MADOPAR

Parkinsoni tõve ravi.
Märkus. Madopar dispergeeruvad tabletid on ravimvorm, mis sobib düsfaagiaga (neelamisraskusega)
patsientidele, või olukordadeks, mil on vaja toime kiiremat algust, nt varahommikune ja pärastlõunane
akineesia ning juhul, kui on tajutav ravimi toime lõpp või nn ON-faasi algus viivitub.
Madopar HBS on näidustatud patsientidele, kellel on levodopa tarvitamisega seotud fluktuatsioonid
(nt maksimaalse toime ajal ilmnev düskineesia või toime lõppedes ilmnev seisundi halvenemine, nt
öine liikumisvõimetus).

Rahutute jalgade sündroomi sümptomaatiline ravi, sealhulgas:
• idiopaatiline rahutute jalgade sündroom;
• rahutute jalgade sündroom, mis on tingitud dialüüsi vajavast neerupuudulikkusest.

Madopar'i kasutatakse täiskasvanutel ja eakatel.
Lapsed, noorukid ja noored täiskasvanud kuni 25. eluaastani - vt lõik 4.3 Vastunäidustused.

Manustamisviis
Madopar kõvakapslid või Madopar HBS toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid tuleb alati
alla neelata tervetena ja neid ei tohi katki närida.


Madopar dispergeeruvad tabletid tuleb lahustada veerandis klaasitäies vees (25...50 ml). Tabletid
lagunevad täielikult mõne minuti jooksul, andes piimjasvalge lahuse. Kuna lahus settib kiiresti, on
soovitatav seda enne joomist segada. Lahus tuleb juua poole tunni jooksul selle valmistamisest.

Parkinsoni tõbi
Võimaluse korral tuleks Madopar'i manustada 30 minutit enne või üks tund pärast söögikorda.
Eelkõige ravi alguses tekkida võivaid seedetrakti kõrvaltoimeid saab enamasti vältida, kui manustada
Madopar’i koos väikese suupiste (nt küpsiste) või joogiga või suurendades annust aeglaselt.

Standardannused
Ravi alustamine Madopar’iga peab toimuma astmeliselt; tuleb leida individuaalselt sobiv annus,
millega saavutatakse optimaalne toime. Järgnevad annustussoovitused kujutavad enesest seetõttu vaid
üldisi juhiseid.

Ravi alustamine
Parkinsoni tõve varajastes staadiumides soovitatakse ravi alustada poole Madopar 100 mg/25 mg
tabletiga (50 mg/12,5 mg) 3...4 korda ööpäevas. Niipea kui on kindlaks tehtud esialgse
annustamisskeemi talutavus, tuleb annust aeglaselt suurendada vastavalt patsiendi ravivastusele.

Optimaalne toime saavutatakse üldjuhul Madopar’i ööpäevase annuse kasutamisel, mis vastab
300...800 mg levodopale ja 75...200 mg benserasiidile, manustatuna kolmeks või enamaks annuseks
jaotatuna. Optimaalse toime saavutamiseks võib kuluda 4...6 nädalat. Kui osutub vajalikuks ööpäevase
annuse edasine suurendamine, peab see toimuma 1-kuuliste intervallide järel.

Säilitusravi
Keskmine säilitusannus on üks Madopar 100 mg/25 mg kõvakapsel või tablett 3...6 korda ööpäevas.
Üksikannuste (mitte alla 3) arv ja nende jaotamine päeva peale peab olema selline, mis tagab
optimaalse toime. Madopar’i standardvormi võib optimaalse efektiivsuse saavutamiseks asendada
Madopar dispergeeruvate tablettide või Madopar HBS toimeainet prolongeeritult vabastavate
kõvakapslitega.

Rahutute jalgade sündroom
Madopar’i maksimaalne ööpäevane annus ei tohi ületada 400 mg/100 mg.

Idiopaatiline rahutute jalgade sündroom
Annus tuleb manustada 1 tund enne magamaheitmist. Seedetrakti kõrvaltoimete vältimiseks võib
ravimit manustada koos väikese suupistega.

Rahutute jalgade sündroom, millega kaasnevad uinumisraskused
Rahutute jalgade sündroomiga patsiente, kellel esinevad uinumisraskused, soovitatakse ravida
Madopar’i standardvormiga. Soovitatav algannus on 50 mg/12,5 mg...100 mg/25 mg. Sümptomite
püsimisel soovitatakse annust suurendada 200 mg/50 mg-ni.

Rahutute jalgade sündroom, millega kaasnevad uinumisraskused ja unehäired öö jooksul
Rahutute jalgade sündroomiga patsientidele, kellel esinevad nii uinumisraskused kui unehäired öö
jooksul, soovitatakse manustada üks Madopar HBS toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel
koos ühe Madopar standardvormi 100 mg/25 mg tabletiga üks tund enne magamaminekut. Kui see ei
vii sümptomite rahuldava paranemiseni teisel ööpoolel, soovitatakse Madopar HBS toimeainet
prolongeeritult vabastava kõvakapsli annust suurendada 2 kõvakapslini.

