LOZAP H

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel losartaani või hüdroklorotiasiidi monoteraapia ei
taga piisavat vererõhu alanemist.

Lozap H võib manustada samaaegselt teiste antihüpertensiivsete ravimitega (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.5 5.1).


Hüpertensioon
Losartaan ja hüdroklorotiasiid ei ole ette nähtud esmaseks raviks, vaid patsientidele, kellel ravi ainult
losartaankaaliumi või hüdroklorotiasiidiga ei anna küllaldast tulemust. Soovitatav on üksikute
komponentide (losartaani ja hüdroklorotiasiidi) annuse tiitrimine.
Kliinilise näidustuse korral võib kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsiooni
kasutamisele patsientidel, kellel ei ole saavutatud vererõhu piisavat langust.
Lozap H tavaline säilitusannus on üks tablett üks kord ööpäevas. Patsientidel, kes ei allu piisavalt
Lozap H sellele annusele, võib annust suurendada kahe Lozap H tabletini üks kord ööpäevas.
Maksimaalne ööpäevane annus on kaks Lozap H tabletti üks kord ööpäevas. Antihüpertensiivne toime
saabub üldjuhul kolme kuni nelja nädala jooksul pärast ravi alustamist.

Kasutamine neerukahjustusega ja hemodialüüsi saavatel patsientidel
Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) patsientidel ei ole annuse
korrigeerimine vajalik. Losartaani ja hüdroklorotiasiidi tablette ei soovitata kasutada hemodialüüsi
saavate patsientide ravis. Lozap H tablette ei tohi kasutada raske neerukahjustusega (kreatiniini
kliirens < 30 ml/min) haigete raviks (vt lõik 4.3).

Kasutamine vähenenud intravaskulaarse vedelikumahuga patsientidel
Vähenenud intravaskulaarne vedelikumaht ja/või naatriumivaegus tuleb korrigeerida enne Lozap H
tablettide manustamist.

Kasutamine maksakahjustusega patsientidel
Lozap H on vastunäidustatud raske maksakahjustusega haigete raviks (vt lõik 4.3).

Kasutamine eakatel
Eakatel ei ole annuse korrigeerimine tavaliselt vajalik.

Lapsed
Lozap H ohutus ja efektiivsus ei ole lastel vanuses 0…18 aastat tõestatud. Andmeid ei ole saadaval.
Lozap H'd ei tohi lastel ja noorukitel vanuses 0…18 aastat kasutada.

Lozap H tabletid tuleb neelata alla koos klaasitäie veega.
Lozap H'd võib manustada koos toiduga või ilma.

Ülitundlikkus toimeaine, sulfoonamiidi derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete
-
suhtes.

Raviresistentne hüpokaleemia või hüperkaltseemia.
- Raske maksakahjustus, kolestaas ja sapiteede obstruktiivsed haigused.
- Refraktaarne hüponatreemia.
- Sümptomaatiline hüperurikeemia/podagra.
- Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
- Raske neerukahjustus (st kreatiniini kliirens < 30 ml/min).
- Anuuria.
- Lozap H samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud
-
suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja
5.1).

Losartaan

Angioödeem
Angioödeemi (näo, huulte, kõri ja/või keele turse) anamneesiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt
lõik 4.8).

Hüpotensioon ja vähenenud intravaskulaarne vedelikumaht
Vähenenud intravaskulaarse vedelikumahuga ja/või naatriumivaegusega patsientidel (nt suurtes
annustes diureetilise ravi, piiratud soolatarbimise, kõhulahtisuse või oksendamise tõttu) võib tekkida
sümptomaatiline hüpotensioon, eriti esimese annuse manustamise järgselt. Need seisundid tuleb
korrigeerida enne Lozap H tablettide manustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Elektrolüütide tasakaaluhäired
Neerukahjustuse korral on diabeediga ja diabeedita haigetel elektrolüütide tasakaaluhäirete esinemine
tavaline ja need tuleb korrigeerida. Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida kaaliumikontsentratsiooni
seeerumis ja kreatiniini kliirensit. Eriti hoolikas tuleb olla südamepuudulikkusega patsientidel ja neil,
kellel kreatiniini kliirens on vahemikus 30...50 ml/min. Losartaani/hüdroklorotiasiidi samaaegne
manustamine koos kaaliumi säästvate diureetikumidega ning kaaliumi asendajate ja kaaliumi
sisaldavate soolaasendajatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Maksafunktsiooni häired
Farmakokineetiliste andmete alusel on tsirroosihaigetel losartaani kontsentratsioon plasmas
märkimisväärselt suurenenud, mistõttu tuleks kerge kuni mõõduka maksakahjustusega haigete
ravimisel Lozap H kasutada ettevaatusega. Puudub losartaanravi kasutamise kogemus raske
maksakahjustuse korral. Seetõttu on raske maksakahjustusega patsientidele Lozap H manustamine
vastunäidustatud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Neerufunktsiooni häired
Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi inhibeerimise tulemusena on tekkinud neerufunktsiooni
häired, sh neerupuudulikkus (eriti patsientidel, kelle neerufunktsioon sõltub reniini-angiotensiini-
aldosterooni süsteemist, nt raskekujulise südamepuudulikkuse või olemasoleva neerufunktsiooni
häirega patsiendid). Nagu ka teiste reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi mõjutavate ravimite
puhul, võib mõlemapoolse neeruarteri stenoosiga või ainsa neeruarteri stenoosiga patsientidel
suureneda uurea sisaldus veres ja kreatiniini sisaldus seerumis; need neerufunktsiooni muutused
võivad olla ravi lõpetamise järgselt pöörduvad. Mõlemapoolse neeruarteri stenoosiga või ainsa
neeruarteri stenoosiga patsientidel tuleb losartaani kasutada ettevaatusega.

Neerusiirdamine
Hiljuti neerusiirdamise läbinud patsientide puhul kogemus puudub.

