LESCOL XL

DüslipideemiaPrimaarse hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemia ravi täiskasvanutele täiendavalt dieedile,
kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed (nt kehaline koormus, kehakaalu
vähendamine) ei ole andnud soovitud tulemust.

Sekundaarne preventsioon südame isheemiatõve korral
Raskete kardiaalsete tüsistuste sekundaarne preventsioon täiskasvanud patsientidel pärast perkutaanset
koronaarinterventsiooni (vt lõik 5.1).

Täiskasvanud
DüslipideemiaEnne ravi alustamist Lescol XL’iga tuleb kohandada standardne kolesteroolitaset alandav dieet, mida
tuleb ravi ajal jätkata.
Alg- ja säilitusannused tuleb määrata individuaalselt vastavalt LDL-kolesterooli algväärtustele ja ravi
eesmärgile.
Soovitatav annus on vahemikus 20...80 mg ööpäevas. Patsientidel, kes vajavad LDL-kolesterooli
taseme langetamist väärtuseni < 25%, võib kasutada algannust 20 mg üks kord õhtuti. Patsientidel, kes
vajavad LDL-kolesterooli taseme langetamist ≥ 25%, on soovitatav algannus 40 mg üks kord õhtuti.
Annust võib suurendada kuni 80 mg’ni ööpäevas, mis manustatakse ühekordse annusena (üks Lescol
XL tablett) mistahes ajal päeva jooksul.

Maksimaalne lipiidide sisalduse vähenemine antud annustega saavutatakse 4 nädala jooksul. Annuseid
tuleb kohandada 4-nädalaste või pikemate perioodide järel.

Koronaartõve sekundaarne preventsioon
Koronaartõvega patsientidele pärast perkutaanset koronaarset interventsiooni on sobiv ööpäevane
annus 80 mg.

Lescol XL on efektiivne monoteraapiana. Kui Lescol XL’i kombineeritakse kolestüramiini või teiste
resiinidega, tuleks fluvastatiini manustada vähemalt 4 tundi pärast resiini, vältimaks olulist koostoimet
fluvastatiini seondumisel resiiniga.. Kui on vajalik fibraadi või niatsiini samaaegne manustamine,
tuleb hoolega kaaluda kaasuvast ravist saadava kasu ja riski suhet (kasutamine koos fibraadi või
niatsiiniga vt lõik 4.5).

Lapsed
Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid
Enne ravi alustamist Lescol XL’iga heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga 9-aastastel vanematel lastel ning noorukitel, peab patsiendi viima standardsele kolesteroolitaset alandavale
dieedile, mida tuleb ravi ajal jätkata.

Soovitatav algannus on 20 mg fluvastatiini. Ravimi annuseid tuleb kohandada 6-nädalaste
intervallidega. Annused tuleb määrata individuaalselt, vastavalt LDL-kolesterooli algtasemele ja
soovitud ravieesmärgile. Maksimaalne ööpäevane annus on 80 mg, mis manustatakse ühe Lescol XL
80 mg tabletina üks kord ööpäevas.

Fluvastatiini kasutamist koos nikotiinhappe, kolestüramiini või fibraatidega ei ole lastel ja noorukitel
uuritud.

Lescol XL’i kasutamist on uuritud ainult 9-aastastel ja vanematel heterosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga lastel.

Neerukahjustus
Lescol XL metaboliseerub maksas ja vähem kui 6% manustatud annusest eritub uriiniga. Fluvastatiini
farmakokineetika ei muutu kerge kuni raske neerupuudulikkuse korral, mistõttu nendel patsientidel ei
ole vaja annust kohandada, sellegipoolest, piiratud kogemuse tõttu annusega > 40 mg ööpäevas raske
neerupuudulikkuse korral (CrCL <0,5 ml/s või 30 ml/min), tuleb nende annustega alustada
ettevaatusega.

Maksakahjustus
Lescol XL on vastunäidustatud ägeda maksahaiguse või seerumi transaminaaside aktiivsuse ebaselge
püsiva tõusu korral (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid
Nendel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Lescol XL tablette võib võtta koos toiduga või ilma ning need tuleb neelata alla tervelt koos klaasitäie
veega.

Lescol XL on vastunäidustatud:
- patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus fluvastatiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete
suhtes;
- patsientidele, kellel esineb äge maksahaigus või seerumi transaminaaside aktiivsuse ebaselge
püsiv tõus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8);
- raseduse ja imetamise ajal (vt lõik 4.6).

