FLUCONAZOLE PORTFARMA

Flukonasool on näidustatud täiskasvanutel järgmistel juhtudel:

Krüptokokkmeningiit (vt lõik 4.4).
- Koktsidioidmükoos (vt lõik 4.4).
- Invasiivne kandidiaas.
- Limaskestade kandidiaas, sh orofarüngeaalne ja ösofageaalne kandidiaas, kandiduuria ja
-
krooniline mukokutaanne kandidiaas.

Krooniline suuõõne atroofiline kandidiaas (hambaproteesidest põhjustatud suuhaavandid) juhul,
-
kui ei piisa hambahügieenist ja lokaalsest ravist.

Äge või korduv vaginaalkandidiaas, kui lokaalne ravi ei ole sobiv.
- Eesnaha kandidiaatiline põletik (balaniit), kui lokaalne ravi ei ole sobiv.
- Dermatomükoos, sh
-
Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor ja naha
seeninfektsioonid, kui lokaalne ravi ei ole sobiv.

-
Tinea unguinium (onühhomükoos), kui muud ained ei ole sobivad.

Flukonasoolon näidustatud täiskasvanutel järgmiseks profülaktikaks:

Krüptokokkmeningiidi retsidiiv patsientidel, kellel on kõrge risk taastekkeks.
- Orofarüngeaalse või ösofageaalse kandidiaasi retsidiiv patsientidel, kes on nakatunud HI
-
viirusega ja kellel on kõrge risk taastekkeks.

Vaginaalse kandidiaasi retsidiivi juhtumite (4 või rohkem episoodi aastas) vähendamine.
-

Kandidiaaside profülaktika pikaajalise neutropeeniaga patsientidel (nagu kemoteraapiat saavad
-
hematoloogiliste kasvajatega patsiendid või patsiendid, kellele on siiratud vereloome tüvirakke
(vt lõik 5.1)).

Flukonasool on näidustatud ajalistele vastsündinutele, imikutele, väikelastele, lastele ja noorukitele
vanuses 0...17 aastat:
- Limaskestade kandidiaasi (orofarüngeaalsed, ösofageaalsed) raviks.
- Invasiivse kandidiaasi raviks.
- Krüptokokkmeningiidi raviks.
- Kandidiaaside profülaktikaks immuunosupresseeritud patsientidel.
Flukonasooli võib kasutada säilitusraviks, et hoida ära krüptokokkmeningiidi retsidiveerumist lastel,
kellel on kõrge risk taastekkeks (vt lõik 4.4).
Ravi võib alustada enne külvide ja teiste laboratoorsete analüüside tulemuste teadasaamist. Kui
analüüside vastused on käes, tuleb seenevastast ravi nende järgi kohandada.

Seenevastaste ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhiseid.

Flukonasooli annuse määramisel tuleb lähtuda seeninfektsiooni iseloomust ja raskusastmest. Selliste
infektsioonide korral, mis vajavad mitmekordset manustamist, peab ravi jätkuma niikaua, kuni
kliinilised näitajad või laboratoorsete testide tulemused näitavad aktiivse seeninfektsiooni taandumist.
Ravi liiga lühike kestus võib põhjustada infektsiooni taastekkimist.

Täiskasvanud

Näidustused
Annustamine
Ravi kestus
Krüptokokoos
Krüptokokkmeningiidi Algannus: 400 mg
Tavaliselt vähemalt
ravi.
esimesel päeval.
6...8 nädalat.
Järgnev annus:
Eluohtlike
200...400 mg
infektsioonide puhul
ööpäevas.
võib ööpäevast annust
suurendada 800 mg-ni.

Säilitusravi
200 mg ööpäevas
Määramata aja jooksul
krüptokokkmeningiidi
annuses 200 mg
retsidiivi vältimiseks
ööpäevas.
patsientidel, kellel on
kõrge risk taastekkeks.
Koktsidioidmükoos

200...400 mg
11...24 kuud või kauem,
sõltuvalt patsiendist.
Mõnede infektsioonide
puhul võib kaaluda
800 mg ööpäevase
annuse kasutamist, eriti
meningeaalsete haiguste
korral.
Invasiivne kandidiaas

Algannus: 800 mg
Üldiselt on kandideemia
esimesel päeval.
korral soovitatav ravi
Järgnev annus:
kestus 2 nädalat pärast
400 mg ööpäevas.
esimest negatiivset
verekülvi ning
kandideemiale omaste
nähtude ja sümptomite
taandumist.
Limaskestade
Orofarüngeaalne
Algannus:
7...21 päeva (kuni
kandidiaasi ravi
kandidiaas
200...400 mg
orofaarüngeaalne
esimesel päeval.
kandidiaas on
Järgnev annus:
taandunud). Raske
100...200 mg
immuunpuudulikkusega
ööpäevas.
patsientidel võib ravi
kesta kauem.
Ösofageaalne
Algannus:
14...30 päeva (kuni
kandidiaas
200...400 mg
ösofageaalne kandidiaas
esimesel päeval.
on taandunud). Raske
Järgnev annus:
immuunpuudulikkusega
100...200 mg
patsientidel võib ravi
ööpäevas.
kesta kauem.
Kandiduuria
200...400 mg
7...21 päeva. Raske
ööpäevas.
immuunpuudulikkusega
patsientidel võib ravi
kesta kauem.
Krooniline atroofiline
50 mg ööpäevas.
14 päeva
kandidiaas

Krooniline
50...100 mg
Kuni 28 päeva.
mukokutaanne
ööpäevas.
Ravikuurid võivad olla

kandidiaas
pikemad sõltuvalt nii

infektsiooni

raskusastmest kui ka
kaasuvast
immuunsüsteemi häirest
ja infektsioonist.
Limaskestade
Orofarüngeaalne
100...200 mg
Kroonilise
kandidiaasi retsidiivi
kandidiaas
ööpäevas või 200 mg immuunsüsteemi
vältimine HIViga
3 korda nädalas.
pärssumisega
patsientidel, kellel on
patsientidel määramata
kõrge risk taastekkeks
aeg.
Ösofageaalne
100...200 mg
Kroonilise
kandidiaas
ööpäevas või 200 mg immuunsüsteemi
3 korda nädalas
pärssumisega
patsientidel määramata
aeg.
Suguelundite
Äge vaginaalne
150 mg
Ühekordne annus
kandidiaas
kandidiaas
Eesnaha
kandidiaatiline põletik
(balaniit)
Vaginaalse
150 mg iga kolme
Säilitusannus: 6 kuud.
kandidiaasi retsidiivi
päeva järel, kokku 3
(4 või rohkem
annust (päevadel 1, 4
episoodi aastas) ravi ja ja 7), millele järgneb
vältimine
säilitusannus 150 mg
üks kord nädalas.
Dermatomükoos
Tinea pedis,
150 mg üks kord
2… 4 nädalat, Tinea
Tinea corporis,
nädalas või 50 mg
pedis’e ravi võib kesta
Tinea cruris,
üks kord ööpäevas.
kuni 6 nädalat.
Candida infektsioonid
Tinea versicolor
300…400 mg üks
1…3 nädalat.
kord nädalas.
50 mg üks kord
2…4 nädalat.
ööpäevas.
Tinea unguium
150 mg üks kord
Ravi tuleb jätkata, kuni
(onühhomükoos)
nädalas.
nakatunud küüs on
asendunud (nakatumata
küüs kasvab asemele).
Sõrme- ja varbaküünte
tagasikasvamine võtab
tavaliselt vastavalt 3…6
kuud ja 6…12 kuud.
Samas võib kasvukiirus
erinevatel inimestel
varieeruda ja sõltuda ka
vanusest. Pärast
krooniliste
infektsioonide edukat
pikaajalist ravi jääb
küünte kuju mõnikord
moonutatuks.
Kandidiaaside

200…400 mg
Manustamist tuleb
profülaktika
alustada mitu päeva
pikaajalise
enne eeldatava
neutropeeniaga
neutropeenia teket patsientidel
jätkata veel 7 päeva
pärast neutropeenia
taandumist, kui
neutrofiilide arv on
tõusnud üle 1000 raku
mm3 kohta.

