LINOLADIOL N

Östrogeenivaegusest tingitud tupeatroofia ravi menopausijärgses eas naistel.

Menopausijärgsete sümptomite ravi alustamiseks ja jätkamiseks tuleb kasutada väikseimat
efektiivset annust lühima võimaliku aja jooksul (vt ka lõik 4.4).

Manustamisviis: vaginaalne kreem

Linoladiol N’i tuleb manustada aplikaatoriga.

Ühe täidetud aplikaatori annus (= 2 g kreemi) sisestatakse enne magamaminekut. Esimesel
ravinädalal tuleb Linoladiol N’i kasutada üle päeva, st iga 48 tunni järel, ja seejärel kaks korda
nädalas (säilitusannus). Pärast igat kasutuskorda tuleb aplikaatorit pesta sooja veega.

Ravi tohib alustada mis tahes sobival päeval.

Ravi maksimaalne kestus on 4 nädalat.

Pikaaegse ravi ja korduvate ravikuuride ohutus emaka limaskestale on teadmata. Arvestades, et
Linoladiol N’i ravi ajal tekib süsteemne ekspositsioon, ei ole pikaaegne ravi üle 4 nädala soovitatav.
Kui sümptomid püsivad 4 nädala järel, tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi.

Ootamatu verejooksu tekkimisel tuleb ravi Linoladiol N'iga katkestada, kuni verejooksu põhjus on
selgunud (ohutus emaka limaskestale: vt lõik 4.4).

Kui annus unustatakse manustada, tuleb see manustada kohe, kui patsiendile meenub. Kahekordset
annust tuleb vältida.

Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

Lapsed
Ettevaatuse mõttes ei tohi kreemi Linoladiol N kasutada lastel ja noorukitel.

Linoladiol N'i ei tohi kasutada järgmiste haiguste korral:
- Teadaolev, ravitud kahtlustatav rinnanäärmevähk;
- teadaolev või kahtlustatav östrogeensõltuv halvaloomuline kasvaja (nt endomeetriumi vähk);
- teadmata põhjusega genitaalne verejooks;
- ravimata endomeetriumi hüperplaasia;
- trombemboolia või selle esinemine anamneesis (süvaveenitromboos, kopsuemboolia);
- teadaolevad trombofiilsed häired (nt proteiin C, proteiin S või antitrombiini vaegus, vt lõik
4.4);
- äge või hiljutine arteriaalne trombemboolne seisund (nt stenokardia, müokardiinfarkt);
- äge maksahaigus või maksahaigus anamneesis, kuni maksafunktsiooni analüüsid ei ole
normaliseerunud;
- teadaolev ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
- porfüüria.

Hormoonasendusravi tohib menopausijärgsete sümptomite raviks alustada ainult juhul, kui need
halvendavad elukvaliteeti. Kõigil juhtudel tuleb vähemalt üks kord aastas hoolikalt kaaluda kasulikkuse ja
riski suhet ning jätkata hormoonasendusravi ainult niikaua, kuni kasulikkus on suurem kui riskid.
Linoladiol N’i ei tohi kasutada patsientidel, kes saavad süsteemset hormoonasendusravi.
Linoladiol N-ravi ajal võib pärast ravimi iga manustamiskorda menopausijärgses eas naistel
östradiooli kontsentratsioon plasmas ajutiselt tõusta üle füsioloogilise vahemiku. Seetõttu on ravi
maksimaalne kestus ohutuse kaalutlustel 4 nädalat. Võimalike süsteemsete nähtude suhtes tuleb olla
tähelepanelik.