Maksafunktsioon
Turuletulekujärgselt on mõnede statiinidega, kaasa arvatud Lescol XL, kirjeldatud fataalseid ja mitte-
fataalseid maksapuudulikkuse juhtumeid. Kuigi põhjuslikku seost ei ole leitud, tuleb patsiente
instrueerida teavitama igast potentsiaalsest maksapuudulikkuse sümptomist või tunnusest (nt iiveldus,
oksendamine, söögiisu kaotus, kollasus, ajufunktsiooni kahjustumine, kerge sinikate teke või
veritsemine) ja tuleb kaaluda ravi katkestamist.
Nagu lipiidide taset alandavate teiste ravimite puhul, on enne ravi algust ning 12. nädalal pärast ravi
alustamist või annuse suurendamisel ja perioodiliselt ravi käigus kõikidel patsientidel soovitatav teha
maksafunktsiooni testid. Juhul, kui aspartaataminotransferaasi või alaniinaminotransferaasi aktiivsus
ületab püsivalt 3 korda normi ülemise piiri, tuleb ravi lõpetada. Väga harvadel juhtudel on tekkinud
ravimist põhjustatud hepatiit, mis möödus pärast ravi lõpetamist.

Ettevaatlik tuleb olla Lescol XL’i manustamisel patsientidele, kellel on anamneesis maksahaigus või
alkoholi liigtarvitamine.

Skeletilihased
Fluvastatiini kasutamisel on harva teatatud müopaatiat. Müosiiti ja rabdomüolüüsi on teatatud väga
harva. Müopaatiat, müosiiti või rabdomüolüüsi tuleb kahtlustada patsientidel, kellel esineb seletamatu
difuusne lihasvalu, lihashellus või lihasnõrkus ja/või seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse
märkimisväärne tõus. Seepärast tuleb soovitada patsientidele, et nad teataksid kohe seletamatust
lihasvalust, lihashellusest või lihasnõrkusest, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne ja palavik.

Kreatiinkinaasi määramine
Hetkel ei ole tõendatud, et statiinravi saavatel asümptomaatilistel patsientidel oleks vajalik rutiinselt
jälgida plasma üldist CK-d või teisi lihasensüüme. Kui peetakse vajalikuks CK määramist, siis ei tohi
seda teha pärast pingutust nõudvat füüsilist aktiivsust või muud tõenäoliselt CK tõusu põhjustavat
asjaolu, mis võiksid tingida tulemuste väärtõlgendamise.

Enne ravi
Nagu kõigi teistegi statiinide puhul, peab arst fluvastatiinravi määrama ettevaatusega patsientidele, kes
on disponeeritud rabdomüolüüsile ja selle tüsistustele. CK määramine on enne fluvastatiinravi
alustamist vajalik järgmistel juhtudel:
- neerukahjustus,
- hüpotüreoos,
- anamneesis või perekonnaanamneesis pärilike lihashaiguste esinemine,
- anamneesis lihaskahjustus statiin- või fibraatravi foonil,
- alkoholi liigtarvitamine,
- sepsis,
- hüpotensioon,
- intensiivne lihastreening,
- ulatuslik kirurgia,
- rasked metaboolsed, endokriinsed või elektrolüütilised häired,
- eakatel (vanemad kui 70-aastased) tuleb kaaluda sellist määramist, kuna võivad esineda
rabdomüolüüsi soodustavad teised tegurid.

Nendel juhtudel tuleb arvestada kasu/kahju suhet ning soovitatav on patsiente kliiniliselt jälgida. Kui
CK tase on märkimisväärselt tõusnud (üle 5 korra normi ülemisest piirist), tuleb tulemuse
kinnitamiseks teha 5....7. päeval kordusanalüüsid. Kui tase on endiselt kõrge (üle 5 korra normi
ülemisest piirist), ei ole soovitatav raviga alustada.

Ravi foonil
CK taseme määramine on vajalik, kui fluvastatiinravi käigus patsiendil ilmnevad lihasvalu,
lihasnõrkus või krambid. Ravi tuleb katkestada, kui CK väärtus on märkimisväärselt tõusnud (üle 5
korra normi ülemisest piirist).

Ravi katkestamist tuleks kaaluda kui esinevad rasked lihassümptomid, mis segavad igapäevast elu,
isegi kui CK tase on tõusnud kuni 5 korda normi ülemisest piirist.

Kui sümptomid taanduvad ning CK tase normaliseerub, võib kaaluda ravi fluvastatiini või mõne teise
statiiniga uuesti kasutuselevõttu väikseima annusega ja pideva järelvalve all.

On teatatud, et suurem müopaatia oht on patsientidel, kes võtavad immunosupressiivseid ravimeid (sh
tsüklosporiin), fibraate, nikotiinhapet või erütromütsiini koos teiste HMG-CoA reduktaasi
inhibiitoritega. Turuletulekujärgselt on teatatud üksikutest müopaatia juhtudest fluvastatiini ja
tsüklosporiini ning fluvastatiini ja kolhitsiini samaaegsel kasutamisel. Sellist kaasuvat ravi saavatel
patsientidel tuleb Lescol XL’i kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Interstitsiaalne kopsuhaigus
Mõnede statiinide kasutamisel, eriti pikaajalise ravi korral, on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse
üksikjuhtusid (vt lõik 4.8). Tunnused võivad olla hingeldus, mitteproduktiivne köha ja üldise
tervisliku seisundi halvenemine (väsimus, kehakaalu langus ja palavik). Kui esineb kahtlus, et
patsiendil on tekkinud interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb ravi statiiniga lõpetada.