Patsientide erirühmad

Eakad
Annust tuleb kohandada sõltuvalt neerufunktsioonist (vt „Neerukahjustus“).

Neerukahjustus
Ühekordse üksikannuse manustamisel ei ole annuse kohandamine vajalik. Neerukahjustusega
patsientidele (sh lastele), kes saavad flukonasooli korduvannuseid, manustatakse esimesel päeval
50…400 mg annus, lähtudes sellest annusest, mis on konkreetse näidustuse puhul soovitatud. Pärast
esmakordset küllastusannust tuleb näidustuste alusel muuta ööpäevast annust alljärgneva tabeli järgi:

Kreatiniini kliirens (ml/min)
Protsent soovitatavast annusest
>50
100%
≤50 (ei saa dialüüsi)
50%
Regulaarsel dialüüsil
100% pärast iga dialüüsi

Regulaarsel dialüüsil patsiendid peaksid saama 100% soovitatud annusest pärast dialüüsi; patsiendid,
kes ei saa dialüüsi peaksid saama vähendatud annust sõltuvalt kreatiniini kliirensist.

Maksakahjustus
Andmed maksakahjustusega patsientide kohta on piiratud ja seega tuleb maksafunktsiooni häiretega
patsientidel flukonasooli kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Lapsed
Lastel ei tohi ületada maksimaalset annust 400 mg ööpäevas.

Nagu täiskasvanutel esinevate sarnaste infektsioonide puhul, sõltub ravi kestus kliinilisest ja
mükoloogilisest vastusest. Fluconazole Portfarma’t manustatakse ühekordse ööpäevase annusena.

Manustamiseks neerufunktsiooni häirega lastele vt annustamisjuhiseid lõigust „Neerukahjustus“.
Flukonasooli farmakokineetikat neerupuudulikkusega lastel ei ole uuritud (vastsündinute kohta, kellel
sageli esineb eelkõige neeru ebaküpsust, vt allpool).

Imikud, väikelapsed ja lapsed (vanuses 28 päeva kuni 11 aastat):
Näidustus
Annustamine
Soovitused
Limaskestade kandidiaas
Algannus: 6 mg/kg
Esimesel päeval võib kasutada
Järgnev annus: 3 mg/kg algannust, et saavutada
ööpäevas
tasakaalukontsentratsioon kiiremini.
Invasiivne kandidiaas
Annus: 6...12 mg/kg
Sõltuvalt haiguse raskusastmest.
Krüptokokkmeningiit
ööpäevas
Säilitusravi
Annus: 6 mg/kg
Sõltuvalt haiguse raskusastmest.
krüptokokkmeningiidi
ööpäevas
retsidiivi vältimiseks lastel,
kellel on kõrge risk
taastekkeks
Kandidiaaside profülaktika
Annus: 3...12 mg/kg
Sõltuvalt indutseeritud neutropeenia
immuunsüsteemi häiretega
ööpäevas
ulatusest ja kestusest (vt Annustamine
patsientidel
täiskasvanutel).

Noorukid (12...17-aastased):
Kehakaalu ja puberteedi arengu alusel peab ravimit määrav arst hindama, milline annustamisviis
(täiskasvanute või laste oma) on kõige sobivam. Kliinilised andmed viitavad sellele, et lastel on
suurem flukonasooli kliirens kui täiskasvanutel. Võrreldava süsteemse toime saavutamiseks on lastel
kasutatavad annused 3, 6 ja 12 mg/kg vastavalt täiskasvanute annustele 100, 200 ja 400 mg.

Ravimi ohutust ja tõhusust laste suguelundite kandidiaasi ravis ei ole kindlaks tehtud. Hetkel
teadaolevad ohutuse andmed muude näidustuste kohta lastel on toodud lõigus 4.8. Kui noorukite
(vanuses 12...17 aastat) ravi on hädavajalik, siis tuleb annustamisel juhinduda täiskasvanute annustest.
Ajalised vastsündinud (0... 27 päeva):
Vastsündinutel toimub flukonasooli eliminatsioon aeglaselt. Sellise annustamise toetamiseks ajalistel
vastsündinutel on saadaval vähe farmakokineetilisi andmeid (vt lõik 5.2).
Vanuserühm
Annustamine
Soovitused
Ajalised vastsündinud
Iga 72 tunni järel tuleb manustada
Ületada ei tohi maksimaalset
(0...14 päeva)
samasugune annus mg/kg nagu
annust 12 mg/kg iga 72 tunni
imikutele, väikelastele ja lastele.
järel.
Ajalised vastsündinud
Iga 48 tunni järel tuleb manustada
Ületada ei tohi maksimaalset
(15...27 päeva)
samasugune annus mg/kg nagu
annust 12 mg/kg iga 48 tunni
imikutele, väikelastele ja lastele.
järel.

Manustamisviis
Fluconazole Portfarma't võib manustada kas suukaudselt või veenisisese infusioonina, sõltub patsiendi kliinilisest seisundist. Üleminekul intravenoosselt manustamiselt suukaudsele
manustamisele või vastupidi ei ole vajadust ööpäevast annust muuta.

Kapslid tuleb alla neelata tervelt ja sõltumata toidukordadest.

Kui Fluconazole Portfarma kapslid ei sobi manustamiseks, tuleb kasutada teisi olemasolevaid
flukonasooli ravimvorme.

Ülitundlikkus toimeaine, sarnaste asoolide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Koostoime uuringu põhjal on 400 mg või suuremate Fluconazole Portfarma ööpäevaste annuste
korduvmanustamine vastunäidustatud samaaegselt terfenadiiniga. Flukonasooli ei tohi kasutada
samaaegselt ka teiste teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimitega, mis metaboliseeruvad
tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 vahendusel, nagu tsisapriid, astemisool, pimosiid, kinidiin ja
erütromütsiin (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Tinea capitis
Lastel on uuritud flukonasooli Tinea capitis'e ravis. See ei osutunud paremaks griseofulviinist ja
üldine edukuse tase oli madalam kui 20%. Seetõttu ei tohiks Fluconazole Portfarma’t kasutada Tinea
capitis’e raviks.

Krüptokokoos
Flukonasooli toime kohta krüptokokoosi raviks muudes piirkondades (nt kopsu- ja nahakrüptokokoos)
on piiratud andmed, mistõttu on raske anda annustamise soovitusi.