Rahutute jalgade sündroom, millega kaasnevad uinumisraskused ja unehäired öö jooksul ning
täiendavad häired päeva jooksul
Neid patsiente soovitatakse täiendavalt ravida Madopar 100 mg/25 mg dispergeeruvate või
standardvormi tablettidega, kusjuures ööpäevane koguannus ei tohi ületada 400 mg/100 mg.

Rahutute jalgade sündroom, mis on tingitud dialüüsi vajavast neerupuudulikkusest
Nendele patsientidele soovitatakse manustada Madopar 100 mg/25 mg dispergeeruvaid või
standardvormi tablette 30 minutit enne dialüüsi.

Annustamise erijuhised

Parkinsoni tõbi:
Kõigil patsientidel tuleb annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõik 4.1). Madopar’i võib manustada
paralleelselt teiste Parkinsoni tõve ravimitega. Siiski võib Madopar-ravi edenedes ja ravitoime
ilmnedes osutuda vajalikuks teiste ravimite annuse vähendamine või nende järk-järguline ärajätmine.

Madopar dispergeeruvad tabletid on spetsiaalne ravimvorm düsfaagiaga (neelamisraskusega)
patsientidele, ning olukordadeks, mil on vaja toime kiiremat algust, nt hommikune ja päevane
akineesia ning juhul, kui on tajutav ravimi toime lõpp või nn ON-faasi algus viivitub.

Patsientide puhul, kellel esinevad päeva jooksul ravimi toime suured kõikumised (on-off fenomen),
peab kasutama väiksemaid, sagedamini manustatavaid üksikannuseid või üle minema Madopar HBS’i
kasutamisele.

Siirdumine Madopar’i standardvormilt Madopar HBS’le peab toimuma päev-päevalt, alustades
hommikusest annusest. Madopar’i standardvormi puhul kasutatud annus ja annustamisskeem peavad
säilima.

Kahe kuni kolme päeva möödumisel tuleb Madopar HBS annuseid tõsta ligikaudu 50% võrreldes
Madopar standardvormiga. Patsiente peab hoiatama nende seisundi võimalikust ajutisest
halvenemisest.

Toote farmakokineetiliste omaduste tõttu algab Madopar HBS’i toime hiljem. Kliiniline toime
saavutatakse kiiremini, kui samaaegselt Madopar HBS’ga kasutatakse Madopar’i standardvormi või
Madopar dispergeeruvaid tablette. Eriti kasulikuks võib see osutuda esimese hommikuse annuse
puhul, mis peaks olema suurem kui järgnevad päevased annused. Madopar HBS’i individuaalselt
sobiva annuse leidmine peab toimuma aeglaselt ja hoolikalt, vähemalt kahe- kuni kolmepäevaste
vahedega pärast igakordset annuse muutmist.

Öise liikumisvõimetusega patsientidel on leitud positiivseid tulemusi peale Madopar HBS’i õhtuse
annuse järk-järgulist vähendamist 200 mg/50 mg-ni.

Ülemäärase ravivaste (düskineesia) korral Madopar HBS’ile on soovitatav pikendada üksikannuste
vahelisi intervalle, mitte vähendada ühekordset annust.

Kui Madopar HBS’iga ei saavutata piisavat raviefekti, on soovitatav minna tagasi endisele
raviskeemile Madopar’i standardvormi või dispergeeruvate tablettidega.

Soovimatute psühhiaatriliste kõrvaltoimete tekke võimaluse tõttu peab patsiente hoolikalt jälgima.

Rahutute jalgade sündroom
Augmentatsiooni (st rahutute jalgade sündroomi sümptomite varajane teke päeva jooksul, sümptomite
raskem kulg ja teiste kehaosade haaratus) vältimiseks ei tohi Madopar’i ööpäevane annus ületada
maksimaalset soovitatavat annust.

Augmentatsiooni tekkimisel on tähtis mitte ületada maksimaalset ööpäevast annust. Kui tekib
augmentatsioon või tagasilöögifenomen, tuleks kaaluda täiendavat ravi, millega kaasneb levodopa
annuse vähendamine või levodopa järkjärguline ärajätmine ning asendamine mõne teise ravimiga.

Madopar'i ei tohi manustada patsientidele, kellel esineb teadaolev ülitundlikkus levodopa või
benserasiidi suhtes.

Madopar’i ei tohi kasutada koos mitteselektiivsete monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega.
Samas ei ole selektiivsed MAO-B inhibiitorid (nt selegiliin ja rasagiliin) või selektiivsed MAO-A
inhibiitorid (nt moklobemiid) vastunäidustatud. MAO-A ja MAO-B inhibiitorite kombineerimine on
võrdväärne mitteselektiivse MAO blokaadiga, mistõttu seda kombinatsiooni ei tohi kasutada koos
Madopar’iga (vt lõik 4.5).