Primaarne hüperaldosteronism
Primaarse hüperaldosteronismiga patsiendid ei reageeri tavaliselt reniini-angiotensiini süsteemi
mõjutavatele hüpertensioonivastastele ravimitele. Seetõttu ei ole Lozap H tablettide kasutamine
soovitatav.

Koronaarhaigus ja aju veresoonkonna haigus
Nagu kõikide antihüpertensiivsete ravimite kasutamisel, võib liigne vererõhu langus südame
isheemiatõve või aju veresoonkonna haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insulti.

Südamepuudulikkus
Häirunud või normaalse neerutalitlusega südamepuudulikkusega patsientidel on, nagu teistelgi reniini-
angiotensiini süsteemi kaudu toimivate ravimite manustamisel, arteriaalse hüpotensiooni ja (sageli
ägeda) neerupuudulikkuse tekkerisk.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia
Nagu teiste vasodilataatorite kasutamisel, tuleb eriti ettevaatlik olla aordi- ja mitraalklapi stenoosi ning
obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientidel.

Etnilised eripärad
Nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kasutamisel, on losartaan ja teised
angiotensiini antagonistid mustanahalistel inimestel ilmselt väiksema tõhususega vererõhu langetajad
võrreldes mittemustanahalistega. Selle põhjuseks on ilmselt madala reniinitaseme suurem
esinemissagedus mustanahaliste hüpertooniahaigete seas.

Rasedus
Ravi AIIRA-ga ei tohi alustada raseduse ajal. Kui jätkuv AIIRA ravi ei ole äärmiselt vajalik, tuleb
rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse
ajal kasutamise jaoks kindlaksmääratud ohutus. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga kohe
lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad
On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne
kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge
neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite,
angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti
järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.
AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise
nefropaatiaga patsientidel.
Aliskireeni samaaegne kasutamine on vastunäidustatud diabeedi või neerukahjustusega patsientidele
(GFR < 60 ml/min/1,73 m2).

Hüdroklorotiasiid

Hüpotensioon ja vedeliku/elektrolüütide tasakaalu häired
Nagu igasuguse antihüpertensiivse ravi korral, võib mõnedel patsientidel tekkida sümptomaatiline
hüpotensioon. Haigeid tuleb jälgida vedeliku ja elektrolüütide tasakaaluhäirete kliiniliste nähtude
tekke suhtes, sh vedelikumahu vähenemine, hüponatreemia, hüpokloreemiline alkaloos,
hüpomagneseemia või hüpokaleemia, mis võivad ilmneda kõhulahtisuse ja oksendamise korral.
Nendel patsientidel tuleb sobivate intervallide järel kontrollida elektrolüütide sisaldust seerumis.
Tursetega patsientidel võib kuuma ilmaga tekkida lahjenduslik hüponatreemia.

Ainevahetus- ja endokriinsüsteemi häired
Tiasiidravi võib mõjutada glükoositaluvust. Vajadusel tuleb korrigeerida diabeediravimite, sh insuliini
annust (vt lõik 4.5). Tiasiidravi ajal võib latentne diabeet manifesteeruda.

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ning põhjustada kerget ja mööduvat seerumi
kaltsiumisisalduse suurenemist. Märkimisväärne hüperkaltseemia võib olla varjatud
hüperparatüreoidismi ilminguks. Enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uurimist tuleb tiasiidide
manustamine lõpetada.

Tiasiidide manustamisega võib seostada kolesterooli ja triglütseriidide sisalduse suurenemist. Teatud
patsientidel võivad tiasiidid soodustada hüperurikeemia ja/või podagra teket. Kuna losartaan vähendab
kusihappe sisaldust, siis losartaan kombinatsioonis hüdroklorotiasiidiga nõrgendab diureetikumi
hüperurikeemilist toimet.

Maksakahjustus
Tiasiide tuleb ettevaatusega kasutada maksafunktsiooni häire või progresseeruva maksahaigusega
patsientidel, kuna see võib põhjustada intrahepaatilist kolestaasi ja vähimadki vedeliku ja
elektrolüütide tasakaaluhäired võivad esile kutsuda maksakooma.
Lozap H on raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Muud
Tiasiidide kasutamisel võivad ülitundlikkusreaktsioonid tekkida nii haigetel, kellel on varem esinenud
allergiat või bronhiaalastmat, kui ka neil, kellel varasem allergiaanamnees puudub. Tiasiidide
kasutamisel on esinenud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemist.

Abiaine
See ravim sisaldab värvainet Ponceau 4R, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Losartaan
Rifampitsiin ja flukonasool vähendavad aktiivse metaboliidi sisaldust. Nende koostoimete kliinilisi
tagajärgi ei ole hinnatud.

Nagu ka teiste ravimite puhul, mis blokeerivad angiotensiin II või selle toimeid, võib samaaegsel
kaaliumi säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, triamtereen, amiloriid), kaaliumi asendajate ja
kaaliumi sisaldavate soolaasendajate manustamisel suureneda kaaliumisisaldus seerumis. Nende
ravimite samaaegne kasutamine ei ole soovitav.
Nagu ka teiste naatriumi eritumist mõjutavate ravimite puhul, võib väheneda liitiumi eritumine.
Seetõttu tuleb liitiumisoolade samaaegsel manustamisel angiotensiini II retseptori antagonistidega
hoolikalt jälgida seerumi liitumitaset.

Angiotensiin II antagonistide manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (sh
selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape põletikuvastastes annustes) ja mitteselektiivsete
mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA) võib väheneda antihüpertensiivne toime.
Samaaegne angiotensiin II antagonistide või diureetikumide ja MSPVA manustamine võib
neerutalitluse häirumise riski suurendada, sealhulgas on võimalik ka ägeda neerupuudulikkuse teke ja
seerumi kaaliumisisalduse suurenemine, eriti eelnevalt halvenenud neerutalitlusega patsientidel.
Sellise kombinatsiooni manustamisel tuleb olla ettevaatlik, eriti eakate puhul. Patsiendid peavad olema
hästi hüdreeritud ja nende neerufunktsiooni tuleb jälgida nii ravi alustamisel kui ka regulaarselt ravimi
kasutamise ajal.