Sügavad endeemilised mükoosid
Flukonasooli toime kohta muude endeemiliste mükooside vormide kohta, nagu
parakoktsidioidmükoos, lümfokutaanne sporotrihhoos ja histoplasmoos on piiratud andmed, mistõttu
on raske anda annustamise soovitusi.

Neerud
Fluconazole Portfarma manustamisel neerufunktsiooni häirega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (vt
lõik 4.2).

Maks ja sapiteed
Fluconazole Portfarma manustamisel maksafunktsiooni häirega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Flukonasooli on seostatud tõsise maksatoksilisuse harvade juhtudega, millega on kaasnenud
surmajuhtumeid, eeskätt patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud tõsiseid tervisehäireid.
Flukonasooliga seotud maksatoksilisuse korral ei ole täheldatud mingit seost ööpäevase koguannuse
suuruse, ravi kestuse, patsiendi soo ega vanusega. Flukonasooli maksatoksilisus on tavaliselt olnud
mööduv pärast ravi katkestamist.

Patsiente, kellel tekivad flukonasoolravi ajal kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates, tuleb jälgida
seoses tõsisema maksakahjustuse arenemise ohuga.
Patsiente tuleb informeerida tõsisele maksakahjustusele viitavate sümptomite tekkest (oluline asteenia,
anoreksia, püsiv iiveldus, oksendamine ja kollatõbi). Flukonasoolravi tuleb otsekohe katkestada ning
patsient peaks konsulteerima oma arstiga.

Kardiovaskulaarne süsteem
Mõningaid asoole, sealhulgas flukonasooli, on seostatud QT-intervalli pikenemisega
elektrokardiogrammis. Turuletulekujärgsetes ohutusuuringutes on väga harva täheldatud QT-intervalli
pikenemist ja torsade de pointes’i. Kõikidel neil juhtudel oli tegemist tõsiselt haigete patsientidega,
kellel oli mitu kaasuvat riskitegurit nagu strukturaalne südamehaigus, elektrolüütide tasakaaluhäired ja
samaaegne ravi teiste ravimitega, mis võisid südamerütmihäirete tekkele kaasa aidata.

Eelpool nimetatud proarütmiliste seisunditega patsientide puhul tuleb Fluconazole Portfarma
manustamisel olla ettevaatlik. Vastunäidustatud on koosmanustamine ravimitega, mis teadaolevalt
pikendavad QT-intervalli ja mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 vahendusel
(vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Halofantriin
Halofantriin pikendab teadaolevalt QTc-intervalli soovituslikes terapeutilistes annustes ja on CYP3A4
substraat. Flukonasooli ja halofantriini kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Dermatoloogilised reaktsioonid
Harva on patsientidel flukonasoolravi ajal arenenud eksfoliatiivsed nahareaktsioonid nagu näiteks
Stevensi-Johnsoni sündroom ja epidermise toksiline nekrolüüs. AIDSi haigetel esineb sagedamini
raskeid nahareaktsioone paljudele ravimitele. Kui patsiendil, kellel ravitakse pindmist
seeninfektsiooni, tekib lööve, mida võib seostada flukonasooliga, tuleb edasine ravi katkestada. Kui
invasiivset/süsteemset seeninfektsiooni põdeval patsiendil areneb nahalööve, tuleb teda
tähelepanelikult jälgida ning villiliste nahakahjustuste või multiformse erüteemi tekkimisel
flukonasoolravi katkestada.
Ülitundlikkus
Harva on esinenud anafülaksiat (vt lõik 4.3).

Tsütokroom P450
Flukonasool on tugevatoimeline CYP2C9 inhibiitor ja mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitor.
Flukonasool on ka CYP2C19 inhibiitor. Jälgida tuleb Fluconazole Portfarma’t saavaid patsiente, keda
ravitakse samal ajal kitsa terapeutilise toimespektriga ravimitega, mis metaboliseeruvad ensüümide
CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 abil (vt lõik 4.5).
Terfenadiin
Flukonasooli väiksemate annuste kui 400 mg ööpäevas manustamisel koos terfenadiiniga tuleb
patsienti hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.3 ja 4.5).
Abiained
Kapslid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasi
puudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsientidid ei tohi seda ravimit kasutada.

Flukonasooli samaaegne kasutamine koos allpool toodud ravimitega on vastunäidustatud:

Tsisapriid: Patsientidel, kellele on samaaegselt manustatud tsisapriidi ja flukonasooli, on täheldatud
kardiaalseid tüsistusi, sh torsade de pointes’i. Kontrollitud uuringus leiti, et flukonasooli (200 mg üks
kord ööpäevas) ja tsisapriidi (20 mg neli korda ööpäevas) samaaegsel manustamisel suurenes oluliselt
tsisapriidisisaldus plasmas ning pikenes QTc-intervall. Flukonasooli ja tsisapriidi samaaegne
kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Terfenadiin: Terfenadiini ja asoolide koosmanustamisel esines tõsiseid südame rütmihäireid lisaks
QTc-intervalli pikenemisele, mille uurimiseks viidi läbi koostoimeuuringud. Uuringus, milles
manustati flukonasooli 200 mg ööpäevas, ei ilmnenud QTc-intervalli pikenemist. Teine uuring, milles
manustati 400 mg ja 800 mg flukonasooli ööpäevas, näitas, et flukonasool, manustatuna annuses
400 mg või rohkem ööpäevas, tõstab koosmanustamise korral tunduvalt terfenadiini taset plasmas.
Flukonasooli kasutamine annustes 400 mg või rohkem samaaegselt terfenadiiniga on vastunäidustatud
(vt lõik 4.3). Flukonasooli 400 mg-st väiksemate annuste ööpäevasel manustamisel koos terfenadiiniga
tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Astemisool: Flukonasooli manustamisel samal ajal astemisooliga võib väheneda astemisooli kliirens.
Sellest tulenev astemisooli plasmakonsentratsiooni suurenemine võib põhjustada QT-intervalli
pikenemise ning harvadel juhtudel kutsuda esile torsade de pointes’i. Flukonasooli ja astemisooli
samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Pimosiid: Kuigi in vitro ega in vivo uuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasooli ja pimosiidi
samaaegsel manustamisel aeglustuda pimosiidi metabolism. Sellest tulenev pimosiidi
plasmakontsentratsiooni suurenemine võib põhjustada QT-intervalli pikenemise ning harva kutsuda
esile torsade de pointes’i. Flukonasooli ja pimosiidi samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt
lõik 4.3).

Kinidiin: Ehkki in vitro ega in vivo uuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasooli ja kinidiini
samaaegsel manustamisel aeglustuda kinidiini metabolism. Kinidiini kasutamist on seostatud QT-
intervalli pikenemise ja harva torsades de pointes’i tekkimisega. Flukonasooli ja kinidiini samaaegne
kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Erütromütsiin: Flukonasooli ja erütromütsiini samaaegsel manustamisel võib suureneda
kardiotoksilisuse risk (QT-intervalli pikenemine, torsades de pointes) ning selle tagajärjel tekkida
äkksurm südameseiskumise tõttu. Flukonasooli ja erütromütsiini samaaegne manustamine on
vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Flukonasooli samaaegne kasutamine koos allpool toodud ravimitega ei ole soovitatav:

Halofantriin: Flukonasool võib suurendada halofantriini plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeeriva
toime tõttu. Flukonasooli ja halofantriini samaaegsel manustamisel võib suureneda kardiotoksilisuse
risk (QT-intervalli pikenemine, torsades de pointes) ja selle tagajärjel tekkida äkksurm
südameseiskumise tõttu. Seda kombinatsiooni tuleb vältida (vt lõik 4.4).