Madopar’i ei tohi manustada patsientidele, kellel esinevad dekompenseeritud endokriinsüsteemi (nt
feokromotsütoom, hüpertüreoidism, Cushingi sündroom), neeru- (välja arvatud dialüüsi saavad
rahutute jalgade sündroomiga patsiendid) või maksafunktsiooni häired, südame häired (nt rasked
südame rütmihäired ja südamepuudulikkus), psühhootilise komponendiga psühhiaatrilised haigused
või suletud nurga glaukoom.

Madopar'i ei tohi manustada alla 25-aastastele patsientidele (luustiku areng peab olema lõppenud).

Madopar'i ei tohi manustada rasedatele või fertiilses eas naistele, kes ei kasuta usaldusväärseid
rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6). Kui rasestutakse Madopar'i kasutamise ajal, tuleb ravimi
kasutamine lõpetada (vastavalt raviarsti soovitustele).

Vastava eelsoodumusega isikutel võivad tekkida ülitundlikkusreaktsioonid.

Avatudnurga glaukoomiga patsientide puhul on näidustatud regulaarne silmasisese rõhu kontroll.

Ettevaatlik peab olema Madopar’i manustamisel olemasoleva koronaararterite haiguse, südame
rütmihäirete või südamepuudulikkusega patsientidele (vt ka lõik 4.3). Südametegevust tuleb nendel
patsientidel eriti hoolikalt jälgida ravi alustamise perioodil ning seejärel regulaarselt kogu ravi vältel.

Ettevaatlik peab olema Madopar’i kasutamisel ka järgmistel juhtudel: endokriinsüsteemi, neeru- või
kopsuhaiguste korral; psühhiaatrilised häired (nt depressioon); maksatalitluse häire; peptiline haavand;
osteomalaatsia; võimalik sümpatomimeetiliste ravimite vajadus (nt bronhiaalastma) levodopa
kardiovaskulaarsete toimete võimaliku tugevnemise tõttu.

Eriti ravi alguses ja annuse suurendamise järgselt on soovitatav hoolikalt jälgida patsiente, kellel
esinevad ortostaatilise hüpotensiooni riskifaktorid (nt eakad patsiendid, samaaegselt
antihüpertensiivset ravi või teisi ortostaatilisi häireid põhjustavaid ravimeid saavad patsiendid) või
kellel on anamneesis ortostaatiline hüpotensioon.
Kirjeldatud on Madopar’i vererakkude arvu vähenemist põhjustavat toimet (nt hemolüütiline aneemia,
trombotsütopeenia ja leukopeenia). Üksikutel juhtudel on kirjeldatud agranulotsütooosi ja
pantsütopeeniat, millel puhul ei ole seost Madopar’iga õnnestunud kas tõestada või täielikult välistada.
Seetõttu tuleb ravi ajal perioodiliselt kontrollida vererakkude arvu.
Ravi ajal tuleb regulaarselt kontrollida maksa-, neeru- ja südame-veresoonkonna talitlust ning
vererakkude arvu.

Patsientidel, kes paranevad Madopar-ravi toimel, soovitatakse igapäevase tegevuse juurde tagasi
pöörduda järkjärgult, kuna kiire mobilisatsiooni korral võib suureneda vigastuste risk.
Diabeedihaigetel tuleb sageli määrata veresuhkru taset ning sellele vastavalt korrigeerida
diabeedivastaste ravimite annust.

Depressioon võib olla osa Parkinsoni tõvega ja rahutute jalgade sündroomiga patsientide kliinilisest
pildist ning esineda ka Madopar’iga ravi saavatel patsientidel. Kõiki patsiente tuleb hoolikalt jälgida
psühholoogiliste muutuste ja koos suitsiidimõtetega või ilma esineva depressiooni suhtes.

12...48 tundi enne üldanesteesias teostatavaid operatsioone tuleb ravi Madopar’iga võimalusel
katkestada, sest halotaani kasutamisel anesteesiaks võivad tekkida vererõhu kõikumised ja südame
rütmihäired. Pärast operatsiooni alustatakse ravi taas astmeliselt.

Ravi Madopar’iga ei tohi järsku katkestada, sest võib tekkida maliigne neuroleptiline sündroom
(hüperpüreksia, lihasrigiidsus, võimalikud psühholoogilised muutused ja kreatiniini fosfokinaasi
aktiivsuse suurenemine seerumis, rasketel juhtudel võivad täiendavateks ilminguteks olla
müoglobinuuria - rabdomüolüüs - ja äge neerupuudulikkus), mis võib osutuda eluohtlikuks.
Nimetatud sümptomkompleksi tekkimisel peab patsient jääma arsti järelevalve alla (vajadusel
hospitaliseerida) ning saama vastavat sümptomaatilist ravi. Vajadusel tuleb ravi Madopar’iga alustada
uuesti.