Diabeet
Mõningad tõendid näitavad, et statiinid kui ravimklass tõstavad vere glükoositaset ja võivad mõnedel
kõrge diabeediriskiga patsientidel tekitada hüperglükeemia taseme, kus on kohane ametlik
diabeediravi. Selle riski kaalub siiski üles vaskulaarse riski vähenemine statiinraviga ja seetõttu ei
tohiks see olla põhjus statiinravi katkestamiseks. Kõrgema riskiga patsiente (paastuvere glükoositase
5,6 kuni 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, tõusnud triglütseriidide tase, hüpertensioon) tuleb vastavalt
kohalikele ravijuhistele jälgida nii kliiniliste kui biokeemiliste näitajate suhtes.

Lapsed
Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid
Alla 18-aastastel patsientidel ei ole uuritud ravimi efektiivsust ja ohutust pikema kui 2-aastase
raviperioodi jooksul. Puuduvad andmed mõju kohta füüsilisele, vaimsele ja seksuaalsele arengule
pikemaajalise ravi korral. Lapseeas rakendatud Lescol XL-ravi pikaajalist toimet haigestumuse ja
suremuse vähendamisel täiskasvanueas ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

Fluvastatiini on uuritud ainult 9-aastastel ja vanematel heterosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga lastel (üksikasju vt lõik 5.1). Kuna kogemus prepuberteediealiste lastega on
väga väike, tuleb selle grupi patsientidel enne ravi alustamist hoolikalt hinnata võimalike riskide ja
kasu suhet.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Fluvastatiini kasutamise kohta patsientidel, kellel esineb väga harv homosügootne perekondlik
hüperkolesteroleemia, andmed puuduvad.

Fibraadid ja niatsiin
Besafibraadi, gemfibrosiili, tsiprofibraadi või niatsiini (nikotiinhape) manustamine koos fluvastatiiniga
ei avalda kliiniliselt olulist toimet fluvastatiini ega teiste lipiiditaset alandavate ravimite
biosaadavusele. Kuna HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid koos mõne nimetatud molekuliga saanud
patsientidel on täheldatud suurenenud müopaatia ja/või rabdomüolüüsi riski, tuleb hoolega kaaluda
samaaegsest ravist saadavat kasu ja sellega seotud riske ning kasutada selliseid kombinatsioone väga
ettevaatlikult (vt lõik 4.4).

Kolhitsiin
Kolhitsiini samaaegsel manustamisel on üksikjuhtudel kirjeldatud müotoksilisust, kaasa arvatud
lihasvalu ja -nõrkust ning rabdomüolüüsi. Hoolega tuleb kaaluda samaaegsest ravist saadavat kasu ja
sellega seotud riske ning kasutada selliseid kombinatsioone ettevaatlikult (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiin
Siirdatud neeruga patsientidega läbiviidud uuringud näitavad, et stabiilses annuses tsüklosporiini
saavatel patsientidel ei suurene fluvastatiini (kuni 40 mg ööpäevas) biosaadavus kliiniliselt olulisel
määral. Ühe teise uuringu tulemuste põhjal, kus Lescol XL’i tablette (80 mg fluvastatiini) manustati
stabiilset tsüklosporiinravi saavatele siirdatud neeruga patsientidele, suurenesid fluvastatiini
ekspositsioon (AUC) ja maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) kaks korda, võrreldes tervete isikute
varasemate andmetega. Kuigi fluvastatiini kontsentratsiooni suurenemine ei olnud kliiniliselt oluline,
tuleb seda kombinatsiooni kasutada ettevaatusega. Koos tsüklosporiiniga kasutamisel peab
fluvastatiini alg- ja säilitusannus olema nii väike kui võimalik.

Lescol kõvakapslid (40 mg fluvastatiini) ja Lescol XL tabletid (80 mg fluvastatiini) ei mõjuta
koosmanustamisel tsüklosporiini biosaadavust.

Varfariin ja teised kumariini derivaadid
Tervetel vabatahtlikel fluvastatiini ja varfariini (üksikannus) kooskasutamine ei mõjutanud
ebasoodsalt varfariini sisaldust plasmas ja protrombiini aega, võrreldes ainult varfariini kasutamisega.
Siiski on väga harva teatatud üksikutest verejooksudest ja/või protrombiiniaja suurenemisest
patsientidel, kellele manustati fluvastatiini samaaegselt varfariini või teiste kumariini derivaatidega.
Varfariini või teisi kumariini derivaate võtvatel patsientidel on soovitatav fluvastatiin-ravi alustamisel,
lõpetamisel või annuse muutmisel jälgida protrombiiniaega.

Rifampitsiin
Fluvastatiini manustamisel tervetele vabatahtlikele, keda eelnevalt raviti rifampitsiiniga (rifampiiniga),
vähenes fluvastatiini biosaadavus ligikaudu 50%. Kuigi praegu puudub kliiniline tõendus selle kohta,
et rifampitsiini samaaegne manustamine vähendab fluvastatiini lipiiditaset alandavat toimet, peaks
fluvastatiini soovitud toime saavutamiseks pikaajalist rifampitsiin-ravi saavatel patsientidel (nt
tuberkuloosi ravis) fluvastatiini annust kohandama.