Flukonasooli samaaegsel kasutamisel koos allpool toodud ravimitega tuleb olla ettevaatlik ja
vajadusel annust kohandada:

Teiste ravimite mõju flukonasoolile

Rifampitsiin: Flukonasooli ja rifampitsiini koosmanustamisel väheneb flukonasooli AUC 25% ja
poolväärtusaeg 20%. Rifampitsiini samaaegsel manustamisel tuleb suurendada flukonasooli annust.

Koostoimeuuringud on näidanud, et flukonasooli suukaudne manustamine koos toidu, tsimetidiini,
antatsiididega või samaaegselt kiiritusraviga (pärast luuüdi siirdamist) ei mõjuta oluliselt flukonasooli
imendumist.

Flukonasooli mõju teistele ravimitele

Flukonasool on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümi 2C9 tugevatoimeline inhibiitor ja CYP3A4
mõõduka tugevusega inhibiitor. Flukonasool on ka isosüüm CYP2C19 inhibiitor. Lisaks allpool
nimetatud koostoimetele võib samaaegsel manustamisel koos flukonasooliga suureneda ka CYP2C9 ja CYP3A4 poolt metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsioon. Seetõttu tuleb nende
ravimite kasutamisel samaaegselt flukonasooliga olla ettevaatlik ja patsienti hoolikalt jälgida.
Flukonasooli pika poolväärtusaja tõttu püsib ensüümide aktiivsust inhibeeriv toime veel 4...5 päeva
pärast ravi lõpetamist flukonasooliga (vt lõik 4.3).

Alfentaniil: Flukonasooli (400 mg) ja intravenoosse alfentaniili (20 mikrogrammi/kg)
koosmanustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes alfentaniili AUC 2-kordselt, tõenäoliselt seoses
10
CYP3A4 inhibeerimisega. Vajalik võib olla alfentaniili annuse kohandamine.

Amitriptülliin, nortriptülliin: Flukonasool tugevdab amitriptülliini ja nortriptülliini toimet.
Kombinatsioonravi alustamisel ja ühe nädala möödudes pärast ravi alustamist on soovitatav määrata 5-nortriptülliini ja/või S-amitriptülliini tase. Vajaduse korral tuleb amitriptülliini/nortriptülliini annust
kohandada.

Amfoteritsiin B: Flukonasooli ja amfoteritsiin B samaaegsel manustamisel nakatunud normaalsetele ja
immuunosupresseeritud hiirtele saadi järgmised tulemused: vähene aditiivne seenevastane toime C.
Albicans’i põhjustatud süsteemse infektsiooni korral, koostoime puudumine Cryptococcus
neoformans’i põhjustatud intrakraniaalse infektsiooni korral ja kahe ravimi antagonism A.
Fumigatus’e põhjustatud süsteemse infektsiooni korral. Nimetatud uuringutes saadud tulemuste
kliiniline tähendus ei ole teada.

Antikoagulandid: Turuletulekujärgselt on, sarnaselt teiste asoolidega, seoses protrombiiniaja
pikenemisega täheldatud hemorraagiaid (verevalumid, ninaverejooks, seedetrakti verejooks, veri
uriinis ja veriroe) patsientidel, kellele manustati flukonasooli koos varfariiniga. Flukonasooli ja
varfariini koosmanustamisel pikenes protrombiiniaeg kuni kahekordseks, tõenäoliselt seoses varfariini
metabolismi pärssimisega CYP2C9 poolt. Patsientidel, kes saavad samal ajal flukonasooliga kumariini
tüüpi antikoagulante, tuleb hoolikalt protrombiiniaega jälgida. Vajalik võib olla varfariini annuse
kohandamine.

Bensodiasepiinid (lühitoimelised), nt midasolaam, triasolaam: Midasolaami suukaudse manustamise
korral samaaegselt flukonasooliga (eriti kui ka flukonasooli manustatakse suukaudselt) suureneb
midasolaami kontsentratsioon ning tugevneb selle psühhomotoorne toime. 200 mg flukonasooli ja
7,5 mg midasolaami suukaudne koosmanustamine suurendas midasolaami AUC-d 3,7-kordselt ja
poolväärtusaega 2,2-kordselt. Flukonasooli (200 mg ööpäevas) ja triasolaami (0,25 mg) suukaudsel
koosmanustamisel suurenes triasolaami AUC 4,4-kordselt ja poolväärtusaeg 2,3-kordselt. Triasolaami
potentseeritud ja prolongeeritud toimet täheldati ravis koos flukonasooliga. Kui flukonasoolravi saav
patsient vajab samaaegselt ravi ka mõne bensodiasepiiniga, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja kaaluda
bensodiasepiini annuse vähendamist.

Karbamasepiin: Flukonasool inhibeerib karbamasepiini metabolismi ja suurendab karbamasepiini
plasmakontsentratsiooni 30% võrra. Samaaegse ravi korral on oht karbamasepiini toksilisuse tekkeks.
Sõltuvalt karbamasepiini kontsentratsioonist plasmas/koostoime ulatusest võib olla vajalik
karbamasepiini annuse kohandamine.

Kaltsiumikanali antagonistid: Teatud kaltsiumikanali antagonistid (nifedipiin, isradipiin, amlodipiin,
verapamiil ja felodipiin) metaboliseeruvad CYP3A4 vahendusel. Flukonasool võib suurendada nende
kontsentratsiooni ja tugevdada seeläbi nende süsteemseid toimeid. Seetõttu soovitatakse patsiente
kõrvaltoimete suhtes sageli jälgida.

Tselekoksiib: Flukonasooli (200 mg ööpäevas) ja tselekoksiibi (200 mg) samaaegsel manustamisel
suureneb tselekoksiibi C 68% võrra ja AUC 134% võrra. Samaaegsel kasutamisel koos
max
flukonasooliga võib olla vajalik tselekoksiibi annuse vähendamine poole võrra..

Tsüklofosfamiid: Samaaegse ravi korral tsüklofosfamiidi ja flukonasooliga suurenevad seerumi
bilirubiini- ja kreatiniinikontsentratsioonid. Nimetatud ravimite kooskasutamisel tuleb seerumi
bilirubiini- ja kreatiniinisisalduse suurenemise ohtu arvesse võtta.

Fentanüül: Fentanüüli ja flukonasooli võimalikust koostoimest tingituna on teatatud ühest fentanüüli
intoksikatsioonist põhjustatud surmajuhtumist. Ka tervetel vabatahtlikel leiti, et flukonasool pikendab
oluliselt fentanüüli eliminatsiooniaega. Fentanüüli suurenenud plasmakontsentratsioon võib
põhjustada hingamise pärssumise. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida võimaliku hingamise pärssumise
riski suhtes. Võib osutuda vajalikuks fentanüüli annuse kohandamine.

