FLUVASTATIN ACTAVIS

Düslipideemia
Primaarse hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemia ravi täiskasvanutele täiendavalt dieedile,
kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed (nt kehaline aktiivsus, kehakaalu
vähendamine) ei ole andnud soovitud tulemust.

Sekundaarne preventsioon südame isheemiatõve korral
Raskete kardiovaskulaarsete tüsistuste sekundaarne preventsioon südame isheemiatõvega
täiskasvanutel pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni (vt lõik 5.1).

Täiskasvanud
Düslipideemia
Enne ravi alustamist Fluvastatin Actavis 80 mg-ga, tuleb patsiendile kohaldada standardne kolesterooli
sisaldust vähendav dieet, mida tuleb järgida kogu ravi ajal.
Alg- ja säilitusannus on individuaalne ja sõltub LDL-kolesterooli algtasemest ja ravi eesmärgist.
Soovitatav annus on vahemikus 20...80 mg päevas. Patsientidel, kellel on eesmärk langetada LDL-C
< 25% võib kasutada algannusena 20 mg fluvastatiini, manustatuna õhtuti. Patsientidel, kellel on
eesmärk langetada LDL-C ≥25% on soovitatav kasutada algannusena 40 mg fluvastatiini, manustatuna
õhtuti. Annust võib suurendada kuni 80 mg-ni päevas, manustatuna ühekordse annusena (üks
Fluvastatin Actavis 80 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett) mistahes ajal päeva jooksul või
40 mg fluvastatiini kaks korda päevas (hommikul ja õhtul).

Fluvastatin Actavis on saadaval ainult 80 mg toimeainet prolongeeritult vabastava tabletina. 20 ja 40
mg annuse manustamiseks tuleb kasutada teisi fluvastatiini preparaate.

Antud annusega saavutatakse maksimaalne lipiide alandav efekt nelja nädala jooksul. Annust võib
korrigeerida vajadusel iga nelja või enama nädala järel.

Sekundaarne preventsioon südame isheemiatõve korral
Südame koronaartõvega patsientidel pärast perkutaanset koronaarset interventsiooni on sobiv
ööpäevane annus 80 mg.

Fluvastatin Actavis 80 mg on efektiivne monoteraapiana. Kui Fluvastatin Actavis 80 mg
kombineeritakse kolestüramiiniga või mõne teise resiiniga, tuleks fluvastatiini manustada vähemalt 4
tundi pärast resiini, vältimaks olulist ravimitevahelist koostoimet fluvastatiini seondumisel resiiniga.
Juhtudel, kus kombineerimine fibraadi või niatsiiniga on vajalik, tuleb kaasuva ravi kasu ja riski suhet
hoolikalt analüüsida (fibraatide või niatsiiniga kasutamise kohta vt lõik 4.5).

Lapsed
Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid
Enne ravi alustamist Fluvastatin Actavis 80 mg tablettidega 9-aastastel ja vanematel heterosügootse
perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel, peab patsient olema viidud standardsele
kolesterooli sisaldust vähendavale dieedile, mida tuleb järgida kogu ravi ajal.

Soovitatav algannus on 20 mg fluvastatiini. Ravimi annuseid tuleb kohaldada 6-nädalaste
intervallidega. Annused tuleb määrata individuaalselt vastavalt LDL-C algväärtusele ja soovitud
ravieesmärgile. Maksimaalne päevannus 80 mg manustatakse kas 40 mg fluvastatiini kaks korda
päevas või üks Fluvastatin Actavis 80 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett üks kord päevas.

Fluvastatin Actavis on saadaval ainult 80 mg toimeainet prolongeeritult vabastava tabletina. 20 ja 40
mg annuse manustamiseks tuleb kasutada teisi fluvastatiini preparaate.

Fluvastatiini kasutamist koos nikotiinhappe, kolestüramiini või fibraatidega ei ole lastel ja noorukitel
uuritud.

Fluvastatiini on uuritud ainult 9-aastastel ja vanematel heterosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga lastel.

Neerukahjustus
Fluvastatin Actavis 80 mg metaboliseerub maksas, ja vaid alla 6% annusest eritub uriiniga.
Fluvastatiini farmakokineetika ei muutu kerge kuni raske neerupuudulikkuse korral. Seega nendel
patsientidel ei ole vaja annust muuta, kuid piiratud kogemuste tõttu annusega >40 mg/ööpäevas raske
neerupuudulikkuse korral (CrCL <0,5 ml/sek või 30 ml/min), tuleb nende annustega alustada
ettevaatusega.

Maksakahjustus
Fluvastatin Actavis 80 mg on vastunäidustatud ägeda maksahaiguse või seerumi transaminaaside
aktiivsuse ebaselge püsiva suurenemise korral (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Eakad
Annuse kohaldamine selles populatsioonis ei ole vajalik.

Fluvastatin Actavis 80 mg toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti võib võtta ilma või koos
toiduga ja see tuleb neelata koos klaasitäie veega tervelt alla.

Fluvastatin Actavis on vastunäidustatud:
- patsientidele, kellel on teadaolev ülitundlikkus fluvastatiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes
abiainete suhtes.
- patsientidele, kelle esineb äge maksahaigus või seerumi transaminaaside aktiivsuse ebaselge
püsiv suurenemine (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).
- raseduse ja imetamise ajal (vt lõik 4.6).