Suukaudsed diabeedivastased ravimid
Patsientidel, kes saavad suukaudseid sulfonüüluurea preparaate (glibenklamiid (gliburiid),
tolbutamiid) insuliinsõltumatu (II tüüpi) diabeedi raviks, ei põhjusta fluvastatiini lisamine
glükeemilise kontrolli kliiniliselt olulisi muutusi. Glibenklamiidiga ravitud II tüüpi diabeediga
patsientidel (n=32) suurenesid fluvastatiini manustamisel (40 mg kaks korda ööpäevas 14 päeva
jooksul) glibenklamiidi keskmised Cmax, AUC ja t½ vastavalt ligikaudu 50%, 69% ja 121%.
Glibenklamiid (5...20 mg ööpäevas) suurendas fluvastatiini keskmiseid Cmax ja AUC vastavalt 44% ja
51%. Selles uuringus ei muutunud glükoosi, insuliini ja C-peptiidi sisaldus. Kuid patsiente, kes saavad
samaaegset ravi glibenklamiidi (gliburiid) ja fluvastatiiniga, tuleb vastavalt jälgida, kui fluvastatiini
annus ületab 80 mg ööpäevas.

Sapphapete sekvestrandid
Fluvastatiini tuleb manustada vähemalt 4 tundi pärast resiini (nt kolestüramiin), et ära hoida oluline
koostoime, mis on tingitud ravimi seondumisest resiinidega.

Flukonasool
Fluvastatiini manustamisel tervetele vabatahtlikele, keda oli eelnevalt ravitud flukonasooliga
(CYP2C9 inhibiitor), suurenesid fluvastatiini ekspositsioon ja maksimaalne kontsentratsioon ligikaudu
84% ja 44%. Kuigi puudusid kliinilised tõendid fluvastatiini ohutusprofiili muutumise kohta
patsientidel, keda raviti eelnevalt 4 päeva flukonasooliga, peab fluvastatiini manustamisel koos
flukonasooliga olema ettevaatlik.

Histamiin H2-retseptorite antagonistid ja prootonpumba inhibiitorid
Fluvastatiini manustamisel koos tsimetidiini, ranitidiini või omeprasooliga suureneb fluvastatiini
biosaadavus, millel ei ole siiski kliinilist tähtsust.

Fenütoiin
Fluvastatiini samaaegsel manustamisel on fenütoiini farmakokineetilised muutused suhteliselt
väikesed ning ei ole kliiniliselt olulised. Seega piisab fluvastatiini samaaegsel manustamisel fenütoiini
plasmakontsentratsiooni rutiinsest jälgimisest.

Kardiovaskulaarsed ained
Propranolooli, digoksiini, losartaani, klopidogreeli või amlodipiini manustamisel koos fluvastatiiniga
ei ilmne kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid. Farmakokineetiliste andmete põhjal
fluvastatiini samaaegsel manustamisel nimetatud ravimitega ei ole jälgimine või annuse muutmine
vajalik.

Itrakonasool ja erütromütsiin
Fluvastatiini samaaegne manustamine tugevatoimeliste tsütokroom P450 (CYP) 3A4 inhibiitorite
itrakonasooli ja erütromütsiiniga mõjutab fluvastatiini biosaadavust minimaalselt. Kuna see ensüüm
osaleb fluvastatiini metabolismis vähesel määral, võib eeldada, et ka teised CYP3A4 inhibiitorid (nt
ketokonasool, tsüklosporiin) ei mõjuta tõenäoliselt fluvastatiini biosaadavust.

Greipfruudi mahl
Tuginedes andmetele, et fluvastatiinil ei ole koostoimeid teiste CYP3A4 substraatidega, ei ole oodatav
ka koostoime greipfruudi mahlaga.

Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.
Kui patsient rasestub Lescol XL'i võtmise ajal, tuleb ravi katkestada.

Rasedus
Fluvastatiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Kuna HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid pidurdavad kolesterooli ja tõenäoliselt ka teiste kolesteroolist
tekkivate bioloogiliselt aktiivsete ainete sünteesi, võib nende kasutamine raseduse ajal kahjustada
loodet. Seetõttu on Lescol XL raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine
Prekliiniliste andmete põhjal on oodata fluvastatiini eritumist inimese rinnapiima. Fluvastatiini toime
kohta vastsündinutele/imikutele ei ole piisavalt informatsiooni.

Lescol XL on imetavatele naistele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus
Loomkatsetes ei ole leitud mõju isaste ja emaste loomade fertiilsusele.

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on keskmise raskusega seedetrakti sümptomid, unetus ja
peavalu.