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid: Flukonasooli samaaegsel manustamisel koos CYP3A4
(atorvastatiin ja simvastatiin) või CYP2C9 (fluvastatiin) poolt metaboliseeritavate HMG-CoA
reduktaasi inhibiitoritega suureneb müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk. Kui samaaegne ravi nii
flukonasooli kui HMG-CoA reduktaasi inhibiitoriga on vajalik, siis tuleb patsienti jälgida müopaatia ja
rabdomüolüüsi sümptomite suhtes ning kontrollida kreatiniinkinaasi plasmasisaldust. Kreatiniinkinaasi
plasmasisalduse olulise suurenemise või müopaatia/rabdomüolüüsi diagnoosimise või kahtluse korral
tuleb ravi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega lõpetada.

Immunosupressandid (nt tsüklosporiin, everoliimus, siroliimus ja takroliimus):

Tsüklosporiin: Flukonasool suurendab oluliselt tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni ja AUC-d.
Flukonasooli (200 mg ööpäevas) ja tsüklosporiini (2,7 mg/kg ööpäevas) koosmanustamisel suurenes
tsüklosporiini AUC 1,8-kordselt. Flukonasooli ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel tuleb
tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni alusel selle annust vähendada.

Everoliimus: Kuigi in vivo ja in vitro uuringuid pole teostatud, võib flukonasool suurendada
everoliimuse plasmakontsentratsioone CYP3A4 inhibeeriva toime tõttu.

Siroliimus: Flukonasool suurendab siroliimuse plasmakontsentratsiooni tõenäoliselt CYP3A4 ja P-
glükoproteiini abil toimuva siroliimuse metabolismi inhibeerimise teel. Sõltuvalt täheldatud koostoime
ulatusest/siroliimuse kontsentratsioonist plasmas on vajalik siroliimuse annuse kohandamine.

Takroliimus: Flukonasool võib suurendada suukaudselt manustatud takroliimuse
plasmakontsentratsiooni kuni 5 korda seoses takroliimuse metabolismi inhibeerimisega CYP3A4 poolt
soolestikus. Takroliimuse intravenoossel manustamisel ei ole olulist farmakokineetilist koostoimet
flukonasooliga täheldatud.Takroliimuse suurenenud plasmakontsentratsiooni korral on täheldatud
nefrotoksilisust. Samaaegsel kasutamisel koos flukonasooliga tuleb takroliimuse
plasmakontsentratsiooni alusel vähendada suukaudselt manustatava takroliimuse annust.

Losartaan: Flukonasool pärsib koosmanustamisel losartaani metaboliseerumist aktiivseks
metaboliidiks (E-31 74), mis vastutab suurema osa angiotensiin-II retseptori antagonismi eest
losartaanravi ajal. Patsiendid peavad laskma oma vererõhku pidevalt jälgida.

Metadoon: Flukonasool võib suurendada metadooni plasmakontsentratsiooni. Vajalik võib olla
metadooni annuse kohandamine.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained: Flukonasooli manustamisel koos flurbiprofeeniga suurenes
flurbiprofeeni C 23% võrra ja AUC 81% võrra, võrreldes kui flurbiprofeeni üksinda manustati.
max
Samamoodi suurenesid flukonasooli ja ratseemilise ibuprofeeni (400 mg) koosmanustamisel
ibuprofeeni farmakoloogiliselt aktiivse isomeeri [S-(+)-ibuprofeen] C 15% ja AUC 82% võrra,
max
võrreldes kui ratseemilist ibuprofeeni üksinda manustati.

Ehkki vastavaid koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasool suurendada ka teiste CYP2C9
poolt metaboliseeritavate MSPVA-de (nt naprokseen, lornoksikaam, meloksikaam, diklofenak)
konsentratsioone. Samaaegse ravi korral on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida MSPVA-de
kõrvaltoimete ja toksilisuse suhtes. Võib olla vajalik MSPVA-de annuse kohandamine.

Fenütoiin: Flukonasool inhibeerib fenütoiini metabolismi maksas. Flukonasooli (200 mg) ja fenütoiini
(250 mg) samaaegne korduv intravenoosne manustamine suurendas fenütoiini AUC 75% võrra ja
24
minimaalset kontsentratsiooni 128% võrra. Samaaegse manustamise korral tuleb jälgida fenütoiini
plasmakontsentratsiooni, et ära hoida fenütoiini toksilisust.

Prednisoon: Avaldatud on üks koostoime juhtum, kus prednisoonravi saaval maksatransplantaadiga
patsiendil tekkis äge neerupealiste koore puudulikkus, kui kolmekuuline ravi flukonasooliga lõpetati.
Flukonasooli manustamise lõpetamine kutsus ilmselt esile CYP3A4 aktiivsuse suurenemise, mis
omakorda tõi kaasa prednisooni metabolismi intensiivistumise. Prednisoonravi saavaid patsiente,
kellele on pikka aega manustatud flukonasooli, tuleb flukonasooli kasutamise lõpetamisel hoolikalt
jälgida neerupealiste koore puudulikkuse suhtes.

Rifabutiin: Flukonasool suurendab rifabutiini plasmakontsentratsiooni, mis toob endaga kaasa
rifabutiini AUC kuni 80%-lise suurenemise. Patsientidel, kellele on korraga manustatud
flukonasooli ja rifabutiini, on täheldatud uveiiti. Samaaegse ravi puhul flukonasooli ja
rifabutiiniga tuleb arvestada rifabutiini toksilisuse sümptomite tekkevõimalusega.

Sakvinaviir: Flukonasool pärsib CYP3A4 ja P-glükoproteiini inhibeerimise teel sakvinaviiri
metabolismi maksas ja suurendab seetõttu sakvinaviiri AUC-d ligikaudu 50% võrra, Cmax-i ligikaudu
55% võrra. Koostoimeid sakvinaviiri/ritonaviiriga ei ole uuritud, samas võivad need olla enam
väljendunud. Vajalik võib olla sakvinaviiri annuse kohandamine.

Sulfonüüluuread: Flukonasooli toimel pikenes tervetel vabatahtlikel samaaegselt suukaudselt
manustatavate sulfonüüluurea preparaatide (nt kloorpropamiid, glibenklamiid, glipisiid, tolbutamiid)
poolväärtusaeg. Samaaegse manustamise korral soovitatakse vere glükoosisisaldust sageli jälgida ja
sulfonüüluurea preparaatide annuseid vastavalt vähendada.

Teofülliin: Platseebokontrollitud kliinilises koostoimeuuringus põhjustas flukonasooli manustamine
annuses 200 mg 14 päeva jooksul teofülliini keskmise plasmakliirensi languse 18% võrra. Suurte
teofülliiniannustega ravitavaid patsiente või patsiente, kellel on muul põhjusel suurem risk teofülliini
toksilisuse tekkeks, tuleb samaaegse flukonasoolravi korral hoolikalt jälgida teofülliini toksilisuse
nähtude suhtes. Ravi tuleb muuta, kui peaksid tekkima toksilisuse sümptomid.