Olemasoleva neerufunktsiooni häirega patsientidel võib mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, sh
selektiivsete tsüklooksügenaas-2 inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide samaaegne
manustamine viia neerufunktsiooni edasise halvenemiseni. Nimetatud neerufunktsiooni muutused
võivad olla ravi lõpetamise järgselt pöörduvad.

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS)
kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või
aliskireeniga on seotud kõrvaltoimete, nt hüpotensioon, hüperkaleemia ja neerutalitluse langus (k.a äge
neerupuudulikkus) esinemissageduse tõusuga, võrreldes vaid ühe RAAS-ile mõjuva ravimi
kasutamisega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1). Kahekordse blokaadi kasutamist peab piirama individuaalselt
määratletud juhtudel vererõhu, neerufunktsiooni ja elektrolüütide sisalduse hoolika jälgimisega. Mitte
kasutada aliskireeni koos losartaaniga diabeeti põdevatele või neerukahjustusega (GFR <60 ml/min)
patsientidele (vt lõik 4.3).

Muud toimeained mis põhjustavad hüpotensiooni, nagu tritsüklilised antidepressandid,
antipsühhootikumid, baklofeen, amifostiin: kooskasutamine nende ravimitega, mis langetavad
vererõhku kas põhi-või kõrvaltoimena, võib suurendada hüpotensiooni tekkeriski.

Hüdroklorotiasiid
Järgmiste ravimite manustamisel koos tiasiididega võib esineda koostoimeid:

Alkohol, barbituraadid, narkootilised preparaadid või antidepressandid
Ortostaatiline hüpotensioon võib tugevneda.

Diabeediravimid (suukaudsed preparaadid ja insuliin)
Ravi tiasiididega võib mõjutada glükoositaluvust. Võib tekkida diabeediravimi annuse korrigeerimise
vajadus. Metformiini kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, sest võimalik hüdroklorotiasiidi kasutamisega
seotud funktsionaalse neerupuudulikkuse teke võib tekitada laktatsidoosi.

Teised antihüpertensiivsed ravimid
Aditiivne toime.

Kolestüramiin ja kolestipoolvaigud
Hüdroklorotiasiidi imendumine väheneb ioonvahetusvaikude juuresolekul. Kolestüramiini ja
kolestipoolvaikude ühekordsed annused seovad hüdroklorotiasiidi ja vähendavad selle imendumist
seedetraktist vastavalt kuni 85% ja 43%.

Kortikosteroidid, AKTH
Suureneb elektrolüütide eritumine, süveneb hüpokaleemia.

Pressoorsed amiinid (nt adrenaliin)
Võimalik on pressoorsete amiinide toime nõrgenemine, mis siiski ei takista nende kasutamist.

Mittedepolariseerivad lihasrelaksandid (nt tubokurariin)
Võib tugevneda lihasrelaksantide toime.

Liitium
Diureetikumid vähendavad liitiumi eritumist neerude kaudu ja suurendavad liitiumi võimalikku
toksilist toimet; samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.

Podagra raviks kasutatavad preparaadid (probenetsiid, sulfiinpürasoon, allopurinool)
Urikosuuriliste preparaatide annuse kohandamine võib olla vajalik, sest hüdroklorotiasiid võib
suurendada seerumi kusihappesisaldust. Vajalik võib olla probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse
suurendamine. Tiasiidi samaaegne manustamine võib suurendada allopurinooli
ülitundlikkusereaktsioonide esinemissagedust.

Antikolinergilised preparaadid (nt atropiin, biperideen)
Tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavus suureneb seedetrakti motoorika vähenemise ja mao
tühjenemise aeglustumise tõttu.

Tsütotoksilised preparaadid (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat)
Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste preparaatide eritumist neerude kaudu ja võimendada nende
müoelosupressiivset mõju.

Salitsülaadid
Suurte salitsülaadiannuste kasutamisel võib hüdroklorotiasiid võimendada salitsülaatide toksilist
toimet kesknärvisüsteemile.

Metüüldopa
Hüdroklorotiasiidide ja metüüldopa samaaegsel kasutamisel on esinenud hemolüütilise aneemia
üksikjuhte.

Tsüklosporiin
Tsüklosporiini samaaegne kasutamine võib suurendada hüperurikeemia ja podagra-tüüpi tüsistuste
riski.

Digitaalise glükosiidid
Tiasiididest põhjustatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võivad soodustada digitaalisest
põhjustatud südamerütmihäirete teket.

Ravimid, mille toimet mõjutavad seerumi kaaliumisisalduse muutused
Seerumi kaaliumisisalduse ja EKG korrapärane jälgimine on soovitatav juhul, kui
losartaani/hüdroklorotiasiidi manustatakse samal ajal ravimitega, mille toimet mõjutavad seerumi
kaaliumisisalduse muutused (nt digitaalise glükosiidid ja arütmiavastased ravimid) ja järgnevalt
loetletud ravimid (sh osad arütmiavastased ravimid), mille manustamisele võib järgneda torsades de
pointes (ventrikulaarane tahhükardia) ning mille manustamisel hüpokaleemia on torsades de pointes’i
(ventrikulaarse tahhükardia) teket soodustav tegur:
- Ia klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);
- III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid);
- mõned psühhoosivastased ravimid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin,
trifluoperasiin, tsüamemasiin, sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid,
haloperidool, droperidool);
- muud (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, erütromütsiin i.v., halofantriin, misolastiin,
pentamidiin, terfenadiin, vinkramiin i.v.).

Kaltsiumisoolad
Kaltsiumi eritumise vähendamise tõttu võivad tiasiiddiureetikumid põhjustada seerumi
kaltsiumitaseme tõusu. Kaltsiumiasendajate kasutamise vajadusel tuleb jälgida vere kaltsiumisisaldust
ja kohandada kaltsiumi annust selle järgi.