Maksafunktsioon
Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud surmaga lõppenud ja surmaga mittelõppenud
maksakahjustustest mõnede statiinide, sh fluvastatiini kasutamisel. Kuigi põhjuslikku seost
fluvastatiin-raviga ei ole kindlaks määratud, tuleb patsiente informeerida vajadusest teavitada igast
võimalikust maksapuudulikkuse sümptomist või haigusnähust (nt iiveldus, oksendamine, söögiisu
kaotus, kollatõbi, halvenenud aju funktsioon, kergesti tekkivad verevalumid või verejooks) ning
kaaluda tuleb ravi lõpetamist.

Nagu kõigi teiste lipiidide sisaldust vähendavate ravimite puhul, on enne ravi algust, 12. nädalal pärast
ravi alustamist või annuse suurendamist ja perioodiliselt ravi käigus kõikidel patsientidel soovitatav
teha maksafunktsiooni testid. Juhul, kui aspartaadi aminotransferaasi (AST) või alaniini
aminotransferaasi (ALT) aktiivsus ületab püsivalt 3 korda normi ülemise piiri, tuleb ravi lõpetada.
Väga harva on tekkinud ravimist põhjustatud hepatiit, mis möödus pärast ravi lõpetamist.

Ettevaatus on vajalik, kui Fluvastatin Actavis’t kasutatakse haigete ravimisel, kellel on anamneesis
maksahaigus või alkoholi liigtarvitamine.

Skeletilihased
Fluvastatiini kasutamisel on müopaatia esinemisest teatatud harva. Müosiiti ja rabdomüolüüsi on
tekkinud väga harva. Müopaatiat, müosiiti või rabdomüolüüsi tuleb kahtlustada juhtudel, kui patsiendil
esineb seletamatu difuusne lihasvalu, lihaste suurenenud tundlikkus või lihasnõrkus ja/või seerumi
kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse märkimisväärne suurenemine. Patsientidele tuleb soovitada, et nad
teataksid kohe seletamatust lihasvalust, lihaste suurenenud tundlikkusest või lihasnõrkusest, eriti kui
lisanduvad halb enesetunne ja palavik.

Kreatiinkinaasi määramine
Hetkel ei ole tõestatud, et statiinravi saavatel asümptomaatilistel patsientidel oleks vajalik rutiinselt
määrata plasma üldist CK-d või teisi lihaskahjustuse markereid. Kui peetakse vajalikuks
kreatiinkinaasi määramist, siis tuleb välistada eelneva pingutust nõudva füüsilise aktiivsuse esinemine
või muud tõenäolised kreatiinkinaasi tõusu põhjustavad asjaolud, mis võiksid tingida tulemuste
väärtõlgendamise.

Enne ravi
Nagu teistegi statiinide puhul, peab fluvastatiinravi määrav arst olema ettevaatlik, kui tegemist on
rabdomüolüüsile ja selle tüsistustele disponeeritud patsientidega. Kreatiinkinaasi määramine on enne
fluvastatiini ravi alustamist vajalik järgmistel juhtudel:
- neerukahjustus,
- hüpotüreoos,
- anamneesis või perekonnaanamneesis pärilike lihashaiguste esinemine,
- anamneesis lihaskahjustus statiin- või fibraatravi foonil,
- alkoholi liigtarvitamine,
-
sepsis,
-
hüpotensioon,
-
lihaste liigne treenitus,
-
suur kirurgiline operatsioon,
- raske metaboolne, endokriinne või elektrolüütide tasakaalu häire,
- eakatel (vanemad kui 70-aastased) tuleb kaaluda selliseid määramisi, vastavalt teiste
rabdomüolüüsi soodustavate tegurite olemasolule.

Nendel juhtudel tuleb arvestada kasu/kahju suhet ning soovitatav on patsiente regulaarselt jälgida. Kui
kreatiinkinaasi tase on märkimisväärselt tõusnud (üle 5 korra normi ülemisest piirist), tuleb tulemuse
kinnitamiseks teha 5...7. päeval kordusanalüüsid. Kui tase on endiselt kõrge (üle 5 korra normi
ülemisest piirist), ei ole soovitatav raviga alustada.

Ravi foonil
Kui fluvastatiinravi käigus ilmnevad lihasvalu, lihasnõrkus või krambid, on vajalik kreatiinkinaasi
taseme määramine. Ravi tuleb katkestada, kui kreatiinkinaasi väärtus on märkimisväärselt tõusnud
(üle 5 korra normi ülemisest piirist).

Kui lihassümptomid on tõsised ja segavad igapäevast elu, isegi mõõdukalt tõusnud kreatiinkinaasi
taseme juures (kuni 5 korda normi ülemisest piirist), võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine.

Kui sümptomid taanduvad ning kreatiinkinaasi tase normaliseerub, võib kaaluda edasist ravi
fluvastatiini või mõne teise statiiniga, pideva järelvalve all ja kasutades väikseimat annust.