Arstlik läbivaatus / jälgimine
Enne hormoonravi alustamist või muutmist tuleb võtta patsiendi ja tema perekonna põhjalik
anamnees. Selle ja vastunäidustuste ning kasutushoiatuste põhjal tuleb teha füüsiline läbivaatus (sh
vaagen ja rinnad). Ravi ajal on soovitatav teha perioodiliselt, individuaalselt kohandatud
ajavahemike järel patsienti uuesti kontrollida. Naisi tuleb nõustada, mis muutustest rinnas tuleb
teatada arstile või meditsiiniõele. Tehtavad uuringud, sh asjakohased piltuuringud (nt
mammograafia) tuleb teha tavakohaseid sõeluuringu nõudeid järgides ja vastavalt patsiendi
kliinilisele vajadusele.
Linoladiol N farmakokineetilise profiili järgi imendub östradiool ravi ajal süsteemselt
kontsentratsioonides, mis ajutiselt ületavad menopausijärgseid kontsentratsioone (vt lõik 5.2).
Ravim on hormoonasendusravim ja seepärast tuleb arvestada järgmist.

Jälgimist vajavad seisundid

Patsienti tuleb hoolikalt jälgida, kui tal on või on olnud üks järgmistest haigustest ja/või need on
raseduse või varasema hormoonravi ajal ägenenud. Arvestada tuleb, et need seisundid võivad
östrogeenravi ajal taastekkida või ägeneda, eelkõige järgmised seisundid:

- leiomüoom (emaka fibroidid) või endometrioos;
- trombemboolia riskitegurid (vt allpool);
- östrogeensõltuvate kasvajate riskitegurid, nt rinnanäärmevähk 1. astme sugulasel;
- hüpertensioon;
- maksahaigused (nt maksa adenoom);
- diabeet koos vaskulaarse haaratusega või ilma;
- kolelitiaas;
- migreen või (tugev) peavalu;
- süsteemne erütematoosne luupus;
- varasem endomeetriumi hüperplaasia (vt allpool);
- epilepsia;
- astma;
- otoskleroos.

Linoladiol N-ravi ajal võib pärast ravimi iga manustamiskorda menopausijärgses eas naistel
östradiooli kontsentratsioon plasmas ajutiselt tõusta üle füsioloogilise vahemiku. Seetõttu on ravi
maksimaalne kestus ohutuse kaalutlustel 4 nädalat. Võimalike süsteemsete nähtude suhtes tuleb olla
tähelepanelik.
Linoladiol N’i ei tohi kasutada patsientidel, kes saavad süsteemset hormoonasendusravi.