Ravimi toime laboratoorsetele analüüsidele
Kuna tiasiidid mõjutavad kaltsiumi ainevahetust, võivad nad muuta kõrvalkilpnäärme funktsiooni
uuringu tulemusi (vt lõik 4.4).

Karbamasepiin
Sümptomaatilise hüponatreemia oht. Vajalik kliiniline ja bioloogiline jälgimine.

Joodi sisaldavad kontrastained
Diureetikumidest põhjustatud dehüdratsiooni tekkel on suurenenud ägeda neerupuudulikkuse
tekkerisk, eriti suuri joodiannuseid sisaldavate preparaatide kasutamisel. Enne manustamist on vajalik
patsientide rehüdreerimine.

Amfoteritsiin B (parenteraalne), kortikosteroidid, AKTH, stimuleerivad lahtistid või glütsüritsiin
(sisaldub lagritsas)
Hüdroklorotiasiid võib intensiivistada elektrolüütide tasakaaluhäireid, eriti hüpokaleemiat.

Rasedus
Angiotensiin II retseptorite antagonistid (AIIRA-d)
AIIRA-d ei soovitata kasutada raseduse esimese trimestri jooksul (vt lõik 4.4). AIIRA-de kasutamine
on vastunäidustatud raseduse teise ja kolmanda trimestri jooksul (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Epidemioloogiline tõendusmaterjal teratogeensuse riski kohta pärast kokkupuudet AKE inhibiitoritega
raseduse esimese trimestri ajal ei ole olnud veenev, siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist.
Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta angiotensiin II retseptori
inhibiitoritega (AIIRA-d), võivad samasugused riskid olemas olla selle ravimiklassi jaoks. Välja
arvatud juhul, kui ravi AIIRA-ga ei ole äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia
alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise jaoks kindlaksmääratud
ohutus. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada
alternatiivse raviga.
Teadaolevalt on ravi AIIRA-ga raseduse teisel ja kolmandal trimestril toksiline inimlootele (põhjustab
vähenenud neerutalitlust, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ja vastsündinule (põhjustab
neerupuudulikkust, hüpotensiooni, hüperkaleemiat). (Vt lõik 5.3).
Kui kokkupuude AIIRA-ga on toimunud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav neerutalitluse
ja kolju ultraheliuuring.
Lapsi, kelle emad on raseduse ajal AIIRA-d kasutanud, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt
lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiidi raseduse ajal (eriti raseduse esimesel trimestril) kasutamise kogemus on piiratud.
Loomkatsetest saadud andmed ei ole piisavad. Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri.
Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise toimemehhanismi põhjal võib selle kasutamine teisel ja
kolmandal trimestril kahjustada fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul
ikterust, elektrolüütide tasakaalu häireid ja trombotsütopeeniat.
Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedusaegsete tursete, rasedusaegse hüpertensiooni või
preeklampsia korral, sest ravim võib vähendada plasmamahtu ja põhjustada platsenta hüpoperfusiooni,
omamata kasulikku toimet haiguse kulule.
Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada essentsiaalse hüpertensiooni raviks rasedatel, välja arvatud
harvaesinevates olukordades, kus muid ravivõimalusi ei saa kasutada.

Imetamine
Angiotensiin II retseptorite antagonistid (AIIRA-d)
Kuna informatsiooni Lozap H kasutamise kohta imetamise ajal ei ole, siis ei ole Lozap H kasutamine
imetamise ajal soovitatav ja kasutada tuleks muud ravi, millel on täpsemalt kindlaksmääratud
ohutusprofiil kasutamiseks imetamise ajal, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiid eritub rinnapiima väheses koguses. Tiasiidid manustatuna suures annuses
põhjustavad suurenenud diureesi ja võivad seetõttu põhjustada piima tekke vähenemist. Lozap H
kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Kui Lozap H kasutatakse imetamise ajal, peavad annused
olema võimalikult väikesed.

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Siiski tuleb autojuhtimisel ja masinatega töötamisel arvestada sellega, et antihüpertensiivse raviga
(eriti ravi alustamisel või annuse suurendamisel) võib mõnikord kaasneda pearinglus või uimasus.

Järgmised kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa
järgneva klassifikatsiooni kohaselt:
väga sage
≥1/10;
sage
≥1/100 kuni <1/10;
aeg-ajalt
≥1/1000 kuni <1/100;
harv
≥10/10 000 kuni <1/1000;
väga harv
≤1/10 000;
teadmata
ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Kliinilistes uuringutes losartaani kaaliumisoola ja hüdroklorotiasiidiga ei ole esinenud kõrvaltoimeid,
mis oleksid spetsiifilised sellele kombinatsioonile. Kõrvaltoimed on piirdunud nendega, mida on
kirjeldatud losartaankaaliumi ja/või hüdroklorotiasiidi puhul.
Essentsiaalse hüpertensiooni kontrollitud kliinilistes uuringutes oli pearinglus ainus ravimiga seotud
kõrvaltoime, mida esines sagedamini kui platseebo puhul ühel või enamal protsendil losartaani ja
hüdroklorotiasiidiga ravitud patsientidest.
Järgmisi täiendavaid kõrvaltoimeid on täheldatud losartaankaaliumi/hüdroklorotiasiidi
turuletulekujärgselt.

Närvisüsteemi häired
Teadmata: düsgeusia.

Vaskulaarsed häired
Teadmata: annusest sõltuvad ortostaatilised toimed.

Maksa ja sapiteede häired
Harv: hepatiit.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Teadmata: kutaanne erütematoosne luupus.

Uuringud
Harv: hüperkaleemia, ALT tõus.

Kõrvaltoimed, mis on esinenud seotuna ühe koostisainega ja mis võivad olla kõrvaltoimeteks
losartaankaaliumi/hüdroklorotiasiidi kasutamisel.