Müopaatia oht on teadaolevalt suurem teiste HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite manustamisel koos
immunosupressiivsete ravimite (sh tsüklosporiin), fibraatide, nikotiinhappe või erütromütsiiniga.
Turuletulekujärgselt on teatatud üksikutest müopaatia juhtudest fluvastatiini ja tsüklosporiini ning
fluvastatiini ja kolhitsiini samaaegsel kasutamisel. Sellist kaasuvat ravi saavatel patsientidel tuleb
Fluvastatin Actavis’t kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Interstitsiaalne kopsuhaigus
Üksikjuhtudel on teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest mõnede statiinide, eriti pikaajalisel,
kasutamisel (vt lõik 4.8). Iseloomulikud tunnused võivad olla düspnoe, mitteproduktiivne köha ning
üldine tervisliku seisundi halvenemine (kurnatus, kehakaalu kaotus ja palavik). Kui on kahtlus, et
patsiendil on tekkinud interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb statiin-teraapia katkestada.

Suhkurtõbi
Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinid kui ravimklass tõstavad vere glükoositaset ja mõnedel
kõrge diabeediriskiga patsientidel võib tekkida ravi vajav hüperglükeemia. Vaskulaarse riski
vähendamine statiinidega kompenseerib siiski antud riski ja seetõttu ei tohiks see olla põhjus peatada
statiinravi. Riskigrupi patsiente (vere glükoositase tühja kõhuga on 5,6...6,9 mmol/l, KMI> 30 kg/m2,
tõusnud triglütseriidide tase, kõrge vererõhk) tuleb jälgida nii kliiniliselt kui biokeemiliselt, vastavalt
riiklikele ravijuhistele.

Lapsed
Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid
Alla 18-aastastel patsientidel ei ole ravimi efektiivsust ja ohutust pikema kui 2-aastase raviperioodi
jooksul uuritud. Mõju kohta füüsilisele, intellektuaalsele ja sugulisele küpsusele pikemaajalise ravi
puhul andmed puuduvad. Lapseeas rakendatud fluvastatiinravi pikaajalist toimet haigestumuse ja
suremuse vähendamisel täiskasvanueas ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

Fluvastatiini on uuritud ainult 9-aastastel ja vanematel heterosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga lastel (üksikasju vt lõik 5.1). Prepuberteediealiste lastega on kogemused väga
vähesed, enne ravi alustamist tuleb hoolikalt kaaluda kasu-riski suhet.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Puuduvad andmed fluvastatiini kasutamise kohta homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga
(harva esinev seisund) patsientidel.

Fibraadid ja niatsiin
Besafibraadi, gemfibrosiili, tsiprofibraadi või niatsiini (nikotiinhappe) manustamine koos
fluvastatiiniga ei avalda kliiniliselt olulist toimet fluvastatiini ega teiste lipiididesisaldust vähendavate
ravimite biosaadavusele. Kuna HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid koos mõne nimetatud molekuliga
saanud patsientidel on täheldatud suurenenud müopaatia ja/või rabdomüolüüsi riski, tuleb hoolega
kaaluda samaaegset ravist saadavat kasu ja sellega seotud riske ning kasutada selliseid kombinatsioone
väga ettevaatlikult (vt lõik 4.4).

Kolhitsiinid
Üksikjuhtudel on kolhitsiiniga koosmanustamisel täheldatud müotoksilisust, k.a lihasvalu ja nõrkust
ning rabdomüolüüsi. Samaaegse ravi riski ja kasu suhet tuleb hoolikalt kaaluda ning seda
kombinatsiooni tohib kasutada ainult ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiin
Uuringud siirdatud neeruga patsientidega näitavad, et stabiilset tsüklosporiinravi saavatel patsientidel
ei suurene fluvastatiini (kuni 40 mg/ööpäevas) biosaadavus kliiniliselt olulisel määral. Ühes teises
uuringus, kus stabiilset tsüklosporiinravi saavatele siirdatud neeruga patsientidele manustati 80 mg
fluvastatiini prolongeeritult vabastavaid tablette, suurenesid fluvastatiini ekspositsioon (AUC) ja
maksimaalne kontsentratsioon (C
) kaks korda, võrrelduna tervete katsealuste varasemate
max
andmetega. Kuigi fluvastatiini taseme tõus ei olnud kliiniliselt märkimisväärne, tuleb seda
kombinatsiooni kasutada ettevaatusega. Kui kasutatakse koos tsüklosporiiniga, peab fluvastatiini
annus ravi alustamisel ja säilitusravi ajal olema nii väike kui võimalik.

Fluvastatiin 40 mg ja 80 mg kapslid ja fluvastatiini 80 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad
tabletid ei mõjutanud koosmanustamisel tsüklosporiini biosaadavust.

Varfariin ja teised kumariini derivaadid
Tervetel vabatahtlikel ei mõjutanud fluvastatiini ja varfariini (üksikannus) kooskasutamine varfariini
sisaldust plasmas ja protrombiini aega võrreldes ainult varfariini kasutamisega.
Siiski on väga harva teatatud üksikutest verejooksudest ja/või protrombiiniaja suurenemisest
patsientidel, kellele manustati fluvastatiini samaaegselt varfariini või teiste kumariini derivaatidega.
Varfariini või teisi kumariini derivaate saavatel patsientidel on soovitatav fluvastatiinravi alustamisel,
lõpetamisel või annuse muutmisel jälgida protrombiiniaega.