Ravi kohese lõpetamise põhjused
Ravi tuleb lõpetada vastunäidustuse tekkimisel ja järgmistel juhtudel:
- ikterus või maksafunktsiooni halvenemine;
- vererõhu oluline tõus;
- migreenisarnase peavalu tekkimine;
- rasedus.
Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom
Enne Linoladiol N-ravi alustamist tuleb endomeetriumi hüperstimulatsiooni/halvaloomulisuse
välistamiseks eriti põhjalikult uurida intaktse emakaga naisi, kellel on teadmata põhjusega
ebanormaalne verejooks või kes on varem saanud östrogeenravi.
Intaktse emakaga naistel on endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi risk suurem juhul, kui
pikka aega manustatakse ainult östrogeeni. Ainult süsteemset östrogeeniravi saavatel naistel on
endomeetriumivähi risk teadaolevalt 2…12 korda suurem kui seda ravi mittesaavatel naistel,
olenevalt ravi kestusest ja östrogeeni annusest. Pärast ravi lõpetamist püsib suurem risk vähemalt
10 aastat.
Toopiliselt tuppe manustatava östrogeeni pikaajalise (üle aasta) või korduva kasutuse ohutus emaka
limaskestale ei ole teada. Seega tuleb enne Linoladiol N’i 4-nädalase ravikuuri kordamist ravi üle
vaadata ja arvestada endomeetriumi hüperplaasia või kartsinoomi sümptomeid.
Kui ravi ajal tekib verejooks või määrimine, tuleb kindlaks teha selle põhjus; vajaduse korral tuleb
halvaloomulisuse välistamiseks teha ka endomeetriumi biopsia.
Naistele tuleb selgitada, et nad pöörduks oma arsti poole, kui Linoladiol N ravi ajal tekib verejooks
või määrimine.
Ainult östrogeeni kasutamine võib põhjustada endometrioosi residuaalsetes kolletes premaliigseid
või maliigseid muutusi. Seega peab olema ettevaatlik, kui ravimit kasutatakse naistel, kellel on
endometrioosi tõttu emakas eemaldatud, eriti kui patsiendil on teadaolevaid residuaalseid
endometrioosi koldeid.
Riskihinnangud põhinevad süsteemsel ekspositsioonil (hormoonasendusravil) ja toopilise ravi
korral ei ole risk teada.
Rinnanäärmevähk
Üldise tõendusmaterjali alusel on östrogeen-progestiini kombineeritud ravi ning võimalik, et ka
ainult östrogeen-hormoonasendusravi saavatel naistel rinnanäärmevähi suurenenud tekkerisk, mis
sõltub hormoonasendusravi kestusest.
WHI (Women’s Health Initiative) uuring ei suurenenud rinnanäärmevähi risk hüsterektomeeritud
naistel, kes kasutasid hormoonasendusraviks ainult östrogeeni. Jälgimisuuringutes on teatatud
rinnanäärmevähi diagnoosimise riski väikesest tõusust, mis on oluliselt väiksem kui östrogeeni ja
progestageeni kombinatsioonide korral.
Lisanduv risk ilmneb mõneaastase kasutuse jooksul, aga see väheneb mõne (kõige rohkem 5) aasta
jooksul pärast ravi lõpetamist normaalsele tasemele.
Rinnanäärmevähi riski ja toopilise vaginaalse östrogeenravi seos ei ole kindel.
Hormoonasendusravi, eriti östrogeeni ja progestageeni kombinatsiooniga toimuv ravi suurendab
mammogrammil kudede tihedust, mis võib takistada rinnanäärmevähi radioloogilist avastamist.
Riskihinnangud põhinevad süsteemsel ekspositsioonil (hormoonasendusravil) ja toopilise ravi
korral ei ole risk teada.
Munasarjavähk
Munasarjavähk esineb palju harvem kui rinnanäärmevähk. Pikaajalist (vähemalt 5...10 aastat) ainult
östrogeeni sisaldavate hormoonasendusravimite kasutust on seostatud munasarjavähi riski väikese
suurenemisega. Mõni, sh WHI uuring viitab, et kombineeritud hormoonasendusravimite pikaajalise
kasutusega võib kaasneda sarnane või veidi väiksem risk (vt lõik 4.8).
Munasarjavähi riski ja toopilise vaginaalse östrogeenravi seos ei ole kindel.
Riskihinnangud põhinevad süsteemsel ekspositsioonil (hormoonasendusravi) ja toopilise ravi korral
ei ole risk teada.
Venoosne trombemboolia
Hormoonasendusravi seostatakse venoosse trombemboolia (süvaveenitromboos või kopsuemboolia)
tekke 1,3…3-kordse riskiga. Trombemboolia tekib tõenäolisemalt hormoonasendusravi esimese
aasta jooksul.
Teadaolevate trombofiilsete seisunditega patsientidel on venoosse trombemboolia risk tavalisest
suurem ja hormoonasendusravi võib seda riski suurendada. Seega on hormoonasendusravi nendel
patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Venoosse trombemboolia tavalised riskitegurid on östrogeenide kasutamine, kõrgem iga, suur
kirurgiline operatsioon, pikaaegne immobiliseeriv rasvumus (KMI > 30 kg/m2), rasedus /
sünnitusjärgne periood, süsteemne erütematoosne luupus ja vähk. Varikoossete veenide võimaliku
rolli kohta venoosse trombemboolia korral on vastuolulisi arvamusi.
Venoosse trombemboolia ja toopilise vaginaalse östrogeenravi seos ei ole kindel.