Levodopat on seostatud somnolentsuse ja ootamatu uinumise episoodidega. Väga harva on kirjeldatud
ootamatut uinumist igapäevase tegevuse käigus, millele mõningatel juhtudel ei eelnenud hoiatavaid
nähtusid. Patsiente tuleb sellest teavitada ning hoiatada, et nad oleksid levodopa-ravi ajal ettevaatlikud
autojuhtimisel ja masinatega töötamisel. Patsiendid, kellel on tekkinud somnolentsus ja/või ootamatu
uinumise episood, peavad hoiduma autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest. Peale selle võib kaaluda
annuse vähendamist või ravi lõpetamist (vt lõik 4.7).

Impulsihäired
Patsiente tuleb regulaarselt jälgida impulsihäirete tekke suhtes. Patsiendid ja hooldajad peavad olema
teadlikud sellest, et dopamiini agoniste ja/või levodopat sisaldavaid teisi dopamiinergilisi ravimeid (sh
Madopar’i) saavatel patsientidel võivad tekkida impulsihäirete käitumuslikud sümptomid, sh
patoloogiline hasartmängurlus, libiido suurenemine, hüperseksuaalsus, kompulsiivne kulutamine või
ostmine, liigsöömissööstud ja kompulsiivne söömine. Selliste sümptomite tekkimisel on soovitatav
raviplaan üle vaadata.


Maliigne melanoom
Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et Parkinsoni tõvega patsientidel on üldpopulatsiooniga
võrreldes (ligikaudu 2...6 korda) suurem risk melanoomi tekkeks. On ebaselge, kas täheldatud riski
suurenemine oli tingitud Parkinsoni tõvest või teistest teguritest, näiteks levodopa kasutamisest
Parkinsoni tõve raviks. Seetõttu soovitatakse patsientidel ja arstidel hinnata regulaarselt melanoomi
võimalikku teket Madopar’i kasutamise ajal ükskõik millisel näidustusel. Soovitatav on nahauuringu
regulaarne teostamine vastava eriala spetsialisti (nt dermatoloogi) poolt.

Oht ravimsõltuvuse või kuritarvitamise tekkeks
Madopar võib esile kutsuda dopamiini düsregulatsiooni sündroomi, mille tagajärjeks on ravimi
ülemäärane kasutamine. Väikesel osal Parkinsoni tõvega patsientidest esineb kognitiivseid ja
käitumishäireid, mida võib otseselt seostada ravimi suuremate koguste võtmisega, eirates arsti
soovitusi ja kasutades annuseid, mis on tunduvad suuremad motoorsete häirete raviks vajalikest
annustest.

Farmakokineetilised Madopar'i standardvormi samaaegne manustamine antikolinergilise toimega ravimi
triheksifenidüüliga vähendab levodopa imendumise kiirust, kuid mitte ulatust. Madopar HBS’iga
samaaegselt manustatav triheksifenidüül ei mõjusta levodopa farmakokineetikat.

Madopar HBS’iga samaaegselt manustatav antatsiid vähendab levodopa imendumist 32% võrra.

Raudsulfaat vähendab levodopa maksimaalset plasmakontsentratsiooni ja kontsentratsioonikõvera
alust pindala (AUC) 30...50% ulatuses. Samaaegsel raudsulfaadi manustamisel täheldatud
farmakokineetilised muutused tunduvad kliiniliselt olulised olevat osadel, kuid mitte kõikidel
patsientidel.

Metoklopramiid kiirendab levodopa imendumist.

Farmakodünaamilised koostoimed
Neuroleptikumid, opiaadid ja reserpiini sisaldavad antihüpertensiivsed ravimid pärsivad Madopar’i
toimet.

Dopamiiniretseptoreid blokeeriva toimega antipsühhootikumide, eriti D2-retseptori antagonistide
samaaegsel manustamisel võib olla antagonistlik toime Madopar’i parkinsonismivastasele toimele.
Seetõttu peab samaaegsel kasutamisel olema ettevaatlik ning patsienti tuleb hoolega jälgida
parkinsonismivastase toime kadumise ja parkinsonismi sümptomite süvenemise suhtes.

Sümptomaatiline ortostaatiline hüpotensioon on tekkinud levodopa ja dekarboksülaasi inhibiitori
kombinatsiooni lisamisel antihüpertensiivseid ravimeid juba saavate patsientide raviskeemi.
Antihüpertensiivset ravi saavatel patsientidel peab Madopar’i kasutamist alustama ettevaatlikult.
Vajalik on vererõhu kontroll, võimaldamaks vajadusel ükskõik kumba ravimi annuse kohandamist.

Madopar’i samaaegsel kasutamisel koos sümpatomimeetikumidega (nt adrenaliin, noradrenaliin,
isoproterenool või amfetamiin, mis stimuleerivad sümpaatilist närvisüsteemi) võib nende toime
tugevneda, mistõttu ei ole nimetatud kombinatsioonide kasutamine soovitatav. Kui kooskasutamine
osutub absoluutselt vajalikuks, tuleb erilist tähelepanu pöörata kardiovaskulaarsüsteemile ning
vajadusel vähendada sümpatomimeetikumide annust.