Rifampitsiin
Fluvastatiini manustamisel tervetele vabatahtlikele, keda eelnevalt raviti rifampitsiiniga (rifampiiniga),
vähenes fluvastatiini biosaadavus ligikaudu 50%. Kuigi praegu puuduvad kliinilised tõestusmaterjalid
selle kohta, et rifampitsiini samaaegne manustamine vähendab fluvastatiini lipiididesisaldust
mõjustavat toimet, peaks fluvastatiini lipiide langetava soovitud toime saavutamiseks pikaajalist
rifampitsiinravi saavatel patsientidel (nt tuberkuloosi ravis) fluvastatiini annust muutma.

Suukaudsed diabeedivastased ravimid
Patsientidel, kes kasutavad II tüüpi ehk insuliinsõltumatu diabeedi (NIDDM) raviks suukaudseid
sulfonüüluurea preparaate (nt glibenklamiid [gliburiid], tolbutamiid), ei põhjusta fluvastatiini lisamine
glükeemilise kontrolli kliiniliselt olulisi muutusi. Glibenklamiidravi saanud NIDDM patsientidel
(n=32) suurenesid fluvastatiini manustamisel (40 mg kaks korda päevas 14 päeva jooksul)
glibenklamiidi keskmine Cmax, AUC ja T1/2 vastavalt ligikaudu 50%, 69% ja 121%. Glibenklamiid
(annuses 5 kuni 20 mg päevas) suurendas fluvastatiini Cmax ja AUC vastavalt 44% ja 51%. Selles
uuringus ei täheldatud glükoosi, insuliini ja C-peptiidide taseme muutusi. Kuid patsiente, kes saavad
samaaegset ravi glibenklamiidi (gliburiidi) ja fluvastatiiniga, tuleb vastavalt jälgida, kui fluvastatiini
annus ületab 80 mg ööpäevas.

Sapphapete sekvestrandid
Resiinide seondumisest tingitud koostoime vältimiseks tuleb fluvastatiini manustada vähemalt 4 tundi
pärast resiini (nt kolestüramiin).

Flukonasool
Fluvastatiini manustamisel tervetele vabatahtlikele, keda eelnevalt oli ravitud flukonasooliga
(CYP2C9 inhibiitor), täheldati fluvastatiini ekspositsiooni ja maksimaalse kontsentratsiooni
suurenemist vastavalt 84% ja 44%. Fluvastatiini ja flukonasooli samaaegsel kasutamisel tuleks olla
ettevaatlik, kuigi kliiniliselt ei leidnud kinnitust fluvastatiini ohutusprofiili muutumine neil
patsientidel, kes eelnevalt olid nelja päeva jooksul saanud flukonasooli.

Histamiin-2-retseptorite antagonistid ja prootonpumba inhibiitorid
Fluvastatiini manustamine koos tsimetidiini, ranitidiini või omeprasooliga suurendab fluvastatiini
biosaadavust, kuid see ei oma kliinilist tähtsust.

Fenütoiin
Üldised farmakokineetilised muutused fluvastatiini ja fenütoiini koosmanustamisel on suhteliselt
väikesed ega oma kliinilist tähtsust. Seega fluvastatiiniga koosmanustamisel piisab täiesti fenütoiini
plasmasisalduse rutiinsest jälgimisest.

Kardiovaskulaarsed ained
Propranolooli, digoksiini, losartaani, klopidogreeli või amlodipiini manustamisel koos fluvastatiiniga
ei ilmne kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid. Tuginedes farmakokineetilistele andmetele
ei ole jälgimine või annuse muutmine fluvastatiini ja nende ravimite koosmanustamise korral vajalik.

Itrakonasool ja erütromütsiin
Fluvastatiini manustamine koos tugevatoimeliste tsütokroom P450 (CYP) 3A4 inhibiitorite
itrakonasooli ja erütromütsiiniga mõjutab fluvastatiini biosaadavust vaid vähesel määral. Kuna see
ensüüm osaleb fluvastatiini metabolismis vähesel määral, võib eeldada, et ka teised CYP3A4
inhibiitorid (nt ketokonasool ja tsüklosporiin) ei mõjuta tõenäoliselt fluvastatiini biosaadavust.

Greipfruudi mahl
Tuginedes andmetele, et fluvastatiinil ei ole koostoimeid teiste CYP3A4 substraatidega, ei tohiks
fluvastatiinil koostoimet olla ka greipfruudi mahlaga.

Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni.
Kui patsient rasestub ravi ajal Fluvastatin Actavis'ega, tuleb ravi katkestada.

Rasedus
Fluvastatiini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid.

Kuna HMGCoA- reduktaasi inhibiitorid pidurdavad kolesterooli ja tõenäoliselt ka teiste kolesteroolist
tekkivate bioloogiliselt aktiivsete ainete sünteesi, võib nende kasutamine raseduse ajal loodet
kahjustada. Seega on Fluvastatin Actavis raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine
Prekliiniliste andmete põhjal on oodata fluvastatiini eritumist inimese rinnapiima. Ei ole piisavalt
informatsiooni fluvastatiini mõju kohta vastsündinutele/imikutele.