Nagu kõigi operatsioonijärgsete patsientide korral, tuleb pärast operatsiooni kaaluda venoosse
trombemboolia ennetamiseks profülaktiliste meetmete kasutamist. Kui plaanilisele operatsioonile
järgneb pikk liikumatuse periood, on soovitatav hormoonasendusravi 4…6 nädalat enne
operatsiooni ajutiselt peatada. Ravi tohib uuesti alustada alles siis, kui patsient on uuesti täiesti
liikuv.
Naistele, kelle anamneesis puudub varasem venoosne trombemboolia, aga kelle esimese ringi
sugulasel on varases nooruses esinenud trombe, võib pakkuda sõeluuringut, kui patsiendile on selle
piiranguid põhjalikult selgitatud (sõeluuringul saab tuvastada ainult osa trombofiilsetest häiretest).
Kui leitav trombofiilne häire on ilmnenud pereliikmetel tromboosina või see on raske (nt
antitrombiini, proteiin S-i või proteiin C vaegus või häirete kombinatsioon), on
hormoonasendusravi vastunäidustatud.
Pikaajalisel antikoagulantravil olevatel naistel tuleb hormoonasendusravi kasulikkust ja riski
hoolikalt hinnata.
Kui venoosne trombemboolia tekib pärast ravi alustamist, tuleb ravimi kasutamine lõpetada.
Patsiendid peavad otsekohe pöörduma arsti poole, kui neil tekib võimalik trombemboolia sümptom
(nt jala valulik turse, äkiline rindkerevalu, düspnoe).
Riskihinnangud põhinevad süsteemsel ekspositsioonil (hormoonasendusravi) ja toopilise ravi korral
ei ole risk teada.
Südamepärgarteritõbi
Randomiseeritud kontrollitud uuringutest ei ole andmeid müokardiinfarkti vastase kaitse kohta
olemasoleva südamepärgarteritõvega või ilma selleta patsientidel, kes said kas kombineeritud
östrogeeni ja progestageeni või ainult östrogeeni.
Randomiseeritud kontrollitud uuringute andmete põhjal ei ole südamepärgarteritõve risk ainult
östrogeeniga ravitavatel naistel tavalisest suurem.
Riskihinnangud põhinevad süsteemsel ekspositsioonil (hormoonasendusravi) ja toopilise ravi korral
ei ole risk teada.
Isheemiline insult
Östrogeeni ja progestageeni kombineeritud ravi ning ainult östrogeeni ravi on seostatud isheemilise
insuldi riski kuni 1,5-kordse tõusuga. Suhteline risk ei muutu vanuse ega menopausist möödunud
ajaga. Kuivõrd üldine insuldirisk oleneb suuresti vanusest, suureneb üldine insuldirisk
hormoonasendusravi saavatel naistel koos vanusega.
Isheemilise insuldi ja toopilise vaginaalse östrogeenravi seos ei ole kindel.
Riskihinnangud põhinevad süsteemsel ekspositsioonil (hormoonasendusravi) ja toopilise ravi korral
ei ole risk teada.
Muud seisundid
Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust ja seega tuleb südame- või neerufunktsiooni
häiretega patsiente hoolikalt jälgida.
Eelneva hüpertriglütserideemiaga naisi tuleb östrogeenravi või hormoonasendusravi ajal
tähelepanelikult jälgida, sest selle haiguse korral on seoses östrogeenraviga harvadel juhtudel
teatatud triglütseriidide plasmakontsentratsiooni olulist suurenemisest, mis on põhjustanud
pankreatiiti.
Eelneva hüpertriglütserideemia ja väikese annusega toopilise vaginaalse östrogeenravi seos ei ole
teada.
Östrogeenid suurendavad türoksiidi siduva globuliini (TBG) kontsentratsiooni, mis omakorda
suurendab kilpnäärmehormoonide summaarset kontsentratsiooni veres (mõõdetuna valguga seotud
joodi (PBI) järgi), samuti T4 (mõõdetuna kolonn- või radioimmuunanalüüsiga) või T3 (mõõdetuna
radioimmuunanalüüsiga) kontsentratsiooni veres. T3 neeldumine väheneb, mis on seotud TBG
suurema kontsentratsiooniga. Vaba T4 ja T3 kontsentratsioon ei muutu. Suurenenud võivad olla ka
teiste siduvate proteiinide kontsentratsioon seerumis, näiteks kortikoidi siduva globuliini (CBG) ja
suguhormoone siduva globuliini (SHBG) kontsentratsioon, mis omakorda suurendavad vastavalt
kortikosteroidide ja suguhormoonide kontsentratsiooni veres. Vabade või bioloogiliselt aktiivsete
hormoonide kontsentratsioon ei muutu. Suureneda võivad ka teiste proteiinide
(angiotensinogeeni/reniini substraat, alfa-1-antitrüpsiin, tseruloplasmiin) plasmakontsentratsioon.
Hormoonasendusravi ei paranda kognitiivset funktsiooni. WHI uuringust on andmeid, et võimaliku
dementsuse risk suureneb naistel, kes alustavad kombineeritud või ainult östrogeeniga
hormoonasendusravi üle 65 aasta vanuses.
Pärast hormoonide (mida sisaldab ka ravim Linoladiol N) kasutamist võib harva esineda
healoomulisi ja veelgi harvem halvaloomulisi maksakasvajaid, mis põhjustavad üksikjuhtudel kuni
eluohtlikke kõhuõõnesiseseid verejookse. Tugevate ülakõhukaebuste, suurenenud maksa või
kõhuõõnesisese verejooksu nähtude korral tuleb diferentsiaaldiagnostikas kaaluda ka
maksakasvajat.
Märkus