Ravi mitteselektiivsete, pöördumatu toimega MAO inhibiitoritega tuleb 2 nädalat enne Madopar-ravi
algust lõpetada. Vastasel korral võivad suure tõenäosusega tekkida soovimatud toimed nagu
hüpertensiivne kriis (vt lõik 4.3). Madopar’iga ravitavatele patsientidele võib määrata selektiivseid
MAO-B inhibiitoreid nagu lazabemiid või selegiliin ja selektiivseid MAO-A inhibiitoreid nagu
moklobemiid, mispuhul peab levodopa annust sobitama vastavalt talutavusele ja efektiivsusele. MAO-
A ja MAO-B inhibiitorite kombinatsiooni, mis põhjustab mitteselektiivse MAO blokaadiga võrdväärse
olukorra, ei tohi koos Madopar’iga kasutada (vt lõik 4.3).

Kombinatsioon teiste parkinsonismivastaste ravimitega (nt antikolinergilised ained, amantadiin ja
dopamiini agonistid) on lubatud, kuid seejuures võivad süveneda nii ravi- kui kõrvaltoimed.
Vajalikuks võib osutuda vajalikuks Madopar’i või muu ravimi annuse vähendamine. Täiendava ravi
alustamisel COMT-inhibiitoriga võib olla vajalik Madopar’i annuse vähendamine. Ravi alustamisel
Madopar’iga ei ole ravi antikolinergiliste ravimitega kohe vaja lõpetada, sest levodopa toime ei alga
koheselt.

Ravim võib mõjutada katehhoolamiinide, kreatiniini, uurea ja glükoosi laborianalüüside tulemusi.

Coombsi test võib anda valepositiivse tulemuse patsientidel, kes kasutavad Madopar'i.

On täheldatud, et Madopar'iga samaaegselt söödud valgurikas toit võib vähendada levodopa
imendumist seedetraktist.

Madopar on vastunäidustatud raseduse ajal ning fertiilses eas naistel, kes ei kasuta usaldusväärseid
rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Kuna ei ole teada, kas benserasiid eritub rinnapiima, ei tohi Madopar-ravi vajavad naised lapsi rinnaga
toita, kuna ei saa välistada skeletiväärarengute tekkeohtu.

Patsiendid, kes saavad ravi levodopaga ning kellel tekib somnolentsus ja/või ootamatu uinumise
episood, peavad kuni nende taandumiseni hoiduma autojuhtimisest või tegevuste sooritamisest, mis
võivad seada neid ja teisi tõsise vigastuse ja surma ohtu (nt masinate käsitsemine) (vt ka lõik 4.4).

Kliinilistest uuringutest

Rahutute jalgade sündroom:
Alljärgnevas tabelis on toodud kombineeritud andmed kahest platseebokontrolliga, ristuva
ülesehitusega kliinilisest uuringust, kus osales kokku 85 patsienti.

Loetletud on kõik kõrvaltoimed, mida kirjeldati aktiivse ravi grupis rohkem kui üks kord.

Tabel 1
Uuringutes M43052 ja M43060 uuritava ravimi ja platseebo kasutamisel täheldatud
kõrvaltoimed

L-dopa/
Kõrvaltoime
benserasiid
%
Platseebo
(n)
%
(n)
Närvisüsteemi häired




Peavalu
5,8
3,5
Rahutute jalgade sündroomi




süvenemine
2,3
5,8
Pearinglus
3,5
1,2
Infektsioonid




Palavikuga kulgev infektsioon
4,7
2,3
Nohu
3,5
1,2
Bronhiit
2,3
Seedetrakti häired




Suukuivus
3,5
1,2
Kõhulahtisus
2,3
1,2
Iiveldus
2,3
2,3
Uuringud




EKG muutused*
2,3
1,2
Vererõhu tõus
2,3
2,3
* arütmia

Turustamisjärgsed

Madopar’i manustamise ajal on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid (esinemissagedus teadmata, ei saa
hinnata olemasolevate andmete alusel):

Vere ja lümfisüsteemi häired
esinemissagedus teadmata
Hemolüütiline aneemia
Leukopeenia
Trombotsütopeenia
Ainevahetus- ja toitumishäired
esinemissagedus teadmata
Söögiisu vähenemine
Psühhiaatrilised häired
esinemissagedus teadmata
Dopamiini düsregulatsiooni sündroom
Segasusseisund
Depressioon
Agitatsioon *
Ärevus*
Unetus*
Hallutsinatsioonid*
Luulumõtted*
Desorientatsioon*
Patoloogiline hasartmängurlus
Libiido suurenemine
Hüperseksuaalsus
Kompulsiivne ostlemine
Liigsöömissööstud
Söömishäire sümptomid
Närvisüsteemi häired
esinemissagedus teadmata
Maitsetundlikkuse kadumine
Maitsetundlikkuse häired
Düskineesia (koreaatiline või atetootiline)
Ravivastuse kõikumised e fluktuatsioonid
Tardumisfenomen
Toimelõpu fenomen
On-off nähud
Somnolentsus
Ootamatu uinumine
Südame häired
esinemissagedus teadmata
Südame rütmihäired
Vaskulaarsed häired
esinemissagedus teadmata
Ortostaatiline hüpotensioon