Fluvastatin Actavis on imetavatele naistele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus
Loomkatsetes ei täheldatud toimet isas- ja emasloomade viljakusele.

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on keskmised seedetrakti sümptomid, unetus ja peavalu.

Kõrvaltoimed (Tabel 1) on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Igas organsüsteemi
klassis on kõrvaltoimed reastatud esinemissageduste kaupa, alates kõige sagedamini esinevast. Igas
esinemissageduste grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks on iga
kõrvaltoime sagedus esitatud sageduskategoorias, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage
(≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000),
väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga harv
trombotsütopeenia
Immuunsüsteemi häired

Harv
ülitundlikkusreaktsioonid (nahalööve, urtikaaria)
Väga harv
anafülaktiline reaktsioon
Psühhiaatrilised häired

Sage
unetus
Närvisüsteemi häired

Sage
peavalu
Väga harv
paraesteesia, düsesteesia, hüpoesteesia, mis on teadaolevalt seotud
ka kaasuva hüperlipideemiaga.
Vaskulaarsed häired

Väga harv
vaskuliit
Seedetrakti häired

Sage
iiveldus, kõhuvalu, düspepsia
Väga harv
pankreatiit
Maksa ja sapiteede häired

Väga harv
hepatiit
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga harv
angioödeem, näoturse ja muud nahareaktsioonid (nt ekseem,
dermatiit, bulloosne eksanteem)
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Harv
müalgia, lihasnõrkus, müopaatia
Väga harv
rabdomüolüüs, lupus erythematosus-sarnased reaktsioonid, müosiit
Reproduktiivse süsteemi ja
rinnanäärme häired

Teadmata*:
erektsioonihäired
Uuringud

Sage:
vere kreatiniinfosfokinaasi tõus, vere transaminaaside aktiivsuse
tõus
* Fluvastatiini turuletulekujärgselt spontaanselt esitatud ja kirjandusel põhinevad kõrvaltoimed. Kuna
need kõrvaltoimed on esitatud vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonist, siis ei ole
võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust ja seetõttu on esinemissagedus
kategoriseeritud kui teadmata.

Klassiefekt
Järgnevatest kõrvaltoimetest on teatatud mõnede statiinide kasutamise ajal:
- unehäired, sh unetus ja luupainajad
- mälukaotus
- seksuaalfunktsiooni häired
- depressioon
- erandjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi puhul (vt lõik 4.4).
- suhkurtõbi: esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust/ puudumisest (vere glükoositase
tühja kõhuga ≥ 5,6 mmol/l, KMI> 30 kg/m2, tõusnud triglütseriidide tase, anamneesis
hüpertensioon).

Lapsed
Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid
Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel hinnati fluvastatiini
ohutusprofiili 114-l 9…17-aastasel patsiendil kahes avatud mittevõrreldavas kliinilises uuringus ning
leiti, et see on sarnane täiskasvanute omale. Kummaski uuringus ei täheldatud toimet kasvule ja
seksuaalsele küpsemisele. Kuid nende uuringute andmed avastamaks ravi mistahes toimet selles
valdkonnas on vähesed.

Laboratoorsed näitajad
HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite ja teiste lipiidide sisaldust vähendavate ravimite kasutamisel on
täheldatud maksafunktsiooni biokeemiliste näitajate muutusi. Tuginedes kontrollitud kliiniliste
uuringute koondanalüüsi andmetele ilmnes alaniinaminotransferaasi või aspartaataminotranferaasi
tasemete suurenemine enam kui üle 3 korra normi ülemisest piirist 0,2% fluvastatiini 20 mg kapslite
kasutamisel päevas, 1,5...1,8% fluvastatiini 40 mg kapslite kasutamisel päevas, 1,9% fluvastatiini
toimeainet prolongeeritult vabastavate 80 mg tablettide kasutamisel päevas ja 2,7...4,9% fluvastatiini
40 mg kapslite kasutamisel kaks korda päevas. Enamus selliste biokeemiliste muutustega patsiente
olid asümptomaatilised. Märkimisväärne CK taseme tõus (rohkem kui 5 korda normi ülemisest piirist)
esines väga väikesel osal patsientidest (0,3…1,0%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Praeguse ajani on fluvastatiini üleannustamise kohta piiratud kogemused. Fluvastatiini üleannustamise
puhul puudub spetsiaalne ravi. Kui peaks tekkima üleannustamine, tuleb patsienti ravida
sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Jälgida tuleb maksafunktsiooni ja
seerumi CK taset.

Farmakoterapeutiline rühm: HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid,
ATC-kood: C10AA04

Fluvastatiin, täielikult sünteetiline kolesteroolisisaldust vähendav aine, on HMGCoA-reduktaasi
konkureeriv inhibiitor, mis muudab HMG-CoA mevalonaadiks - steroolide, sh kolesterooli,
eelproduktiks. Fluvastatiini põhitoime avaldub maksas ja ta on peamiselt kahe erütro-enantiomeeri
ratsemaat, millest ühel on farmakoloogiline toime. Kolesterooli biosünteesi inhibeerimine vähendab
kolesteroolisisaldust maksarakkudes, mis stimuleerib LDL-lipoproteiini retseptorite sünteesi ja seega
suurendab LDL osakeste sidumist. Selle mehhanismi lõpptulemuseks on plasma kolesteroolisisalduse
vähenemine.