Intravaginaalne aplikaator võib tekitada väikese kohaliku trauma, eelkõige raske tupeatroofiaga naistel.
Linoladiol N ei tohi kasutada vahetult enne suguühet ega libestina, et ennetada võimalikke
kõrvaltoimeid partneril.

Linoladiol N kasutamine koos latekstoodetega (nt kondoomid, pessaarid) võib vähendada nende
toodete toimivust, sest Linoladiol N sisaldab abiaineid (eriti stearaate).

Tsetüülstearüülalkohol võib põhjustada lokaalset nahaärritust (nt kontaktdermatiit).

Koostoimeid ei ole uuritud.
Östrogeenide metabolism võib siiski kiireneda, kui samal ajal kasutatakse aineid, mis teadaolevalt
indutseerivad ravimit metaboliseerivaid ensüüme, eelkõige tsütokroom P450 ensüüme, nt
antikonvulsandid (fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin) ja infektsioonivastased ravimid (nt
rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens).
Kuigi ritonaviir ja nelfinaviir on teadaolevalt tugevad inhibiitorid, toimivad need koos
steroidhormoonidega kasutamisel indutseerivalt. Östrogeenide metabolismi võivad indutseerida
taimsed ravimid, mis sisaldavad liht-naistepuna (Hypericum perforatum).
Kliinilisest aspektist võib östrogeenide kiirem metabolism mõju vähendada ja muuta
emakaverejooksu profiili.

Rasedus
Linoladiol N'i kasutamine ei ole raseduse ajal näidustatud. Kui patsient rasestub Linoladiol N-ravi
ajal, tuleb ravi otsekohe lõpetada. Enamik epidemioloogilisi uuringuid, mis on seotud tahtmatu
östrogeenide kasutamisega raseduse ajal, ei ole näidanud teratogeenset ega fetotoksilist toimet
lootele.
Imetamine
Ravimit Linoladiol N'i ei tohi kasutada imetamise ajal.

Ravim Linoladiol N tõenäoliselt ei mõjuta tähelepanelikkust ega koordinatsiooni.