Losaartaan
Turuletulekujärgsest kogemusest ja kliinilistest uuringutest on saadud järgmiste kõrvaltoimete teatisi:

Vere ja lümfisüsteemi häired
Aeg-ajalt: aneemia, Henochi-Schönleini purpura, ekhümoos, hemolüüs.
Teadmata: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired
Harv: ülitundlikkus: anafülaktilised reaktsioonid, angioödeem, sh kõri ja häälepilu turse, mis põhjustab
hingamisteede ahenemist ja/või näo-, huulte, neelu- ja/või keeleturset; mõnedel nendest patsientidest
on angioödeemist teatatud ka seoses teiste ravimite, sh AKE-inhibiitorite varasema kasutamisega.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Aeg-ajalt: anoreksia, podagra.

Psühhiaatrilised häired
Sage: unetus.
Aeg-ajalt: ärevus, ärevushäire, paanikahäire, segasus, depressioon, ebatavalised unenäod, unehäired,
unisus, mälu halvenemine.

Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu, pearinglus.
Aeg-ajalt: närvilisus, paresteesiad, perifeerne neuropaatia, treemor, migreen, minestamine.

Silma kahjustused
Aeg-ajalt: nägemise hägustumine, põletus- ja torketunne silmas, konjunktiviit, nägemisteravuse
vähenemine.

Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt: peapööritus, tinnitus.

Südame häired
Aeg-ajalt: hüpotensioon, ortostaatiline hüpotensioon, sternalgia, stenokardia, II astme AV blokaad,
tserebrovaskulaarne häire, müokardiinfarkt, südamepekslemine, arütmiad (kodade fibrillatsioon,
siinusbradükardia, tahhükardia, ventrikulaarne tahhükardia, vatsakeste fibrillatsioon).

Vaskulaarsed häired
Aeg-ajalt: vaskuliit.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage: köha, ülemiste hingamisteede infektsioon, ninakinnisus, sinusiit, nina kõrvalkoobaste häired.
Aeg-ajalt: ebamugavustunne neelus, farüngiit, larüngiit, hingeldus, bronhiit, ninaverejooks, nohu,
hingamisraskused.

Seedetrakti häired
Sage: kõhuvalu, iiveldus, kõhulahtisus, seedehäired.
Aeg-ajalt: kõhukinnisus, hambavalu, suukuivus, meteorism, gastriit, oksendamine, kõhukinnisus.
Teadmata: pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired
Teadmata: muutunud maksafunktsioon.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt: juuste väljalangemine, dermatiit, kuiv nahk, erüteem, õhetus, valgustundlikkus, sügelus,
lööve, urtikaaria, higistamine.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage: lihasspasmid, seljavalu, jalavalu, müalgia.
Aeg-ajalt: käevalu, liigeste turse, põlvevalu, luu-lihaskonna valu, õlavalu, jäikus, liigeste valulikkus,
artriit, puusavalu, fibromüalgia, lihasnõrkus.
Teadmata: rabdomüolüüs.

Neerude ja kuseteede häired
Sage: neerufunktsiooni häired, neerupuudulikkus.
Aeg-ajalt: öine urineerimine, sage urineerimine, kuseteede infektsioon.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Aeg-ajalt: libiido vähenemine, erektsioonihäired/impotentsus.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage: kurnatus, väsimus, rinnavalu.
Aeg-ajalt: näo turse, tursed, palavik.
Teadmata: gripi-laadsed sümptomid, üldine halb enesetunne.

Uuringud
Sage: hüperkaleemia, kerge hematokriti- ja hemoglobiinitaseme langus, hüpoglükeemia.
Aeg-ajalt: kerge seerumi uurea- ja kreatiniinitaseme tõus.
Väga harv: maksaensüümide ja bilirubiini tõus.
Teadmata: hüponatreemia

Hüdroklorotiasiid

Vere ja lümfisüsteemi häired
Aeg-ajalt: agranulotsütoos, aplastiline aneemia, hemolüütiline aneemia, leukopeenia, purpura,
trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired
Harv: anafülaktilised reaktsioonid.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Aeg-ajalt: anoreksia, hüperglükeemia, hüperurikeemia, hüpokaleemia, hüponatreemia.

Psühhiaatrilised häired
Aeg-ajalt: unetus.

Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu.

Silma kahjustused
Aeg-ajalt: ksantopsia, mööduv nägemise hägustumine.

Vaskulaarsed häired
Aeg-ajalt: nekrotiseeruv angiit (vaskuliit, nahavaskuliit).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt: respiratoorne distress (sealhulgas pneumoniit ja kopsuturse).

Seedetrakti häired
Aeg-ajalt: süljekivid, spasmid, mao ärritus, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhukinnisus.

Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt: ikterus (intrahepaatiline kolestaas), pankreatiit.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt: valgustundlikkus, urtikaaria, toksiline epidermaalne nekrolüüs.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Aeg-ajalt: lihaskrambid.

Neerude ja kuseteede häired
Aeg-ajalt: glükosuuria, interstitsiaalne nefriit, neeru düsfunktsioon, neerupuudulikkus.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt: palavik, pearinglus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamise ravi kohta losartaani ja hüdroklorotiasiidiga spetsiifilised andmed puuduvad. Ravi on
sümptomaatiline ja toetav. Ravi Lozap H’ga tuleb lõpetada ning patsienti hoolikalt jälgida. Kui ravim
võeti sisse hiljuti, soovitatakse esile kutsuda oksendamine; samuti tuleb korrigeerida elektrolüütide
tasakaaluhäired ning ravida ettenähtud viisil dehüdratsiooni, maksakoomat ja hüpotensiooni.

Losartaan
Üleannustamise kohta inimestel on piiratud andmed.. Kõige tõenäolisemad kõrvaltoimed on
hüpotensioon ja tahhükardia; võib esineda parasümpaatilisest (vagaalsest) stimulatsioonist põhjustatud
bradükardia. Hüpotensiooni tekkel tuleb rakendada toetavat ravi.
Losartaan ja tema aktiivne metaboliit ei ole hemodialüüsil eemaldatavad.