Fluvastatiin vähendab üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apo-B ja triglütseriidide sisaldust ning
suurendab HDL-kolesterooli sisaldust hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemiaga patsientidel.

12-s platseeboga kontrollitud uuringus manustati 1621 tüüp IIa või tüüp IIb hüperlipoproteineemiaga
patsiendile ainult fluvastatiini päevaannuses 20 mg, 40 mg ja 80 mg (40 mg kaks korda päevas)
vähemalt 6 nädala jooksul. 24-nda nädala analüüsis tekitasid päevaannused 20 mg, 40 mg ja 80 mg
annusest sõltuva üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apo-B ja triglütseriidide sisalduse ja HDL-
kolesterooli sisalduse suurenemise (vt tabel 2).

Fluvastatiini 80 mg toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette manustati üle 800 patsiendile
kolmes 24-nädalases pivotaalses uuringus ja võrreldi seda fluvastatiini 40 mg päevaannusega
manustatuna 1 või 2 korda päevas. Manustatuna ühekordse 80 mg päevaannusena, langetasid 80 mg
toimeainet prolongeeritult vabastavad fluvastatiini tabletid märkimiväärselt üldkolesterooli, LDL-
kolesterooli, triglütseriidide (TG) ja apo-B sisaldust (vt tabel 2).

Ravivastus on hästituvastatav 2 nädala jooksul ning saavutab maksimumi 4 nädala jooksul ravi
alustamisest. Pärast neljanädalast ravi oli LDL-kolesterooli keskmine langus 38% ja 24-ndal nädalal
(tulemusnäitaja) oli LDL-kolesterooli keskmine langus 35%. Samuti täheldati olulist HDL-kolesterooli
sisalduse tõusu.

Tabel 2. Lipiidide parameetrite keskmine muutus %-des 24. nädalal võrreldes algväärtusega.
Platseebokontrolliga uuringud (fluvastatiin) ja aktiivse kontrolliga uuringud
(fluvastatiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid)


Üld-C
TG
LDL-C
Apo B
HDL-C
Annus
N
% ∆ N
% ∆ N
% ∆ N
% ∆ N
% ∆
Kõik patsiendid










Fluvastatiin 20 mg1
747 -17 747 -12 747 -22 114 -19 747 +3
Fluvastatiin 40 mg1
748 -19 748 -14 748 -25 125 -18 748 +4
Fluvastatiin 40 mg kaks korda
257 -27 257 -18 257 -36 232 -28 257 +6
ööpäevas1
Fluvastatiin 80 mg toimeainet
prolongeeritult vabastavad
750 -25 750 -19 748 -35 745 -27 750 +7
tabletid2
Algväärtus TG ≥200 mg/dl










Fluvastatiin 20 mg1
148 -16 148 -17 148 -22 23
-19 148 +6
Fluvastatiin 40 mg1
179 -18 179 -20 179 -24 47
-18 179 +7
Fluvastatiin 40 mg kaks korda
76
-27 76
-23 76
-35 69
-28 76
+9
ööpäevas1
Fluvastatiin 80 mg toimeainet
prolongeeritult vabastavad
239 -25 239 -25 237 -33 235 -27 239 +11
tabletid2
1 andmed fluvastatiini kohta 12-st platseeboga kontrollitud uuringust
2 andmed fluvastatiin 80 mg toimeainet prolongeeritult vabastava tableti kohta kolmest 24-nädalasest
kontrollitud kliinilisest uuringust.

Lipoproteiini- ja koronaarateroskleroosi uuringus (LCAS) hinnati fluvastatiini toimet
koronaarateroskleroosile kvantitatiivse koronaarangiograafia läbiviimisega 35…75-aastastel mõlemast
soost südame isheemiatõvega patsientidel, kelle LDL-kolesterooli algväärtus oli 3,0…4,9 mmol/l
(115…190 mg/dl). Selles randomiseeritud, topeltpimedas, kontrollitud uuringus said 429 patsienti kas
40 mg fluvastatiini ööpäevas või platseebot. Kvantitatiivne koronaarangiogramm tehti uuringusse
lülitumisel ja pärast 2,5-aastast ravi ja need olid hinnatavad 340 patsiendil 429-st. Fluvastatiin-ravi
aeglustas koronaararterite ateroskleroosi progresseerumist 0,072 mm (95% usaldatavus vahemikus -
0,1222 kuni -0,022 mm) võrra 2,5 aasta jooksul väljendatuna arteri valendiku minimaalse läbimõõdu
muutusena (fluvastatiin -0.028 mm vs platseebo -0,100 mm). Otsest korrelatsiooni angiograafiliste
leidude ja kardivaskulaarsete tüsistuste riski vahel ei ole näidatud.