Turuletulekujärgne kogemus
Linoladiol N'iga seoses on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Organsüsteemi
Aeg-ajalt
Väga harv (<1/10 000)
klass
(≥1/1000 kuni <1/100)

(MedDRA)
Üldised häired ja
Mööduv mõõdukas paikne
Naha ülitundlikkusreaktsioon
manustamiskoha
ärritus (nt kihelus,
(allergiline kontaktekseem)
reaktsioonid
põletustunne). Kerge
voolus

Suukaudse ja/või transdermaalse östrogeenraviga on seotud järgmised kõrvaltoimed (klassi toimed).

Organsüsteemi klass
Sage
Aeg-ajalt

≥1/100 kuni <1/10 (≥1% ja
≥1/1000 kuni <1/100 (≥0,1% ja
<10%)
<1%)

Infektsioonid ja

Vaginiit, sh vaginaalne kandidiaas
infestatsioonid
Immuunsüsteemi häired
Ülitundlikkus
Psühhiaatrilised häired
Depressioon
Libiido muutused, meeleoluhäired
Närvisüsteemi häired

Peapööritus, peavalu, migreen,
ärevus
Silma kahjustused

Kontaktläätsede talumatus
Vaskulaarsed häired

Veenitromboos, kopsuemboolia
Seedetrakti häired

Iiveldus, gaaside kogunemine,
kõhuvalu
Maksa ja sapiteede

Sapipõie haigused
häired
Naha ja nahaaluskoe
Alopeetsia
Kloasm/melasm, hirsutism, kihelus,
kahjustused
lööve
Lihas-skeleti ja sidekoe
Artralgiad, jalakrambid

kahjustused
Reproduktiivse süsteemi Ebanormaalne

ja rinnanäärme häired
emakaverejooks
(vaheveritsus/määrimine),
rindade valulikkus, tundlikkus
ja suurenemine, eritis rinnast,
valgevoolus
Üldised häired ja

Turse
manustamiskoha
reaktsioonid
Uuringud
Kehakaalu muutus

(suurenemine või
vähenemine),
triglütseriidisisalduse
suurenemine

Rinnanäärmevähi risk
Riskihinnangud põhinevad süsteemsel ekspositsioonil ja toopilise ravi korral ei ole risk teada.
- Naistel, kes kasutavad kombineeritud östrogeen-progestiini ravi kauem kui 5 aastat, on teatatud
rinnanäärmevähi riski kuni 2-kordsest suurenemisest.
- Risk suureneb tunduvalt vähem ainult östrogeeni sisaldavat ravi saajatel võrreldes östrogeen-
progestiini kombinatsiooni kasutajatega.
- Riskitase oleneb kasutuse kestusest (vt lõik 4.4).
- Suurima randomiseeritud platseebokontrolliga uuringu (WHI uuring) ja suurima epidemoloogilise
uuringu (MWS) tulemused on järgmised.

Uuring MWS (Million Women Study), rinnanäärmevähi hinnanguline lisarisk pärast 5-aastast
kasutust
Vanusevahemik
Lisajuhud
Riskisuhe
Lisajuhud 5 aastat
(aastad)
hormoonasendusravi
kestnud
1000 kasutaja kohta
hormoonasendusravi
5 aasta jooksul*
1000 kasutaja kohta
(usaldusintervall
95%)

Ainult östrogeeniga hormoonasendusravi
50...65
9...12
1,2
1...2 (0...3)

Östrogeeni ja progestogeeni kombineeritud ravi
50...65
9...12
1,7
6 (5...7)
* Lähteväärtuse esinemine arenenud riikides.
# Üldine riskisuhe. Riskisuhe ei ole konstantne, vaid suureneb pikemal kasutamisel.
Märkus: et rinnanäärmevähi esinemissageduse baasteave on Euroopa Liidu eri liikmesriikides
erinev, muutub ka rinnanäärmevähi lisajuhtude arv proportsionaalselt.