Hüdroklorotiasiid
Sagedamini esinevad sümptomid on põhjustatud elektrolüütide väljaviimisest (hüpokaleemia,
hüpokloreemia, hüponatreemia) ja liigsest diureesist tingitud organismi dehüdratsioonist. Kui haigele
on manustatud ka südameglükosiide, võib hüpokaleemia süvendada südame rütmihäireid. Ei ole teada,
mil määral on hüdroklorotiasiid eemaldatav hemodialüüsi teel.

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiin II antagonistid ja
diureetikumid
ATC-kood: C09DA01

Losartaan-hüdroklorotiasiid
Losartaani ja hüdroklorotiasiidi vererõhku langetav toime on aditiivne, alandades vererõhku rohkem
kui mõlemad komponendid eraldi. Arvatakse, et see on mõlema komponendi teineteist täiendava
toime tulemus. Peale selle suurendab hüdroklorotiasiid oma diureetilise toime tõttu plasma reniini
aktiivsust, suurendab aldosterooni sekretsiooni, vähendab seerumi kaaliumisisaldust ja tõstab
angiotensiin II sisaldust. Losartaan blokeerib kõik angiotensiin II füsioloogiliselt olulised toimed ja
aldosterooni vabanemise inhibeerimise teel võib vähendada diureetikumi kasutamisega seotud
kaaliumikadu.

Losartaanil on ka vähene ja pöörduv urikosuuriline toime. Hüdroklorotiasiid suurendab mõõdukalt
kusihappe hulka; losartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioon vähendab diureetikumi poolt esile
kutsutud hüperurikeemiat.

Losartaan/hüdroklorotiasiidi vererõhku langetav toime püsib 24 tundi. Vähemalt aasta kestnud
kliinilistes uuringutes püsis vererõhku langetav toime ravi jätkamisel. Losartaan/hüdroklorotiasiidi
manustamisel ei olnud vaatamata olulisele vererõhu langusele kliiniliselt olulist toimet südame
löögisagedusele. Kliinilistes uuringutes langes 12 nädalat kestnud losartaan 50 mg/hüdroklorotiasiid
12,5 mg ravi järgselt minimaalne istuvas asendis mõõdetud diastoolne vererõhk keskmiselt kuni 13,2
mmHg.

Losartaan/hüdroklorotiasiid on tõhus vererõhu langetaja meestel ja naistel, mustanahalistel ja mitte-
mustanahalistel, noorematel (<65-aastased) ja eakatel (≥65-aastased) patsientidel ning tõhus kõikides
hüpertensiooni staadiumides.

Losartaan
Losartaan on sünteetiline suukaudselt manustatav angiotensiin II retseptorite (tüüp AT1) antagonist.
Tugev vasokonstriktor angiotensiin II on reniini-angiotensiini süsteemi tähtsaim aktiivne hormoon,
millel on oluline osa hüpertensiooni patofüsioloogias. Angiotensiin II seondub kudedes (veresoonte
silelihastes, neerupealistes, neerudes ja südames) leiduvate AT1-retseptoritega ja kutsub esile olulisi
bioloogilisi toimeid, kaasa arvatud vasokonstriktsiooni ja aldosterooni vabanemist. Samuti stimuleerib
angiotensiin II silelihasrakkude proliferatsiooni.
Losartaan blokeerib selektiivselt AT1-retseptorid. In vivo ja in vitro blokeerivad nii losartaan kui
losartaani farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit karboksüülhape (E-3174) kõik angiotensiin II
füsioloogiliselt olulised toimed, hoolimata nende päritolust või sünteesimise teest. Losartaanil ei ole
agonistlikku toimet ning ta ei blokeeri teiste hormoonide retseptoreid ega ioonkanaleid, mis on
olulised kardiovaskulaarses regulatsioonis. Peale selle ei inhibeeri losartaan AKE’t (kininaas II),
ensüümi, mis lagundab bradükiniini. Seega ei tugevne bradükiniini poolt vahendatud soovimatud
toimed.

Negatiivse tagasisidemehhanismi tõttu suureneb losartaani manustamise ajal reniini aktiivsus plasmas.
Reniini aktiivsuse tõus põhjustab angiotensiin II hulga suurenemist plasmas. Kuid isegi see ei mõjuta
losartaani antihüpertensiivset toimet ja plasma aldosterooni supressiooni; angiotensiin II retseptorite
efektiivne blokaad säilib. Pärast losartaani ärajätmist vähenesid reniini aktiivsus plasmas ja
angiotensiin II väärtused kolme päeva jooksul algväärtusteni.

Nii losartaanil kui aktiivsel põhimetaboliidil on palju suurem afiinsus AT1- kui AT2-retseptorite
suhtes. Aktiivsel metaboliidil on losartaanist 10...40 korda suurem aktiivsus kehakaalu alusel.

Köha esinemissageduse hindamiseks tehtud uuringus, kus võrreldi losartaani kasutavaid patsiente
AKE inhibiitoreid kasutavate patsientidega, oli köha esinemissagedus losartaani ja
hüdroklorotiasiidiga ravitud patsientidel sarnane ning oluliselt väiksem kui AKE inhibiitoriga ravitud
patsientidel. Lisaks saadi 16 topeltpimeda kliinilise uuringu (kokku kaasatud 4131 patsienti)
koondanalüüsil teatatud köha esinemissageduseks losartaanirühmas 3,1%, mis oli võrdne
esinemissagedusega platseeborühmas (2,6%) või hüdroklorotiasiidirühmas (4,1%), samas oli
esinemissagedus AKE inhibiitorite kasutamisel 8,8%.

Mittediabeetikutest hüpertensiivsetel proteinuuriaga patsientidel vähendab losartaankaalium
märkimisväärselt proteinuuriat, albumiini ja IgG eritumist. Losartaan säilitab glomerulaarfiltratsiooni
kiiruse ja vähendab filtratsioonifraktsiooni. Losartaan vähendab üldiselt seerumi kusihappe sisaldust
(tavaliselt <0,4 mg/dl), mis püsib ravimi pikaajalisel kasutamisel.

