiomeerid imenduvad kiirelt suukaudsel manustamisel. Nebivolooli
imendumist ei mõjuta toit, nebivolooli võib võtta söögiaegadest sõltumatult.

Jaotumine
Plasmas on mõlemad nebivolooli enantiomeerid peamiselt seotud albumiiniga.
Plasmavalkudega seonduvus on 98,1% SRRR-nebivolooli puhul ja 97,9% RSSS-nebivolooli puhul.
Jaotusruumala jääb vahemikku 10,1 ja 39,4 l/kg.

Biotransformatsioon
Nebivolool metaboliseerub suurel määral, osaliselt tekib aktiivseid hüdroksümetaboliite. Nebivolool
metaboliseerub atsüklilise ja aromaatse hüdroksüleerimise, N-dealküleerimise ja glükuronideerumise
teel; lisaks moodustuvad hüdroksümetaboliitide glükuroniidid. Nebivolooli metabolism aromaatse
hüdroksüleerimise teel allub CYP2D6 sõltuvale geneetilisele oksüdatiivsele polümorfismile.
Nebivolooli suukaudne biosaadavus on kiiresti metaboliseerivatel isikutel keskmiselt 12% ning
aeglaselt metaboliseerivatel isikutel peaaegu täielik. Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes ja sama
annuse korral on muutumatu nebivolooli maksimaalne plasmakontsentratsioon aeglastel
metaboliseerijatel ligikaudu 23 korda kõrgem kui kiiresti metaboliseerijatel. Võrreldes muutumatu
ravimi ja aktiivsete metaboliitide hulka, erinevad maksimaalsed plasmakontsentratsioonid üksteisest
1,3...1,4-korda. Kuna metaboliseerumise kiirused erinevad, tuleb Nebivolol Orion’i annust alati
patsiendi individuaalsetele vajadustele vastavalt kohandada: aeglased metaboliseerijad võivad seega
vajada väiksemaid annuseid.

Lisaks tuleb annust kohandada üle 65-aastastel patsientidel, neeru- ja maksapuudulikkusega
patsientidel (vt lõik 4.2).

Kiiresti metaboliseerijatel on nebivolool-enantiomeeride eliminatsiooni poolväärtusaeg keskmiselt 10
tundi. Aeglaselt metaboliseerijatel on see aeg 3...5 korda pikem. Kiiresti metaboliseerijatel on RSSS-
enantiomeeri plasmakontsentratsioonid mõnevõrra kõrgemad kui SRRR-enantiomeeril. Aeglaselt
metaboliseerijatel on see erinevus suurem. Kiiresti metaboliseerijatel on mõlema enantiomeeri
hüdroksümetaboliitide eliminatsiooni poolväärtusaeg keskmiselt 24 tundi ning aeglaselt
metaboliseerijatel ligikaudu kaks korda pikem.

Tasakaalukontsentratsioon plasmatasemetes on enamikel patsientidest (kiiresti metaboliseerijatel)
saavutatav 24 tunni jooksul ja hüdroksümetaboliitidel mitme päeva pärast. Plasmakontsentratsioonid
on annusest sõltuvad, kui annused on suuruses 1...30 mg. Nebivolooli farmakokineetikat vanus ei
mõjuta.

Eritumine
Üks nädal pärast manustamist on 38% annusest eritunud uriiniga ning 48% väljaheitega. Neerude
kaudu eritub nebivolooli muutumatult vähem kui 0,5% annusest.

Genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet
inimesele.

Laktoosmonohüdraat
Krospovidoon, tüüp A
Poloksameer 188
Povidoon K 30
Mikrokristalliline tselluloos
Magneesiumstearaat

Ei kohaldata.

3 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Tabletid on PVC/PE/PVDC alumiinium blistris.

Pakendi suurused: 30, 100 tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.