USA WHI uuringud, rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5-aastast kasutust
Vanusevahemik
Esinemus
Riskisuhe ja 95%
Lisajuhud 5 aastat
(aastad)
platseeborühma
usaldusintervall
kestnud
1000 naise kohta
hormoonasendusravi
5 aasta jooksul*
1000 kasutaja kohta
(usaldusintervall
95%)

Ainult CEE-östrogeen
50...79
21
0,8 (0,7...1,0)
-4 (-6…0)*

CEE- + MPA-östrogeen ja progestogeen $
50...79
17
1,2 (1,0...1,5)
+4 (0…9)
* WHI uuring eemaldatud emakaga naistel, mis ei näidanud rinnanäärmevähi riski suurenemist.
$ Kui analüüs piirdus naistega, kes ei olnud enne uuringut saanud hormoonasendusravi, ei täheldatud ravi esimese
5 aasta jooksul riski suurenemist: pärast 5 aastat oli risk suurem kui mittekasutajatel.


Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom
Intaktse emakaga naistel on endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi risk suurem juhul, kui
pikka aega manustatakse ainult östrogeeni. Vt lõigud 4.2 ja 4.4.

Munasarjavähk
Riskihinnangud põhinevad süsteemsel ekspositsioonil ja toopilise ravi korral ei ole risk teada.
Ainult östrogeeniga ning östrogeeni ja progestogeeni kombineeritud hormoonasendusravi
pikaajalist kasutust on seostatud munasarjavähi veidi suurema riskiga. Uuringus Million Women
Study leiti, et 5 aastat hormoonasendusravi tekitas 1 lisajuhu 2500 kasutaja kohta.
Venoosse trombemboolia risk
Riskihinnangud põhinevad süsteemsel ekspositsioonil ja toopilise ravi korral ei ole risk teada.
Hormoonasendusravi seostatakse venoosse trombemboolia (süvaveenitromboos või kopsuemboolia)
tekke 1,3…3-kordse suhtelise riski suurenemisega. Trombemboolia tõenäosus on suurem
hormoonravi esimese aasta jooksul (vt lõik 4.4).WHI uuringu tulemused on järgmised.

WHI uuringud, venoosse trombemboolia lisarisk 5-aastase kasutuse jooksul
Vanusevahemik
Esinemus
Riskisuhe ja 95%
Lisajuhud
(aastad)
platseeborühma
usaldusintervall
1000 kasutaja
1000 naise kohta
kohta
5 aasta jooksul
Ainult suukaudne östrogeen*
50...59
1,2 (0,6...2,4)
1 (-3…10)
Suukaudse östrogeeni ja progestogeeni kombinatsioon
50...59
2,3 (1,2...4,3)
5 (1…13)
* Uuringus osalesid emakata naised.

Südamepärgarteritõve risk
Riskihinnangud põhinevad süsteemsel ekspositsioonil ja toopilise ravi korral ei ole risk teada.
Südamepärgarteritõve risk on veidi suurem üle 60-aastastel kasutajatel, kes saavad östrogeeni ja
progestogeeni kombineeritud hormoonasendusravi (vt lõik 4.4).

Isheemilise insuldi risk
Riskihinnangud põhinevad süsteemsel ekspositsioonil ja toopilise ravi korral ei ole risk teada.
Ainult östrogeeniga ning östrogeeni ja progestogeeni kombineeritud ravi seostatakse isheemilise
insuldi kuni 1,5 korda suurema suhtelise riskiga. Hormoonasendusravi ei suurenda hemorraagilise
insuldi riski.
See suhteline risk ei olene vanusest ega kasutuse kestusest, kuid taustarisk oleneb tugevalt vanusest.
Insuldi üldrisk suureneb hormoonasendusravi saavatel naistel koos vanusega, vt lõik 4.4.

Kombineeritud WHI uuringud, isheemilise insuldi* lisarisk 5-aastase kasutuse jooksul
Vanusevahemik Esinemus platseeborühma
Riskisuhe ja
Lisajuhud 1000 kasutaja
(aastad)
1000 naise kohta 5 a
95%
kohta 5-aastase kasutuse
jooksul
usaldusintervall jooksul
50...59
1,3 (1,1...1,6)
3 (1...5)
*Isheemilist ja hemorraagilist insulti ei eristatud.