Kõrvaltoimed (tabel 1) on toodud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Igas organsüsteemi klassis
on kõrvaltoimed reastatud esinemissageduste kaupa alates kõige sagedamini esinevast. Igas
esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed reastatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks on iga
kõrvaltoime sagedus esitatud sageduskategoorias, kasutades järgmist konventsiooni (CIOMS III): väga
sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10 000, <1/1000); väga harv
(<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1
Ravimi kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga
harv: trombotsütopeenia
Immuunsüsteemi häired
Harv:
ülitundlikkusreaktsioonid (nahalööve, urtikaaria)
Väga harv:
anafülaktiline reaktsioon
Psühhiaatrilised häired
Sage:
unetus
Närvisüsteemi häired
Sage:
peavalu

Väga harv:
paresteesia, düsesteesia, hüpesteesia, mis on teadaolevalt seotud ka
kaasuva hüperlipideemiaga
Vaskulaarsed häired
Väga
harv: vaskuliit
Seedetrakti häired

Sage:
iiveldus, kõhuvalu, düspepsia
Väga
harv: pankreatiit
Maksa ja sapiteede häired
Väga
harv: hepatiit
Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harv:
angioödeem, näoturse ja teised nahareaktsioonid (nt ekseem, dermatiit,
bulloosne eksanteem)
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Harv:
müalgia, lihasnõrkus, müopaatia

Väga harv:
rabdomüolüüs, luupuse sarnane sündroom, müosiit
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Teadmata*: erektsioonihäired
Uuringud

Sage:
vere kreatiniinfosfokinaasi tõus, vere transaminaaside aktiivsuse tõus
* Lescol XL turuletulekujärgselt spontaanselt esitatud ja kirjandusel põhinevad kõrvaltoimed. Kuna
need kõrvaltoimed on esitatud vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonist, siis ei ole
võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust ja seetõttu on esinemissagedus
kategoriseeritud teadmatuks.

Mõnede statiinide puhul on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid:
- Unehäired, sealhulgas unetus ja hirmuunenäod
- Mälukaotus
- Seksuaalfunktsiooni häired
- Depressioon
- Erandjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi puhul (vt lõik 4.4)
- Diabeet: esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (paastuvere
glükoositase ≥ 5,6 mmol/l, BMI> 30 kg/m2, tõusnud triglütseriidide tase, anamneesis
hüpertensioon).

Lapsed
Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid
Kahes avatud, kontrollgrupita kliinilises uuringus hinnati fluvastatiini ohutusprofiili heterosügootse
perekondliku hüperkolesteroleemiaga 114-l lapsel ja noorukil, vanuses 9…17 aastat ning leiti, et see
oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Kummaski uuringus ei täheldatud mõju kasvule ja seksuaalsele
arengule. Siiski ei olnud need uuringud piisava võimsusega avastamaks ravi mistahes mõju selles
valdkonnas.

Laboratoorsed näitajad
HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite ja teiste lipiiditaset alandavate ravimite kasutamisel on täheldatud
maksafunktsiooni biokeemiliste näitajate muutusi. Kontrollitud kliiniliste uuringute koondanalüüsi
põhjal ilmnes alaniinaminotransferaasi või aspartaataminotransferaasi tasemete tõus rohkem kui 3
korda normi ülemisest piirist 0,2% patsientidest, kes võtsid Lescol 20 mg kapsleid ööpäevas,
1,5%...1,8% patsientidest, kes võtsid Lescol 40 mg kapsleid ööpäevas, 1,9% patsientidest, kes võtsid
Lescol XL 80 mg tablette ööpäevas ja 2,7%...4,9% patsientidest, kes võtsid Lescol 40 mg kaks korda
ööpäevas. Enamus patsientidest, kellel esinesid nende biokeemiliste näitajate muutused, olid
asümptomaatilised. Märkimisväärne CK taseme tõus (rohkem kui 5 korda normi ülemisest piirist)
esines väga väikesel osal patsientidest (0,3...1,0%).

Senised kogemused fluvastatiini üleannustamise osas on piiratud. Lescol XL’i üleannustamise puhul
puudub spetsiifiline ravi. Kui peaks tekkima üleannustamine, tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt
ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Jälgida tuleb maksafunktsiooni ja seerumi CK taset.

Farmakoterapeutiline rühm: HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid
ATC-kood: C10AA04

Fluvastatiin, täissünteetiline kolesteroolitaset alandav aine, on HMG-CoA-reduktaasi konkureeriv
inhibiitor, mis muudab HMG-CoA mevalonaadiks - steroidide, sh kolesterooli, eelproduktiks.
Fluvastatiini põhitoime avaldub maksas ja ta on peamiselt kahe erütro-enantiomeeri ratsemaat, millest
üks on farmakoloogiliselt aktiivne. Kolesterooli biosünteesi inhibeerimine vähendab
kolesteroolisisaldust maksarakkudes, mis stimuleerib LDL-retseptorite sünteesi ja seega suurendab
LDL-osakeste sidumist. Selle mehhanismi lõpptulemuseks on plasma kolesteroolitaseme alanemine.