Seedetrakti häired
esinemissagedus teadmata
Iiveldus
Oksendamine
Kõhulahtisus
Sülje värvuse muutus
Keele värvuse muutus
Hammaste värvuse muutus
Suuõõne limaskesta värvuse muutus
Maksa ja sapiteede häired
esinemissagedus teadmata
Aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine
Alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine
Gamma-glutamüültransferaasi aktiivsuse
suurenemine
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
esinemissagedus teadmata
Sügelus
Lööve
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
esinemissagedus teadmata
Rahutute jalgade sündroom
Neerude ja kuseteede häired
esinemissagedus teadmata
Vere uureasisalduse suurenemine
Kromatuuria

*Neid kõrvaltoimeid võib esineda eeskätt eakatel patsientidel ja nende häirete anamneesiga
patsientidel.

Impulsihäired
Dopamiini agoniste ja/või levodopat sisaldavaid teisi dopamiinergilisi ravimeid (sh Madopar’i)
saavatel patsientidel võivad tekkida patoloogiline hasartmängurlus, libiido suurenemine,
hüperseksuaalsus, kompulsiivne kulutamine või ostmine, liigsöömissööstud ja kompulsiivne söömine
(vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired: Ravi hilisemas staadiumis võib esineda vastutahtelisi liigutusi (nt koreaatilised
või atetootilised liigutused), mis annuse vähendamisel tavaliselt kaovad või muutuvad patsiendile
talutavaks. Pikaajalise ravi korral võivad tekkida ka ravivastuse kõikumised e fluktuatsioonid.
Siia alla kuuluvad „tardumise“, „end-of-dose“ ja „on-off“ nähud. Tavaliselt fluktuatsioonid kaovad või
muutuvad patsiendile talutavaks annuste kohandamisel või ravimi sagedasemal manustamisel
väiksemate annustena. Terapeutilise toime suurendamiseks võib pärastpoole proovida annust uuesti
suurendada. Madopar’i seostatakse somnolentsusega ja on väga harva seostatud ülemäärase päeva ajal
esineva unisuse ja ootamatu uinumise episoodidega.

Vaskulaarsed häired: Ortostaatilised häired vähenevad sageli Madopar’i annuse vähendamise järgselt.

Seedetrakti häired: Seedetrakti kõrvaltoimeid, mis esinevad peamiselt ravi varases staadiumis, on
võimalik leevendada, kui Madopar’i manustada koos väikese koguse vedeliku või toiduga või
suurendades annust aeglaselt.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused: Rahutute jalgade sündroom: Dopamiinergilise pikaajalise ravi
kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks on augmentatsiooni teke (sümptomite alguse nihkumine
õhtuselt/öiselt ajalt varasesse pärastlõunasse ja õhtusse enne järgmise õhtuse annuse võtmist).

Uuringud: Ravi ajal võib uriini värvus muutuda. Enamasti muutub värvus punakaks, mis seistes
tumeneb.
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Kõige tavalisemad üleannustamise sümptomid on düskineesiad, segasusseisund ja unehäired, äärmiselt
harva on kirjeldatud iiveldust, oksendamist või südame-veresoonkonna talitluse häireid.

Üleannustamise korral on soovitav kohene maoloputus ning südame-veresoonkonna seisundi
jälgimine. Vajalikuks võib osutuda respiratoorsete stimulantide, antiarütmikumide või vajadusel
neuroleptikumide manustamine.

Farmakoterapeutiline grupp: parkinsonismivastased ained, ATC-kood: N04BA80.

Toimemehhanism

Parkinsoni tõbi:
Dopamiini, mis toimib ajus neurotransmitterina, ei leidu piisavates kogustes Parkinsoni tõve haigete
basaalganglionides. Levodopa (INN) või L-DOPA (3,4-dihüdroksü-L-fenüülalaniin) on dopamiini
biosünteesi vahelüli. Levodopat (dopamiini prekursor) kasutatakse eelravimina dopamiini sisalduse
suurendamiseks, sest levodopa on võimeline läbima hematoentsefaalbarjääri, mida dopamiin ise ei
läbi. Kui levodopa on jõudnud kesknärvisüsteemi (KNS), metaboliseerub ta aromaatsete
L-aminohapete dekarboksülaasi toimel dopamiiniks.

Pärast manustamist dekarboksüülitakse levodopa nii ajuvälistes kui ajukudedes kiiresti dopamiiniks.
Selle tulemusena ei jõua suurem osa manustatud levodopast basaalganglionidesse ning perifeerselt
toodetud dopamiin põhjustab sageli soovimatuid toimeid. Seetõttu on eriti soovitav pärssida levodopa
ajuvälist dekarboksüülimist. Seda on võimalik saavutada levodopa ja benserasiidi (perifeerne
dekarboksülaasi inhibiitor) samaaegsel manustamisel.

Madopar on nende kahe aine kombinatsioon suhtes 4:1 - see suhe on kliinilistes uuringutes ja ravimi
terapeutilisel kasutamisel osutunud optimaalseks - ning on sama efektiivne kui levodopa suured
annused eraldi manustatuna.