Lescol’i interventsiooni preventsiooni uuringus (LIPS) hinnati fluvastatiini mõju rasketele
kardiaalsetele nähtudele (MACE: st kardiaalne surm, mittefataalne müokardiinfarkt ja koronaarne
revaskularisatsioon) pärast esimest edukat perkutaanset koronaarinterventsiooni läbinud
koronaartõvega patsientidel. Uuringus osalesid mõlemast soost (18…80-aastased) patsiendid, kelle
üldkolesterooli väärtused olid 3,5…7,0 mmol/l (135…270 mg/dl).
Selles randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, kus anti fluvastatiini (N = 844) 4
aasta jooksul 80 mg päevas, vähenes esimese raske kardiaalse tüsistuse (MACE) tekkerisk 22% võrra
(p=0,013) platseeboga (N=833) võrreldes. Raske kardiaalse tüsistuse esmane tulemusnäitaja esines
21,4% fluvastatiiniga ravitud patsiendil vs 26,7% platseebogrupis (absoluutne riski erinevus: 5.2%;
95% CI: 1.1…9.3). Tulemused ilmnesid eriti ilmekalt diabeetikutel ning mitme pärgarteri
kahjustusega patsientidel.

Lapsed
Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid.
Fluvastatiini ja fluvastatiini toimeainet prolongeeritult vabastava tableti ohutust ja efektiivsust 9…16-
aastastel heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsel ja noorukil on hinnatud kahes
avatud, kontrollgrupita, 2 aastat kestnud kliinilises uuringus. 114-le patsiendile (66 poissi ja 48
tüdrukut) manustati fluvastatiini kas kapslitena (20 mg ööpäevas või 40 mg 2 korda ööpäevas) või 80
mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidena üks kord ööpäevas, tiitrides annust vastavalt
LDC-kolesterooli tasemele.

Esimesse uuringusse kaasati 29 9…12-aastast puberteedieelses eas poissi, kelle LDL-kolesterooli tase
oli üle eale vastava 90. protsentiili ja üks vanematest primaarse hüperkolesteroleemiaga ning kellel oli
kas perekondlikus anamneesis varane südame isheemiatõbi või kõõluse ksantoom. LDL-kolesterooli
keskmine algväärtus oli 226 mg/dl, mis vastab 5,8 mmol/l (vahemikus 137…354 mg/dl, mis vastab
3,6…9,2 mmol/l). Kõik patsiendid said alguses fluvastatiini 20 mg kapsleid üks kord ööpäevas ja
annust korrigeeriti iga 6 nädala järel, esialgu 40 mg-ni ööpäevas, siis 80 mg-ni ööpäevas (40 mg kaks
korda ööpäevas) saavutamaks LDL-kolesterooli sihtväärtust 96,7…123,7 mg/dl (2,5…3,2 mmol/l)

Teise uuringusse kaasati 85 10…16-aastast mees- ja naispatisenti, kelle LDL-kolesterooli tase oli
>190 mg/dl (vastab 4,9 mmol/l) või LDL-kolesterooli tase oli >160 mg/dl (vastab 4,1 mmol/l) ja kellel
esines üks või enam südamepärgarteritõve riskifaktorit või LDL-kolesterooli tase oli >160 mg/dl
(vastab 4,1 mmol/l) ja kellel esines LDL-retseptorite vähesus. LDL-kolesterooli keskmine algväärtus
oli 225 mg/dl, mis vastab 5,8 mmol/l (vahemikus 148…343 mg/dl, mis vastab 3,8…8,9 mmol/l). Kõik
patsiendid said alguses fluvastatiini 20 mg kapsleid üks kord ööpäevas ja annust korrigeeriti iga 6
nädala järel, esialgu 40 mg-ni ööpäevas, siis 80 mg-ni ööpäevas (fluvastatiin 80 mg toimeainet
prolongeeritult vabastav tablett) saavutamaks LDL-kolesterooli sihtväärtust <130 mg/dl (3,4 mmol/l).
70 patsienti olid puberteedi- või postpuberteediealised (n=69, kellel hinnati efektiivsust).

Esimeses uuringus (puberteedieelses eas poisid) vähendas fluvastatiin annuses 20…80 mg ööpäevas
üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli taset plasmas vastavalt 21% ja 27%. Keskmine saavutatud LDL-
kolesterooli väärtus oli 161 mg/dl, mis vastab 4,2 mmol/l (vahemikus 74…336 mg/dl, mis vastab
1,9…8,7 mmol/l). Teises uuringus (puberteedi või postpuberteedi eas tüdrukud ja poisid) vähendas
fluvastatiin annuses 20…80 mg ööpäevas üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli taset plasmas vastavalt
22% ja 28%. Keskmine saavutatud LDL-kolesterooli väärtus oli 159 mg/dl, mis vastab 4,1 mmol/l
(vahemikus 90…295 mg/dl, mis vastab 2,3…7,6 mmol/l).

Enamikel patsientidest kummaski uuringus (83% esimeses uuringus ja 89% teises uuringus) tõsteti
ööpäevane annus maksimaalse tasemeni, so 80 mg-ni. Uuringu lõpuks saavutas kummaski uuringus
vastavalt 26% ja 30% patsientidest LDL-kolesterooli sihtväärtuse <130 mg/dl (3,4 mmol/l).

Imendumine
Fluvastatiin imendub pärast lahuse suukaudset manustamist tühja kõhuga vabatahtlikel kiiresti ja
täielikult (98%). Võrreldes kapslitega on fluvastatiini imendumine fluvastatiin 80 mg toimeainet
prolongeeritult vabastavatest tablettidest ligikaudu 60% aeglasem, samas püsib fluvastatiin organismis
ligikaudu 4 tundi kauem. Täis kõhuga on toimeaine imendumine aeglasem.