Östrogeen-/progestogeenraviga seoses on teatatud muudest kõrvaltoimetest. Riskihinnangud
põhinevad süsteemsel ekspositsioonil (hormoonasendusravi) ja toopilise ravi korral ei ole risk teada.
- Naha ja nahaaluskoe kahjustused: multiformne erüteem, nodoosne erüteem, vaskulaarne
purpur
- Dementsuse risk üle 65-aastastel (vt lõik 4.4)
- Sapipõie haigused

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest Ravimiameti, www.ravimiamet.ee, kaudu.

Linoladiol N'i juhuslikul või sihilikul üleannustamisel võivad esineda kõrvaltoimed, näiteks
seedimishäired, iiveldus jne. Ravi on sümptomaatiline.

Farmakoterapeutiline rühm: looduslikud ja poolsünteetilised östrogeenid, tavalised.
ATC-kood: G03CA03
Ravimi toimeaine sünteetiline 17β-östradiool on keemiliselt ja bioloogiliselt identne inimese
endogeense östradiooliga.
Endogeenne 17β-östradiool tekitab ja säilitab naise esmaseid ning teiseseid sugutunnuseid. 17β-
östradiooli bioloogiline mõju avaldub mitme spetsiifilise östrogeeniretseptori abil. Steroidi-
retseptorikompleks seondub raku DNA-ga ja see indutseerib spetsiifiliste proteiinide sünteesi.
Vaginaalse epiteelkoe küpsemine oleneb östrogeenidest. Östrogeenid kiirendavad pindmiste ja
vahelmiste rakkude arvu ning vähendavad basaalrakkude arvu vaginaalses äiges.
Östrogeen hoiab tupe pH normaalvahemikus (4,5), mis soodustab normaalse bakteriaalfloora
püsimist.

Vaginaalsel manustamisel imendub östradiool tupe epiteelkoest ja jõuab vereringesse
kontsentratsioonis, mis on menopausijärgsest väärtusest ajutiselt suurem.
Pärast Linoladiol N'i ühe 2 g annuse manustamist määrati järgmised väärtused, millele vastab
200 µg E2: AUCδ0-∞ = 887,5 pg/ml · h; AUCδ0-tz = 799,5 pg/ml·h; Cδmax = 86,2 pg/ml. E2
geomeetriline keskmine poolväärtusaeg oli 5,05 h ja patsientidevaheline varieeruvus oli suur. Teises
uuringus oli östradiooli keskmine kontsentratsioon seerumis enne uuringut ja 31. päeval (ligikaudu
36 h pärast uuritava ravimi manustamist 29. päeval) vastavalt 6,4 pg/ml ja 15,1 pg/ml, Linoladiol
N’i rühmas 4,4 pg/ml ja platseeborühmas 6,2 pg/ml.
Östradiool metaboliseerub maksas ja seedetraktis kiiresti östrooniks ning seejärel östriooliks.
Östradiooli muundumine östriooliks on pöördumatu. Üle 95% östrioolist elimineerub uriiniga
peamiselt glükuroniididena.

17β-östradiool on hästi tuntud aine. Mittekliinilistes uuringutes ei leitud kliinilise ohutuse kohta
asjakohaseid lisaandmeid peale nende, mis on juba olemas ravimi omaduste kokkuvõtte muudes
lõikudes.

Bensüülalkohol, tsetüülpalmitaat (Ph. Eur), tsetüülstearüülalkohol (Ph. Eur) [taimne],
naatriumtsitraatdihüdraat (E331), oktüüldodekanool (Ph. Eur), polüsorbaat 60, sorbitaanstearaat
(E491), puhastatud vesi.

Ei kohaldata .

10

3 aastat

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Alumiiniumtuub sisemise kaitselaki ja polüetüleenist otsikuga.
Tuub 25 g kreemi ja aplikaatoriga.
Tuub 50 g kreemi ja aplikaatoriga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.