Losartaan ei mõjuta vegetatiivseid reflekse ega plasma noradrenaliinisisaldust pikemaajalisel
kasutamisel. Vasaku vatsakese puudulikkusega haigetel andsid losartaani 25 mg ja 50 mg annused
positiivse hemodünaamilise ja neurohormonaalse efekti, mida iseloomustab südameindeksi
suurenemine ja kopsuarteri kiilurõhu, süsteemse vaskulaarse resistentsuse, keskmise süsteemse
arteriaalse rõhu ja südame löögisageduse vähenemine ning aldosterooni ja noradrenaliini tsirkuleeriva
taseme alanemine. Hüpotensiooni teke oli nendel südamepuudulikkusega haigetel annusega seotud.

Hüpertensiooni uuringud
Kontrollitud kliinilistes uuringutes kutsus losartaani üks kord päevas manustamine kerge kuni
mõõduka arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel esile süstoolse ja diastoolse vererõhu statistiliselt
olulise languse. Mõõtes vererõhku 24 tundi ja 5…6 tundi pärast ravimi manustamist, ei esine suuri
vererõhu väärtuste kõikumisi 24 tunni jooksul; säilis loomulik ööpäevane rütm. Vererõhu langus
vahetult enne uut annust oli 70…80% võrreldes 5…6 tundi pärast eelmise annuse manustamist
täheldatud toimega.

Losartaanravi katkestamine hüpertensiivsetel patsientidel ei põhjustanud järsku vererõhu tõusu
(tagasilöögi efekti). Vaatamata märkimisväärsele vererõhku langetavale toimele ei ole losartaanil
kliiniliselt olulist mõju südame löögisagedusele. Losartaan on võrdselt efektiivne nii naistel kui
meestel, nii noorematel (vanus alla 65 a) kui vanematel hüpertensiooniga patsientidel.

LIFE-uuring
LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) uuring oli randomiseeritud,
aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kolmekordne pimeuuring, millest võttis osa 9193
hüpertensiooniga patsienti vanuses 55…80 eluaastat, kellel oli EKG uuringul kindlaks tehtud vasaku
vatsakese hüpertroofia. Patsiendid randomiseeriti saama 50 mg losartaani või 50 mg atenolooli üks
kord ööpäevas. Kui vererõhu sihtväärtust (< 140/90 mm Hg) ei õnnestunud saavutada, siis lisati
kõigepealt hüdroklorotiasiid (12,5 mg) ja edasise vajaduse korral võis suurendada losartaani või
atenolooli annust 100 mg-ni üks kord ööpäevas. Kui see oli vajalik vererõhu sihtväärtuse
saavutamiseks, lisati muid antihüpertensiivseid ravimeid, kuid nendeks ei olnud AKE inhibiitorid,
angiotensiin II antagonistid ega beetablokaatorid.
Keskmine jälgimise aeg oli 4,8 aastat.

Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarne haigestumuse ja suremuse ühisnäitaja, mida mõõdeti
kardiovaskulaarse surma, insuldi ja müokardiinfarkti kombineeritud esinemissageduse vähenemise
järgi. Kahes grupis langes vererõhk märkimisväärselt sarnaste tasemeteni. Esmase kombineeritud
tulemusnäitaja riski vähendas losartaan 13,0% (p=0,021, 95% usaldusvahemik 0,77...0,98) võrreldes
atenolooliga. See oli peamiselt tingitud insuldi esinemissageduse vähenemisest. Losartaani
manustamisel vähenes insuldi tekkerisk 25% võrreldes atenolooliga (p = 0,001, 95% usaldusvahemik
0,63...0,89). Kardiovaskulaarse surma ja müokardiinfarkti esinemissagedus ei erinenud oluliselt
ravirühmade vahel.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori
antagonistiga.
ONTARGET uuring hõlmas eelneva südame- või ajuveresoonkonna haigusega või II tüüpi diabeedi ja
tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas II tüüpi diabeedi ja
diabeetilise nefropaatiaga patsiente.
Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja
suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski
suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja
angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.
AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt
diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või
angiotensiin II retseptori antagonistiga II tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline
neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate
riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas
arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvaltoimetest ja huvi pakkuvatest tõsistest
kõrvaltoimetest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas
sagedamini kui platseeborühmas

Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide antihüpertensiivse toime mehhanism ei
ole täielikult teada. Tiasiidid mõjutavad elektrolüütide reabsorptsiooni renaalseid tubulaarseid
mehhanisme, suurendades otseselt naatriumi ja kloori eritumist peaaegu võrdsetes kogustes.
Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime vähendab plasmamahtu, suurendab plasma reniini aktiivsust ja
aldosterooni sekretsiooni koos sellest tuleneva kaaliumi- ja bikarbonaadikao suurenemisega uriinis
ning seerumi kaaliumisisalduse vähenemisega. Reniini-aldosterooni ühendust vahendab angiotensiin II
ja seetõttu muudab manustamine koos angiotensiin II retseptori antagonistidega
tiasiiddiureetikumidega seotud kaaliumikao vastupidiseks.

Suukaudse manustamise järgselt algab diurees 2 tunni jooksul, saavutab maksimumi 4 tunni pärast
ning kestab ligikaudu 6…12 tundi; antihüpertensiivne toime kestab kuni 24 tundi.

Imendumine
Losartaan
Pärast suukaudset manustamist imendub losartaan hästi ja läbib esmase maksapassaaži, mille käigus
moodustuvad aktiivne karboksüülhappe metaboliit ja teised inaktiivsed metaboliidid. Losartaani
tablettide süsteemne biosaadavus on ligikaudu 33%. Losartaani ja aktiivse metaboliidi maksimaalne
kontsentratsioon plasmas saabub vastavalt 1 ja 3…4 tunni pärast. Ravimi manustamisel koos
standardeinega puudus toidul kliiniliselt oluline mõju losartaani plasmakontsentratsioonile.