Vinka alkaloidid: Kuigi uuringuid ei ole tehtud, võib flukonasool suurendada vinka alkaloidide (nt
vinkristiin ja vinblastiin) sisaldust plasmas ning tekitada neurotoksilisuse, mis võib olla seotud
CYP3A4 inhibeeriva mõjuga.

A-vitamiin: Teatatud on ühest juhtumist, kus patsient sai kombinatsioonravi all-transretiinhappega (A-
vitamiini happeline vorm) ja flukonasooliga ning tekkisid KNS seotud kõrvaltoimed pseudotumour
cerebri näol, mis möödus flukonasoolravi katkestamisel. Seda kombinatsiooni võib kasutada, kuid
meeles tuleb pidada võimalikku KNS seotud kõrvaltoimete teket.

Vorikonasool (CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitor): Suukaudse vorikonasooli (400 mg iga 12 tunni järel 1.
päeval, seejärel 200 mg iga 12 tunni järel 2,5 päeva jooksul) ja suukaudse flukonasooli (400 mg 1.
päeval, seejärel 200 mg ööpäevas 4 päeva jooksul) koosmanustamine 8 tervele meessoost katsealusele
põhjustas vorikonasooli C ja AUCτ suurenemise keskmiselt vastavalt 57% (90% CI: 20%, 107%) ja
max
79% (90% CI: 40%, 128%) võrra. Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust,
mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud. Vorikonasooliga seotud kõrvaltoimete jälgimine
on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse pärast flukonasooli manustamist.

Zidovudiin: Flukonasool suurendab zidovudiini C ja AUC näitajaid vastavalt 84% ja 74% seoses
max
suukaudse zidovudiini kliirensi ligikaudu 45% langusega. Kooskasutamisel flukonasooliga pikenes ka
zidovudiini poolväärtusaeg ligikaudu 128% . Seda kombinatsiooni saavaid patsiente tuleb jälgida
zidovudiiniga seotud kõrvaltoimete tekke osas. Kaaluda võib zidovudiini annuse vähendamist.

Asitromütsiin: 18 tervel isikul läbiviidud avatud, randomiseeritud kolme grupiga ristuvas uuringus
hinnati asitromütsiini 1200 mg suukaudse ühekordse annuse mõju flukonasooli 800 mg suukaudse
ühekordse annuse farmakokineetikale ning flukonasooli toimeid asitromütsiini farmakokineetikale.
Olulist farmakokineetilist koostoimet flukonasooli ja asitromütsiini vahel ei esinenud.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid: Kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide
ja flukonasooli korduvannustega on läbi viidud kaks farmakokineetilist uuringut. 50 mg flukonasooli
annusega läbiviidud uuringus olulisi muutusi hormoonide tasemes ei esinenud, samas kui 200 mg
annuse puhul ööpäevas suurenesid etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli AUC-d vastavalt 40% ja
24%. Seetõttu on ebatõenäoline, et flukonasooli selliste korduvannuste kasutamine mõjutaks
kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite tõhusust.

Rasedus
Andmed mitmesaja raseda naise kohta, keda raviti raseduse esimesel trimestril flukonasooli
standardannusega (<200 mg ööpäevas) manustatuna üksik- või korduvannusena, ei näita flukonasooli
kasutamisel raseduse ajal kahjulikku toimet lootele.
Teatatud on mitmetest kaasasündinud väärarengute (sealhulgas brahhütsefaalia, kõrvade düsplaasia,
suur eesmine fontanell, reieluude kõverdumine ja radio-humeraalne sünostoos) juhtudest imikutel,
kelle emad said vähemalt kolmel või enamal raseduskuul suurtes annustes (400…800 mg ööpäevas)
flukonasooli koktsidoidmükoosi raviks. Flukonasooli ja nende toimete vaheline seos on ebaselge.

Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Flukonasooli standardannuseid ja lühiajalist ravi ei tohi raseduse ajal ilma tungiva vajaduseta
kasutada.

Flukonasooli suuri annuseid ja/või pikaajalist ravi ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud
võimalike eluohtlike infektsioonide puhul.

Imetamine
Flukonasool eritub rinnapiima, kuid kontsentratsioon rinnapiimas on väiksem kui plasmas. Imetamist
tohib jätkata pärast flukonasooli 200 mg tavaannuse või väiksema annuse ühekordset kasutamist.
Pärast flukonasooli korduvat kasutamist või suures annuses manustamist ei ole rinnaga toitmine
soovitatav.

Fertiilsus
Flukonasool ei mõjutanud isas- ega emasrottide viljakust (vt lõik 5.3).

Uuringuid Fluconazole Portfarma toime kohta autojuhtimise või masinate käsitlemise võimele ei ole
läbi viidud. Patsiente tuleb hoiatada, et Fluconazole Portfarma võib põhjustada pearinglust või krampe
(vt lõik 4.8) ravimi võtmise ajal ning soovitada neil nimetatud sümptomite esinemisel mitte juhtida
autot ega käsitleda masinaid.

Kõige sagedamini (>1/10) teatatud kõrvaltoimed on peavalu, kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus,
oksendamine, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus,
vere aluselise fosfataasi aktiivsuse tõus ja nahalööve.

Flukonasoolravi kasutamisel täheldatud alljärgnevatest kõrvaltoimetest on teatatud järgmise
sagedusega: väga sage (>1/10), sage (>1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (>1/1000 kuni <1/100), harv
(>1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (>1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete
alusel).

Organsüsteemi klass Sage
Aeg-ajalt
Harv
Vere ja

Aneemia
Agranulotsütoos,
lümfisüsteemi häired
leukopeenia,
trombotsütopeenia,
neutropeenia
Immuunsüsteemi


Anafülaksia
häired
Ainevahetus- ja

Söögiisu langus
Hüperkolesteroleemia,
toitumishäired
hüpertriglütserideemia,
hüpokaleemia
Psühhiaatrilised

Unisus, unetus

häired
Närvisüsteemi
Peavalu
Krambid,
Treemor
häired
paresteesia,
pearinglus,
maitsetundlikkuse
häired
Kõrva ja labürindi

Vertiigo

kahjustused
Südame häired


Torsade de pointes (vt
lõik 4.4), QT-intervalli
pikenemine (vt lõik 4.4)
Seedetrakti häired
Kõhuvalu, oksendamine,
Kõhukinnisus,

kõhulahtisus, iiveldus
düspepsia,
kõhupuhitus,
suukuivus
Maksa ja sapiteede
Alaniinaminotransferaasi
Kolestaas (vt lõik
Maksapuudulikkus (vt
häired
aktiivsuse tõus (vt lõik
4.4), ikterus (vt lõik lõik 4.4),
4.4),
4.4), bilirubiini tõus hepatotsellulaarne
aspartaataminotransferaasi (vt lõik 4.4)
nekroos (vt lõik 4.4),
aktiivsuse tõus (vt lõik
hepatiit (vt lõik 4.4),
4.4), vere aluselise
hepatotsellulaarsed
fosfataasi aktiivsuse tõus
kahjustused (vt lõik 4.4)
(vt lõik 4.4)
Naha ja nahaaluskoe Lööve (vt lõik 4.4)
Ravimlööve (vt
Epidermise toksiline
kahjustused
lõik 4.4), urtikaaria nekrolüüs (vt lõik 4.4),
(vt lõik 4.4),
Stevensi-Johnsoni
sügelus,
sündroom (vt lõik 4.4),
suurenenud
äge generaliseerunud
higistamine
eksantematoosne
pustuloos (vt lõik 4.4),
eksfoliatiivne dermatiit,
angioödeem, näoturse,
alopeetsia
Lihas-skeleti ja