Jaotumine
Fluvastatiin avaldab peamist toimet maksas, mis on ka peamine organ tema metabolismiks.
Absoluutne biosaadavus, mõõdetuna süsteemse kontsentratsiooni järgi veres, on 24%. Üldine
jaotusruumala (Vz/f) on 330 l. Üle 98% ringluses olevast fluvastatiinist seondub plasmavalkudega
ning see seondumine ei sõltu fluvastatiini kontsentratsioonist ega ka varfariinist, salitsüülhappest või
gliburiidist.

Biotransformatsioon
Fluvastatiin mtaboliseerub peamiselt maksas. Peamisteks veres tsirkuleerivateks komponentideks on
fluvastatiin ja farmakoloogiliselt inaktiivne metaboliit - N-desisopropüülpropioonhape. Ravimi
hüdroksüleeritud metaboliidid on farmakoloogiliselt aktiivsed, kuid need ei tsirkuleeri süsteemselt.
Fluvastatiini biotransformatsioon toimub mitmete alternatiivsete tsütokroom P450 (CYP450)
süsteemide vahendusel, mistõttu on fluvastatiini metabolism suhteliselt vähe mõjutatav CYP450
inhibeerimisest.

Fluvastatiin inhibeeris vaid nende ainete metabolismi, mis metaboliseeruvad CYP2C9 kaudu. Seega
on alus fluvastatiini konkureerivaks koostoimeks CYP2C9 vahendusel metaboliseeruvate ravimitega,
nt diklofenak, fenütoiin, tolbutamiid ja varfariin, kuid kliinilised andmed näitavad, et see on
vähetõenäoline.

Eritumine
3H-fluvastatiini manustamisel tervetele vabatahtlikele eritus radioaktiivne isotoop ligikaudu 6%
uriiniga ja 93% ulatuses roojaga ja fluvastatiin moodustas vähem kui 2% eritunud radioaktiivse
isotoobi üldhulgast. Fluvastatiini plasma kliirens (CL/f) inimesel on arvutatud 1,8±0,8 l/min. 80 mg
manustamisel ööpäevas ei viita tasakaalukontsentratsioon plasmas fluvastatiini kumuleerumisele.
Pärast 40 mg fluvastatiini suukaudset manustamist on fluvastatiini lõplik poolväärtusaeg 2,3±0,9
tundi.

Farmakokineetilised näitajad patsientidel
Fluvastatiini plasmakontsentratsioon ei sõltu üldpopulatsioonis vanusest ega soost. Kuigi ravile
reageerisid enam naised ja eakad. Kuna fluvastatiin elimineerub peamisel sapiga ja metaboliseerub
märkimisväärselt presüsteemselt, on maksapuudulikkusega patsientidel ravimi kumuleerumise oht (vt
lõigud 4.3 ja 4.4).

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid.
Farmakokineetilised andmed lastel puuduvad.

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja
reproduktsioonitoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud muud kahjulikku toimet inimesele,
kui need mis tulnevad ravimi farmakoloogilisest toimemehhanismist. Toksilisuse uuringutes ilmnes
rida muutusi, mis on omased HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele. Tuginedes kliinilistele
tähelepanekutele, on maksaanalüüside testid juba soovitatud (vt lõik 4.4). Edasine toksilisus, mida
täheldati loomadel, ei olnud kas kohane inimesel kasutamiseks või tõusis ekspositsiooni tase piisavalt,
et ületata inimelele lubatav maksimaalne ekspositsiooni taseme ülempiir, mis viitab vähesele
tähtsusele kliinilisel kasutamisel. Hoolimata teoreetilisest tähelepanekust kolesterooli rolli üle embrüo
arengus, ei ole loomkatsed näidanud fluvastatiini embrüotoksilist ja teratogeenset toimet.

Tableti sisu:
Povidoon
Mikrokristalliline tselluloos
Hüdroksüetüültselluloos
Mannitool
Magneesiumstearaat

Kilekate:
Hüpromelloos 50
Makrogool 6000
Kollane raudoksiid (E172)
Titaandioksiid (E171)

Ei kohaldata.

2 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 30°C.
Blistrid: Hoida blistrid välispakendis, valguse eest kaitstult.
Klaaspudel ja HDPE-pudel: Hoida purk tihedalt suletuna, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

Blister (OPA/Alu/PVC-Alu). Pakendi suurused: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 98 või 100 toimeainet
prolongeeritult vabastavat tabletti.
HDPE-pudel, niiskust imava aine kotikesega ja snap-on korgia (LDPE), suletud turvarõngaga.
Niiskust imav aine on pakendatud HDPE plastikpakendisse ja täidetud aktiveeritud ränigeeliga.
Pakendi suurus: 250 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.
Ümmargused, pruunist klaasist pudelid, suletud kummiga kaetud keermestatud plastikkorgiga (HDPE)
ja kinnitiga. Niiskust imav aine on pakendatud HDPE plastikpakendisse ja täidetud aktiveeritud
ränigeeliga.
Pakendi suurus: 250 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.