Lescol XL vähendab üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apo-B ja triglütseriidide sisaldust ning
suurendab HDL-kolesterooli sisaldust hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemiaga patsientidel.

12 platseebokontrolliga uuringus manustati 1621-le tüüp IIa või tüüp IIb hüperlipoproteineemiaga
patsiendile ainult Lescol’i päevaannuses 20 mg, 40 mg ja 80 mg (40 mg kaks korda ööpäevas)
vähemalt 6 nädala vältel. 24-nda nädala analüüsis päevaannused 20 mg, 40 mg ja 80 mg tekitasid
annusest sõltuva üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apo-B ja triglütseriidide taseme ning HDL-
kolesterooli taseme suurenemise (vt tabel 2).

Lescol XL’i manustati enam kui 800 patsiendile kolmes 24-nädalases pivotaalses uuringus aktiivse
ravina ja võrreldi seda Lescol 40 mg manustatuga üks või kaks korda ööpäevas. Lescol XL,
manustatuna üks kord 80 mg ööpäevas, langetas märkimisväärselt üldkolesterooli, LDL-kolesterooli,
triglütseriidide ja apo-B taset (vt tabel 2).

Ravivastus on hästi tuvastatav kahe nädala jooksul ja maksimaalne ravivastus saavutatakse nelja
nädala jooksul. Pärast neljanädalast ravi oli LDL-kolesterooli tase vähenenud keskmiselt 38% ja 24-
ndal nädalal (tulemusnäitaja) oli LDL-kolesterooli tase vähenenud keskmiselt 35%. Täheldati ka
märkimisväärset HDL-kolesterooli taseme tõusu.

Tabel 2 Lipiidide parameetrite keskmine muutus %-des 24. nädalal võrreldes algväärtusega.
Platseebokontrolliga uuringud (Lescol) ja aktiivse kontrolliga uuringud (Lescol XL)


Üldkolesterool
Triglütseriidid LDL-
Apo-B
HDL-
kolesterool
kolesterool
Annus
N
% ∆
N
% ∆
N
% ∆ N
% N
% ∆
∆
Kõik patsiendid










Lescol 20 mg1 747
-17
747
-12
747
-22
114
-19
747
+3
Lescol 40 mg1 748
-19
748
-14
748
-25
125
-18
748
+4
Lescol 40 mg kaks
257 -27 257 -18 257
-36
232
-28
257
+6
korda ööpäevas1
Lescol XL 80 mg2 750 -25 750 -19 748
-35
745
-27
750
+7
Triglütseriidide










algtase ≥ 200 mg/dl
Lescol 20 mg1 148
-16
148
-17
148
-22
23
-19
148
+6
Lescol 40 mg1 179
-18
179
-20
179
-24
47
-18
179
+7
Lescol 40 mg kaks
76 -27 76 -23 76
-35
69
-28
76
+9
korda ööpäevas1
Lescol XL 80 mg2 239 -25 239 -25 237
-33
235
-27
239
+11
1 Andmed Lescol’i kohta pärinevad 12-st platseebokontrolliga uuringust
2 Andmed Lescol XL 80 mg tablettide kohta pärinevad kolmest 24-nädalasest kontrollitud uuringust

Lipoproteiini ja koronaarateroskleroosi uuringus (LCAS) hinnati fluvastatiini toimet
koronaarateroskleroosile kvantitatiivse koronaarangiograafia läbiviimisega 35...75-aastastel mõlemast
soost südame isheemiatõvega patsientidel, kellel LDL-kolesterooli algväärtus oli 3,0...4,9 mmol/l
(115...190 mg/dl). Selles randomiseeritud, topeltpimedas, kontrollitud uuringus said 429 patsienti kas
40 mg fluvastatiini ööpäevas või platseebot. Kvantitatiivne koronaarangiogramm tehti uuringusse
lülitumisel ja pärast 2,5-aastast ravi ja need olid hinnatavad 340 patsiendil 429st. Fluvastatiin-ravi
aeglustas koronaararterite ateroskleroosi progresseerumist 0,072 mm (95% usaldatavus vahemikus -
0,122 kuni -0,022 mm) võrra 2,5 aasta jooksul väljendatuna arteri valendiku minimaalse läbimõõdu
muutusena (fluvastatiin -0,028 mm vs platseebo -0,100 mm). Ei ole demonstreeritud otsest
korrelatsiooni angiograafiliste leidude ja kardiovaskulaarsete tüsistuste riski vahel.