Müalgia

sidekoe kahjustused
Üldised häired ja

Väsimus, halb

manustamiskoha
enesetunne,
reaktsioonid
asteenia, palavik

Lapsed
Laste kliiniliste uuringute käigus registreeritud kõrvaltoimete ning laboratoorsete näitajate
kõrvalekallete struktuur ja esinemissagedus on võrreldav täiskasvanute omaga, välja arvatud
suguelundite kandidiaasi näidustusel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Flukonasooli üleannustamise korral on täheldatud hallutsinatsioone ja paranoilist käitumist.
Üleannustamise ravi on sümptomaatiline (vajaduse korral võib kasutada toetavat ravi ja maoloputust).
Flukonasool eritub peamiselt uriiniga, forsseeritud diureesi hulk tõenäoliselt suurendab eliminatsiooni
kiirust. 3 tundi kestev hemodialüüs alandab taset plasmas ligikaudu 50% võrra.

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid,
ATC-kood: J02AC01

Toimemehhanism
Flukonasool kuulub triasoolsete seenevastaste ravimite klassi. Selle peamine toimemehhanism on
seeneraku tsütokroom P-450 poolt vahendatud 14 alfa-lanosterooli demetüleerimise inhibeerimine.
See on oluline samm seeneraku ergosteroolide biosünteesis. 14 alfa-metüülsteroolide akumuleerumine
korreleerub järgneva ergosterooli kadumisega seene rakumembraanis ja võib olla flukonasooli
seenevastase aktiivsuse põhjuseks. On näidatud, et flukonasool on selektiivsem seente tsütokroom P-
450 ensüümide suhtes kui erinevate imetajate tsütokroom P-450 ensüümsüsteemide suhtes.

Manustatuna 50 mg ööpäevas kuni 28 päeva vältel, ei mõjuta flukonasool testosterooni
kontsentratsiooni plasmas meestel ega steroidide kontsentratsioone fertiilses eas naistel. Flukonasooli
annused 200...400 mg ööpäevas ei omanud kliiniliselt olulist toimet endogeensete steroidide tasemele
ega adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) poolt stimuleeritud vastusele tervetel meessoost
vabatahtlikel. Koostoimeuuringud antipüriiniga viitavad sellele, et flukonasooli 50 mg üksik- või
korduvannused ei mõjuta selle metabolismi.
Tundlikkus in vitro
In vitro on flukonasoolil seenevastane aktiivsus kliiniliselt kõige sagedamini esinevate Candida liikide
(sh C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis) suhtes. C. glabrata näitab erinevat tundlikkust, samas
kui C. krusei on resistentne flukonasooli suhtes.
Flukonasool on samuti in vitro aktiivne Cryptococcus neoformans’i ja Cryptococcus gattii ning
endeemiliste hallitusseente Blastomyces dermatiditis’e, Coccidioides immitis’e, Histoplasma
capsulatum’i ja Paracoccidioides brasiliensis’e suhtes.
FK/FD omaduste suhe
Loomkatsetes esineb korrelatsioon MIK väärtuste ja efektiivsuse vahel Candida liikide poolt
põhjustatud eksperimentaalsete mükooside vastu. Kliinilistes uuringutes esineb peaaegu 1:1 lineaarne
suhe AUC ja flukonasooli annuse vahel. Samuti esineb otsene, kuid puudulik seos AUC või annuse ja
oraalse kandidoosi ja vähemal määral kandideemia eduka kliinilise ravivastuse vahel. Samamoodi on
tervistumine vähem tõenäoline infektsioonide puhul, mida põhjustavad flukonasooli kõrgema MIK-iga
tüved.
Resistentsusmehhanism(id)
Candida liigid on omandanud mitmeid resistentsuse mehhanisme asoolsete seenevastaste ravimite
suhtes. Seenetüvedel, mis on omandanud ühe või mitu sellistest resistentsuse mehhanismidest, on
flukonasooli suhtes kõrge minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIK), mis avaldab tõhususele
ebasoodsat mõju in vivo tingimustes ja kliiniliselt.
On olnud teateid superinfektsioonist mõnede teiste Candida liikidega peale C. albicans’i, mis sageli ei
ole olemuslikult flukonasoolile tundlikud (nt Candida krusei). Sellised juhud võivad vajada
alternatiivset seenevastast ravi.
Piirväärtused (vastavalt EUCAST-ile)
Farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste (FK/FD) andmete analüüside ja in vitro tundlikkuse ning
kliinilise vastuse alusel on EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility
Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing - Euroopa antimikrobiaalse tundlikkuse
testimise komitee - seenevastase tundlikkuse testimise alamkomitee) kindlaks määranud flukonasooli
piirväärtused Candida liikide jaoks (EUCAST Fluconazole rational document (2007) - versioon 2).
Need on jagatud liikidega mitteseotud piirväärtusteks, mis on kindlaks määratud peamiselt FK/FD
andmete alusel ja on sõltumatud MIK jaotusest konkreetsetes liikides ning liigispetsiifilisteks
piirväärtusteks nende liikide jaoks, mida kõige sagedamini seostatakse infektsioonidega inimestel.
Need piirväärtused on toodud allolevas tabelis.

Seenevastane
Liigispetsiifilised piirväärtused (S Liikidega
ravim
mitteseotud
piirväärtused
A S
Candida Candida
Candida
Candida
Candida

albicans glabrata
krusei
parapsilosis
tropicalis
Flukonasool
2/4
IE
-- 2/4
2/4
2/4
S = Tundlik, R = Resistentne

A = Liikidega mitteseotud piirväärtused on kindlaks määratud peamiselt FK/FD andmete alusel ega
sõltu konkreetsete liikide MIK jaotusest. Need on mõeldud kasutamiseks ainult organismide puhul,
millel puuduvad konkreetsed piirväärtused.
-- = Tundlikkuse testimine pole soovitatav, kuna liik on halb sihtmärk ravile selle ravimiga ravimisel.
IE = Ei ole piisavalt tõendeid, et kõnealune liik on ravile selle ravimiga heaks sihtmärgiks.

Flukonasooli farmakokineetilised omadused on nii veenisisesel kui ka suukaudsel manustamisel
sarnased.

Imendumine
Suukaudsel manustamisel imendub flukonasool hästi ja plasmakontsentratsioon (ning süsteemne
biosaadavus) on üle 90% intravenoossel manustamisel saavutatud tasemest. Suukaudne imendumine ei
sõltu toidust. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 0,5…1,5 tundi pärast tühja kõhuga
manustamist. Plasmakontsentratsioonid on annusest sõltuvad. 90% tasakaalukontsentratsioonist
saavutatakse üks kord ööpäevas manustamisel 4…5. päevaks. Küllastusannuse manustamine (esimesel
päeval 2-kordne ööpäevane annus) võimaldab 2. päevaks plasmaväärtustel jõuda ligikaudu 90 %-ni
tasakaalukontsentratsioonist.