Idiopaatiline rahutute jalgade sündroom:
Täpne toimemehhanism ei ole teada, kuid üha rohkem on kogunenud andmeid selle kohta, et
dopamiinergilisel süsteemil on tähtis roll rahutute jalgade sündroomi patofüsioloogias.

Imendumine

Standardvormid
Levodopa imendub peamiselt peensoole ülaosast ning seal ei ole imendumine sõltuv kohast.

Levodopa maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub umbes üks tund pärast Madopar’i
standardvormi manustamist.

Madopar’i standardvormi tabletid ja kapslid on bioekvivalentsed. Annuste vahemikus 50...200 mg on
maksimaalne plasmakontsentratsioon ja imendunud levodopa hulk (AUC) korrelatsioonis manustatud
annusega.

Toit vähendab levodopa imendumise kiirust ja hulka. Võttes Madopar’i standardvormi vahetult pärast
sööki, on levodopa maksimaalne plasmakontsentratsioon 30% väiksem ning saabub hiljem.
Imendunud levodopa hulk on 15% väiksem.

Dispergeeruv vorm
Levodopa farmakokineetiline profiil pärast Madopar dispergeeruva vormi manustamist tervetele
vabatahtlikele ja Parkinsoni tõve haigetele on väga sarnane sellega, mida täheldatakse pärast Madopar
standardvormide manustamist, kuid maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg näib
Madopar dispergeeruva vormi puhul olevat lühem. Madopar dispergeeruva vormi (manustatuna
suspensioonina) puhul esineb imendumise osas vähem individuaalseid erinevusi.

Toimeainet prolongeeritult vabastav vorm
Madopar HBS farmakokineetilised omadused erinevad Madopar standardvormi (nii tablettide kui
kapslite) ja dispergeeruva vormi omadest. Toimeained vabanevad maos aeglaselt. Levodopa
maksimaalne plasmakontsentratsioon on 20...30% standardvormi omast ning saabub umbes 3 tundi
pärast manustamist. Plasma kontsentratsiooni-aja kõver näitab pikemat poolväärtusaja kestust
(ajavahemik, mille jooksul kontsentratsioon plasmas on võrdne või suurem kui pool maksimaalsest
kontsentratsioonist) kui MADOPARi standardvormi korral, mis näitab aeglustunud vabanemist.
Madopar HBS biosaadavus on 50...70% Madopar’i standardvormi omast ning toit seda ei mõjuta. Toit
ei mõjuta ka levodopa maksimaalset plasmakontsentratsiooni, kuid see saabub hiljem - 5 tundi pärast
Madopar HBS einejärgset manustamist.

Jaotumine
Levodopa läbib hematoentsefaalbarjääri, kui ta on küllastunud olekus plasmas. Levodopa ei seondu
plasmavalkudega ja tema jaotusruumala on 57 liitrit. Tserebrospinaalses vedelikus moodustab
levodopa kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) 12% vastavast näitajast vereplasmas.

Erinevalt levodopast ei läbi benserasiid terapeutilistes annustes hematoentsefaalbarjääri. Benserasiid
koguneb peamiselt neerudesse, kopsu, peensoolde ja maksa.

Metabolism
Levodopa metaboliseerub kahe põhilise raja (dekarboksüülimine ja O-metüülimine) ning kahe
vähemtähtsa raja (transamiinimine ja oksüdatsioon) kaudu.
Aromaatne aminohape dekarboksülaas muudab levodopa dopamiiniks. Selle raja põhilised lõpp-
produktid on homovanilliinhape ja dihüdroksüfenüüläädikhape.
Katehhool-O-metüültransferaasi poolt metüülitakse levodopa 3-O-metüüldopaks. Selle plasma
põhimetaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg on 15 tundi ja see kuhjub patsientidel, kes saavad
Madopar’i terapeutilisi annuseid.
Levodopa vähenenud perifeerset dekarboksüülimist koos benserasiidiga manustamisel näitab levodopa
ja 3-O-metüüldopa suurem sisaldus plasmas ning katehhoolamiinide (dopamiin, noradrenaliin) ja
fenoolkarboksüülhapete (homovanilliinhape ja dihüdroksüfenüüläädikhape) väiksem sisaldus plasmas.

Benserasiid lõhustatakse sooleseinas ja maksas trihüdroksübensüülhüdrasiiniks. See metaboliit on
potensiaalne aromaat-aminohappe dekarboksülaasi inhibiitor.

Eliminatsioon.
Levodopa eliminatsiooni poolväärtusaeg perifeerselt pärsitud dekarboksülaasi inhibiitori korral on
umbes 1,5 tundi. Parkinsoni tõvega eakamatel patsientidel (65-78 aastased) on eliminatsiooni
poolväärtusaeg mõnevõrra pikem (25%). Levodopa plasmakliirens on umbes 430 ml/min.