Lescol’i interventsiooni preventsiooni uuringus (LIPS) hinnati fluvastatiini mõju raskete kardiaalsete
tüsistuste (st kardiaalne surm, mittefataalne müokardiinfarkt ja koronaarne revaskularisatsioon)
ennetamisel südame isheemiatõvega patsientidel pärast esimest edukat perkutaanset
koronaarinterventsiooni. Uuringus osalesid mõlemast soost 18...80-aastased patsiendid, kellel
üldkolesterooli väärtused olid 3,5...7,0 mmol/l (135...270 mg/dl).
Selles randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, kus anti fluvastatiini (n = 844)
80 mg üks kord ööpäevas 4 aasta jooksul, vähenes märkimisväärselt esimese raske kardiaalse tüsistuse
tekkeriski 22% võrra (p=0,013) platseeboga (n = 833) võrreldes. Raske kardiaalse tüsistuse esmane
tulemusnäitaja ilmnes 21,4%-l fluvastatiiniga ravitud patsiendil vs 26,7%-l platseebot saanud
patsientidel (absoluutne riski erinevus: 5,2%; 95% CI: 1,1...9,3). Tulemused ilmnesid eriti ilmekalt
diabeetikutel ning mitme pärgarteri kahjustusega patsientidel.

Lapsed
Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid
Lescol’i ja Lescol XL’i ohutust ja efektiivsust 9...16-aastastel heterosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga lapsel ja noorukil on hinnatud kahes avatud, kontrollgrupita, 2 aastat kestnud
kliinilises uuringus. 114 patsiendile (66 poissi ja 48 tüdrukut) manustati fluvastatiini kas Lescol
kapslitena (20 mg ööpäevas kuni 40 mg kaks korda ööpäevas) või Lescol 80 mg toimeainet
prolongeeritult vabastavate tablettidena üks kord ööpäevas, tiitrides annust vastavalt LDC-kolesterooli
vastusele.

Esimesse uuringusse kaasati 29 prepuberteediealist 9...12-aastast poissi, kellel LDL-kolesterooli tase
oli üle eale vastava 90. protsentiili ja üks vanematest primaarse hüperkolesteroleemiaga ning kellel oli
kas perekondlikus anamneesis varane südame isheemiatõbi või kõõluse ksantoom. LDL-kolesterooli
keskmine algväärtus oli 226 mg/dl, mis vastab 5,8 mmol/l (vahemik: 137...354 mg/dl vastab
3,6...9,2 mmol/l). Kõik patsiendid said alguses Lescol 20 mg kapsleid üks kord ööpäevas, kusjuures
annust kohandati iga 6 nädala tagant, esialgu 40 mg-ni ööpäevas, siis 80 mg-ni ööpäevas (40 mg kaks
korda ööpäevas), saavutamaks LDL-kolesterooli sihtväärtust 96,7...123,7 mg/dl (2,5...3,2 mmol/l).

Teise uuringusse kaasati 85 mees- ja naispatisenti vanuses 10...16-aastat, kellel LDL-kolesterooli tase
oli >190 mg/dl (vastab 4,9 mmol/l) või LDL-kolesterooli tase oli >160 mg/dl (vastab 4,1 mmol/l) ja
esines üks või enam südame isheemiatõve riskifaktorit või LDL-kolesterooli tase oli >160 mg/dl
(vastab 4,1 mmol/l) ja esines LDL-retseptorite tõestatud defekt. LDL-kolesterooli keskmine algväärtus
oli 225 mg/dl, mis vastab 5,8 mmol/l (vahemikus 148...343 mg/dl, mis vastab 3,8...8,9 mmol/l). Kõik
patsiendid said alguses Lescol 20 mg kapsleid üks kord ööpäevas, kusjuures annust kohandati iga 6
nädala tagant, esialgu 40 mg-ni ööpäevas, siis 80 mg-ni ööpäevas (Lescol XL 80 mg tablett),
saavutamaks LDL-kolesterooli sihtväärtust <130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 patsienti olid puberteedi- või
postpuberteediealised (n=69, kes kaasati tõhususe hindamisse).

Esimeses uuringus (prepuberteediealised poisid) vähendas Lescol annuses 20...80 mg ööpäevas
üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli taset plasmas vastavalt 21% ja 27%. Keskmine saavutatud LDL-
kolesterooli väärtus oli 161 mg/dl, mis vastab 4,2 mmol/l (vahemik: 74...336 mg/dl vastab
1,9...8,7 mmol/l). Teises uuringus (puberteedi- ja postpuberteediealised tüdrukud ja poisid) vähendas
Lescol annuses 20...80 mg ööpäevas üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli taset plasmas vastavalt 22%
ja 28%. Keskmine saavutatud LDL-kolesterooli väärtus oli 159 mg/dl, mis vastab 4,1 mmol/l
(vahemik: 90...295 mg/dl vastab 2,3...7,6 mmol/l).

Enamikel patsientidest mõlemas uuringus (83% esimeses uuringus ja 89% teises uuringus) tiitriti
ööpäevase maksimaalse annuseni 80 mg-ni. Uuringu lõpuks saavutas mõlemas uuringus vastavalt 26%
ja 30% patsientidest LDL-kolesterooli sihtväärtuse <130 mg/dl (3,4 mmol/l).

Imendumine
Pärast lahuse suukaudset manustamist tühja kõhuga vabatahtlikele fluvastatiin imendub kiiresti ja
täielikult (98%). Pärast Lescol XL’i suukaudset manustamist on fluvastatiini imendumine ligikaudu
60% aeglasem võrreldes kapslitega, samas püsib fluvastatiin organismis ligikaudu 4 tundi kauem. Täis
kõhuga on toimeaine imendumine aeglasem.