Jaotumine
Losartaan
Nii losartaan kui aktiivne metaboliit seonduvad ≥99% ulatuses plasmavalkudega, peamiselt
albumiiniga. Losartaani jaotusruumala on 34 liitrit. Uuringud rottidega on näidanud, et losartaan läbib
hematoentsefaalbarjääri halvasti või üldse mitte.

Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiid läbib platsentaar-, kuid mitte hematoentsefaalbarjääri ja eritub rinnapiima.

Biotransformatsioon
Losartaan
Ligikaudu 14% intravenoosselt või suu kaudu manustatud losartaanist muudetakse aktiivseks
metaboliidiks. Suukaudse ja intravenoosse 14C-ga märgistatud losartaankaaliumi manustamise järgselt
leiti tsirkuleeriva plasma radioaktiivsus peamiselt losartaanil ja aktiivsel metaboliidil. Ligikaudu ühel
protsendil uuritavatest toimus losartaani minimaalne konversioon aktiivseks metaboliidiks.

Lisaks aktiivsele metaboliidile moodustuvad ka inaktiivsed metaboliidid, sh kaks põhimetaboliiti, mis
tekivad butüüli kõrvalahela hüdroksüülimisel, ja vähemoluline metaboliit, N-2 tetrasoolglükuroniid.

Eritumine
Losartaan
Losartaani ja aktiivse metaboliidi plasma kliirens on vastavalt 600 ml/min ja 50 ml/min. Losartaani ja
aktiivse metaboliidi renaalne kliirens on vastavalt 74 ml/min ja 26 ml/min. Suukaudsel manustamisel
eritub uriiniga muutumatul kujul ligikaudu 4% ja aktiivse metaboliidina 6% annusest. Losartaani ja
aktiivse metaboliidi farmakokineetika on lineaarne kuni 200 mg losartaankaaliumi suukaudse
annusega.

Pärast suu kaudu manustamist väheneb losartaani ja aktiivse metaboliidi kontsentratsioon plasmas
polüeksponentsiaalselt; terminaalne poolväärtusaeg on vastavalt 2 tundi ja 6…9 tundi. 100 mg
manustamisel üks kord päevas ei kumuleeru losartaan ega aktiivne metaboliit plasmas
märkimisväärselt. Losartaan ja metaboliidid erituvad sapi ja uriiniga. Pärast 14C-ga märgistatud
losartaani suukaudset manustamist on ligikaudu 35% radioaktiivsust määratav uriinis ja 58% roojas.

Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru, vaid eritub kiiresti neerude kaudu. Plasmakontsentratsiooni
jälgimisel vähemalt 24 tunni jooksul täheldati plasma poolväärtusaja kõikumist 5,6 ja 14,8 tunni vahel.
Vähemalt 61% suukaudsest annusest eritub muutumatul kujul 24 tunni jooksul.

Patsientide erirühmad
Losartaan-hüdroklorotiasiid
Losartaani ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioonid ning hüdroklorotiasiidi imendumine ei
erine oluliselt noorematel ja eakatel hüpertensiooniga patsientidel.

Losartaan
Kerge kuni mõõduka alkohoolse maksatsirroosiga haigetele losartaani suu kaudu manustamisel oli
losartaani ja aktiivse metaboliidi kontsentratsioon plasmas vastavalt 5 ja 1,7 korda kõrgem kui
vabatahtlikel noortel meestel.
Losartaan ja aktiivne metaboliit ei ole hemodialüüsi abil organismist eemaldatavad.

Farmakokineetika uuringud on näidanud, et losartaani AUC ei erine jaapani päritolu ja mitte-jaapani
päritolu tervetel meestel. Kuid karboksüülhappe metaboliidi (E-3174) AUC on nende kahe rühma
vahel erinev ning ligikaudu 1,5 korda kõrgem jaapani päritolu isikutel võrreldes mitte-jaapani päritolu
isikutega. Nende tulemuste kliiniline olulisus ei ole teada.

Konventsionaalsetest üldfarmakoloogia, genotoksilisuse ja kartsinogeensus uuringutest saadud
prekliinilised andmed ei näita erilist ohtu inimestele. Losartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni
toksilisuse potentsiaali hinnati kuni 6 kuud kestval kroonilisel suukaudsel manustamisel rottidele ja
koertele ning nendes uuringutes tekkinud muutused olid peamiselt põhjustatud losartaanist.
Losartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni manustamine kutsus esile punavere parameetrite
(erütrotsüütide arvu, hemoglobiini ja hematokriti) languse, uurea-lämmastiku tõusu seerumis, südame
kaalu (ilma histoloogilise korrelaadita) vähenemise ja seedetrakti muutused (limaskesta kahjustused,
haavandid, erosioonid, verejooksud). Losartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga ravitud rottidel
või küülikutel ei leitud tõendeid teratogeensuse kohta. Ravimi manustamisel emasrottidele enne
viljastumist ja tiinuse ajal täheldati toksilist toimet loodetele, mis avaldusid liigsete roiete arvu
mõningases suurenemises F1 põlvkonnas. Ainult losartaaniga tehtud uuringutes täheldati
kõrvaltoimeid loodetele ja vastsündinutele, sealhulgas toksilisi toimeid neerudele ja loodete surma
juhul, kui tiinetele rottidele manustati losartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni gestatsiooni
hilisperioodis ja/või laktatsiooni ajal.

Tableti sisu:
Mikrokristalliline tselluloos
Mannitool (E421)
Kroskarmelloosnaatrium
Povidoon 30
Magneesiumstearaat

Tableti kate:
Hüpromelloos 2910/5
Makrogool 6000
Talk
Simetikooni emulsioon SE 4 (polüdimetüülsiloksaan (E900), metüültselluloos, sorbiinhape)
Titaandioksiid (E 171),
Kinoliinkollane alumiiniumlakk (E104)
Ponceau 4R alumiiniumlakk (E124).

Ei kohaldata.

2 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 30 0C.

Pakendi tüüp: PVC/PVDC/Al blister, pakendi infoleht, papp-karp.
Pakendi suurus: 10, 30 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.