Benserasiid elimineerub metabolismi käigus peaaegu täielikult. Metaboliidid eritatakse peamiselt
neerude kaudu (64 %) ja väiksemas koguses väljaheitega (24 %).

Farmakokineetika erigruppides
Puuduvad farmakokineetilised andmed ureemia ja maksakahjustusega patsientide kohta.

Vanuse mõju levodopa farmakokineetikale
Vanematel Parkinsoni tõve haigetel (vanuses 65...78 aastat) on nii levodopa eliminatsiooni
poolväärtusaeg kui AUC umbes 25% suuremad kui noorematel patsientidel (vanuses 34...64 aastat).
Statistiliselt oluline vanuse mõju on kliiniliselt ebaoluline ning vähese tähtsusega annuse määramisel
mistahes näidustuse puhul.

Kartsinogeensus
Madopar'iga ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.

Mutageensus
Madopar ja tema koostisained (levodopa ja benserasiid) ei olnud Amesi testis mutageensed.
Täiendavad andmed puuduvad.

Toime viljakusele
Madopar'iga ei ole viljakuse loomkatseid teostatud.

Teratogeensus
Teratogeensuse uuringutes ei ilmnenud teratogeenseid toimeid ega toimet skeleti arengule hiirtel
(400 mg/kg), rottidel (600 mg/kg; 250 mg/kg) ega küülikutel (120 mg/kg, 150 mg/kg).

Emasloomale toksiliste annuste kasutamisel suurenes intrauteriinne suremus (küülikud) ja/või vähenes
loote kehakaal (rotid).

Muu
Üldistes toksikoloogilistes uuringutes rottidega on ilmnenud võimalus skeleti väärarengute tekkeks.

Täiendavad asjakohased loomkatsete andmed puuduvad.

Madopar 100 mg/25 mg sinine/roosa kõvakapsel: mikrokristalliline tselluloos, talk, povidoon,
magneesiumstearaat, želatiin, indigokarmiin (E 132), titaandioksiid (E171), punane raudoksiid (E172),
trükitint (šellak, kontsentreeritud ammoniaagilahus, kaaliumhüdroksiid , must raudoksiid (E172),
propüleenglükool).

Madopar 200 mg/50 mg kahvaturoosa tablett: mannitool, veevaba kaltsiumvesinikfosfaat,
mikrokristalliline tselluloos, eelželatiniseeritud maisitärklis, krospovidoon (tüüp B), etüültselluloos,
veevaba ränidioksiid, naatriumdokusaat, magneesiumstearaat ja värvaine punane raudoksiid (E172).

Madopar 100 mg/25 mg valge dispergeeruv tablett: veevaba sidrunhape, eelželatiniseeritud
maisitärklis, mikrokristalliline tselluloos ja magneesiumstearaat.

Madopar HBS 100 mg/25 mg tumeroheline/kahvatusinine toimeainet prolongeeritult vabastav
kõvakapsel: hüpromelloos, hüdrogeniseeritud taimeõli, veevaba kaltsiumvesinikfosfaat, mannitool,
povidoon, talk, magneesiumstearaat, indigokarmiin (E 132), želatiin, titaandioksiid (E171), kollane
raudoksiid (E172), trükitint (šellak, kontsentreeritud ammoniaagilahus, punane raudoksiid (E172),
kaaliumhüdroksiid, propüleenglükool).

Puudub.

3 aastat.

Madopar 100 mg/25 mg kõvakapslid
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.
Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

Madopar 200 mg/50 mg tabletid
Madopar 100 mg/25 mg dispergeeruvad tabletid
Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

Madopar HBS 100 mg/25 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid
Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

Ärge kasutage Madopar’i pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil.

Madopar 100 mg/25 mg dispergeeruv tablett tuleb sisse võtta poole tunni jooksul pärast lahustamist.

Madopar 100 mg/25 mg kõvakapslid (100 mg levodopat, 25 mg benserasiidi), 30 tk või 100 tk
pakendis. Saadaval merevaikkollases klaaspudelis, milles on vatipadjake ning mis on varustatud
plastmassist keeratava korgiga, mille sees on kuivatusaine silikageel.

Madopar 200 mg/50 mg tabletid (200 mg levodopat, 50 mg benserasiidi), 30 tk või 100 tk pakendis.
Saadaval merevaikkollases klaaspudelis, milles on vatipadjake ning mis on varustatud plastmassist
keeratava korgiga, mille sees on kuivatusaine silikageel.

Madopar 100 mg/25 mg dispergeeruvad tabletid (100 mg levodopat, 25 mg benserasiidi), 100 tk
pakendis. Saadaval merevaikkollases klaaspudelis, milles on vatipadjake ning mis on varustatud
plastmassist keeratava korgiga, mille sees on kuivatusaine silikageel.

Madopar HBS 100 mg/25 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid (100 mg levodopat,
25 mg benserasiidi), 100 tk pakendis. Saadaval merevaikkollases klaaspudelis, milles on vatipadjake
ning mis on varustatud plastmassist keeratava korgiga, mille sees on kuivatusaine silikageel.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.