Jaotumine
Fluvastatiin avaldab peamist toimet maksas, mis on ka peamine organ tema metabolismiks.
Absoluutne biosaadavus, mõõdetuna süsteemse kontsentratsiooni järgi veres, on 24%. Üldine
jaotusruumala (Vz/f) on 330 liitrit. Üle 98% ringluses olevast fluvastatiinist seondub plasmavalkudega
ning see seondumine ei sõltu fluvastatiini kontsentratsioonist ega ka varfariinist, salitsüülhappest või
gliburiidist.

Biotransformatsioon
Fluvastatiin metaboliseerub peamiselt maksas. Peamisteks veres tsirkuleerivateks komponentideks on
fluvastatiin ja farmakoloogiliselt inaktiivne metaboliit - N-desisopropüülpropioonhape. Ravimi
hüdroksüleeritud metaboliidid on farmakoloogiliselt aktiivsed, kuid need ei tsirkuleeri süsteemselt.
Fluvastatiini biotransformatsioon toimub mitmete alternatiivsete tsütokroom P450 (CYP450)
süsteemide vahendusel, mistõttu on fluvastatiini metabolism suhteliselt vähe mõjutatav CYP450
inhibeerimisest.

Fluvastatiin inhibeeris vaid nende ainete metabolismi, mida metaboliseerib CYP2C9. Seega on alus
fluvastatiini konkureerivaks koostoimeks CYP2C9 substraatidega, nt diklofenaki, fenütoiini,
tolbutamiidi ja varfariiniga, kuid kliinilised andmed näitavad, et see on vähetõenäoline.

Eritumine
3H-fluvastatiini manustamise järel tervetele vabatahtlikele eritus radioaktiivsest isotoobist ligikaudu
6% uriiniga ja 93% roojaga ning fluvastatiin moodustas vähem kui 2% eritunud radioaktiivse isotoobi
üldhulgast. Fluvastatiini plasma kliirens (CL/f) inimesel on arvutatult 1,8±0,8 l/min. Pärast
manustamist 80 mg ööpäevas tasakaalukontsentratsioon plasmas ei viita fluvastatiini kumuleerumisele.
Pärast Lescol 40 mg suukaudset manustamist fluvastatiini lõplik poolväärtusaeg on 2,3±0,9 tundi.

10
Farmakokineetilised näitajad patsientidel
Fluvastatiini plasmakontsentratsioon ei erine üldpopulatsioonis vanuseliselt ega sooliselt. Ravile
reageerisid siiski enam naised ja eakad. Kuna fluvastatiin elimineerub peamisel sapiga ja
metaboliseerub märkimisväärselt presüsteemselt, on maksapuudulikkusega patsientidel ravimi
kumuleerumise oht (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid
Farmakokineetilised andmed lastel puuduvad.

Tavapärased uuringud, sealhulgas farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse, korduvtoksilisuse,
kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei ole näidanud teisi riske patsiendile kui
need, mis tulenevad farmakoloogilisest toimemehhanismist. Toksilisuse uuringutes täheldati mitmeid
muutusi, mis on omased HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele. Tuginedes kliinilistele tähelepanekutele,
on maksafunktsiooni analüüsid soovitatavad (vt lõik 4.4). Edasine toksilisus, mida täheldati loomadel,
ei olnud kas kohane inimesel kasutamiseks või tõusis ekspositsiooni tase piisavalt üle inimesele
lubatud maksimaalse ekspositsiooni taseme, mis viitab vähesele põhjendatusele kliiniliseks
kasutamiseks. Vaatamata teoreetilistele kaalutlusele kolesterooli rolli kohta embrüo arengus,
loomkatsed ei näidanud fluvastatiini poolt põhjustatud embrüotoksilisuse ja teratogeensuse
võimalikkust.

Tableti sisu
Mikrokristalne tselluloos
Hüpromelloos
Hüdroksüpropüültselluloos
Kaaliumvesinikkarbonaat
Povidoon
Magneesiumstearaat

Tableti kate
Hüpromelloos
Makrogool 8000
Kollane raudoksiid (E172)
Titaandioksiid (E171)

Ei kohaldata.

3 aastat

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

HDPE pudelid
Pakendis on 28, 30, 50, 98 ja 100 (2x50 või 1x100) toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.
11
Haiglapakend: 300 (15x20) ja 600 (30x20) toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Alu/Alu blistrid (7 või 14 toimeainet prolongeeritult vabastava tabletiga):
Pakendis on 7, 14, 28 (4x7 või 2x14), 28 (üheannuselises perforeeritud blisterpakendis), 30, 42, 49
(7x7), 56 (8x7), 70, 84, 90 ja 98 (14x7 või 7x14) toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.
Haiglapakend: 28, 56, 98 ja 490 (üheannuseline pakend) toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.