Jaotumine
Hinnanguline jaotusruumala on ligikaudu võrdne kogu keha vedeliku hulgaga. Plasmavalkudega
seonduvus on madal (11…12%).

Flukonasool tungib hästi kõigisse uuritud kehavedelikesse. Flukonasooli kontsentratsioon süljes ja
rögas on samasugune nagu plasmas. Seentest põhjustatud meningiidiga patsientidel on flukonasooli
sisaldus tserebrospinaalvedelikus ligikaudu 80% plasmakontsentratsioonist.

Naha sarvkihis, marrask- ja pärisnahas ning ekriinses higis saavutatakse kõrged flukonasooli
kontsentratsioonid, mis ületavad seerumikontsentratsioone. Flukonasool akumuleerub naha sarvkihis.
Kui flukonasooli manustati annuses 50 mg ööpäevas, oli 12 päeva pärast ravi algust flukonasooli
kontsentratsioon 73 mikrogrammi/g ja 7 päeva pärast ravi lõppu ikka veel 5,8 mikrogrammi/g. Kui
flukonasooli manustati annuses 150 mg üks kord nädalas, oli 7 päeva pärast ravi algust flukonasooli
kontsentratsioon naha sarvkihis 23,4 mikrogrammi/g ja 7 päeva pärast teist annust 7,1 mikrogrammi/g.

Flukonasooli kontsentratsioon pärast 4-kuulist ravi annuses 150 mg üks kord nädalas oli
4,05 mikrogrammi/g tervetes küüntes ja 1,8 mikrogrammi/g kahjustatud küüntes ning flukonasool oli
ikka veel mõõdetav küüneproovides 6 kuud pärast ravi lõppu.

Biotransformatsioon
Flukonasool metaboliseerub ainult vähesel määral. Ainult 11% radioaktiivselt märgistatud annusest
eritub uriiniga muutunud kujul. Flukonasool on isosüümide CYP2C9 ja CYP3A4 selektiivne inhibiitor
(vt lõik 4.5). Flukonasool on ka isoensüüm CYP2C19 inhibiitor.

Eritumine
Flukonasooli plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30 tundi. Peamine eritumistee on
renaalne, ligikaudu 80% manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Flukonasooli kliirens
on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Tsirkuleerivate metaboliitide kohta puuduvad tõendid.

Pikk poolväärtusaeg võimaldab vaginaalkandidiaasi ravida ühekordse annusega ning teiste näidustuste
korral kasutada annuseid üks kord ööpäevas ja üks kord nädalas.

Farmakokineetika neerukahjustuse korral
Raske neerupuudulikkusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 20 ml/min) pikenes
poolväärtusaeg 30 tunnilt 98 tunnini. Seetõttu on vajalik annuse vähendamine. Flukonasooli saab
organismist eemaldada hemodialüüsi teel ja vähemal määral peritoneaaldialüüsiga. Pärast
kolmetunnist hemodialüüsiseanssi on ligikaudu 50% flukonasoolist verest eemaldatud.

Farmakokineetika lastel
Farmakokineetilisi andmeid hinnati 113 lapsel viies uuringus: kaks üksikannuse uuringut, kaks mitme
annusega uuringut ja uuring enneaegsetel vastsündinutel. Ühe uuringu andmed ei olnud tõlgendatavad
muutuste tõttu ravimvormis uuringu käigus. Lisaandmed olid saadaval compassionate use uuringust.

Pärast 2...8 mg/kg flukonasooli manustamist lastele vanuses 9 kuud...15 aastat, leiti AUC ligikaudu
38 mikrogrammi·h/ml annuse 1 mg/kg kohta. Keskmine flukonasooli plasma eliminatsiooni
poolväärtusaeg oli 15...18 tundi ja jaotusruumala ligikaudu 880 ml/kg pärast korduvaid annuseid.
Flukonasooli plasma eliminatsiooni pikem poolväärtusaeg, ligikaudu 24 tundi, leiti pärast ühekordset
annust. See on võrreldav flukonasooli plasma eliminatsiooni poolväärtusajaga pärast ühekordset
3 mg/kg intravenoosset manustamist lastele vanuses 11 päeva...11 kuud. Jaotusruumala selles
vanuserühmas oli ligikaudu 950 ml/kg.

Kogemus flukonasooliga vastsündinutel on piiratud farmakokineetiliste uuringutega enneaegsetel
vastsündinutel. Keskmiselt 28-nädalase gestatsiooniajaga 12 enneaegse vastsündinu keskmine vanus
esimese annuse juures oli 24 tundi (vahemik 9...36 tundi) ja keskmine sünnikaal oli 0,9 kg (vahemik
0,75...1,10 kg). Seitse patsienti lõpetasid protokolli; maksimaalselt viis intravenoosset flukonasooli
infusiooni 6 mg/kg manustati iga 72 tunni järel. Keskmine poolväärtusaeg (tundides) oli 1. päeval 74
(vahemik 44...185), mis ajaga vähenes kuni keskmiselt 53-ni (vahemik 30...131) 7. päeval ja 47-ni
(vahemik 27...68) 13. päeval. Kontsentratsiooniaja kõvera alune pindala (mikrogrammi·h/ml) oli 271
(vahemik 173...385) 1. päeval ja see suurenes keskmiselt 490-ni (vahemik 292...734) 7. päeval ja
vähenes keskmiselt 360-ni (vahemik 167...566) 13. päeval. Jaotusruumala (ml/kg) oli 1183 (vahemik
1070...1470) 1. päeval ja see suurenes ajaga keskmiselt 1184-ni (vahemik 510...2130) 7. päeval ja
1328-ni (vahemik 1040...1680) 13. päeval.

Farmakokineetika eakatel patsientidel
Farmakokineetiline uuring viidi läbi 22 patsiendil vanuses 65 aastat või rohkem, kes said 50 mg
flukonasooli ühekordse suukaudse annuse. Kümme neist patsientidest sai samaaegselt diureetikume.
Suurim plasmakontsentratsioon C (1,54 mikrogrammi/ml) saabus 1,3 tundi pärast manustamist.
max
Keskmine AUC oli 76,4 ± 20,3 mikrogrammi·h/ml ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg oli 46,2
tundi. Need farmakokineetiliste parameetrite väärtused on kõrgemad kui tervetel noortel meessoost
vabatahtlikel teatatud analoogsed väärtused. Diureetikumide samaaegne manustamine ei muutnud
oluliselt AUC või C väärtuseid. Ka kreatiniini kliirens (74 ml/min), uriinist muutumatul kujul
max
eritatud ravimi osakaal (0...24 h, 22%) ja flukonasooli hinnanguline renaalne kliirens
(0,124 ml/min/kg) olid eakatel patsientidel üldiselt madalamad kui noortel vabatahtlikel. Seega
tunduvad flukonasooli farmakokineetika muutused eakatel olevat seotud vähenenud neerutalitlusega
selles vanuserühmas.

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid ainult selliste annuste korral, mis on palju suuremad
inimesele manustatavast annusest, mis viitab sellele, et need toimed ei ole kliinilisel kasutamisel
olulised.

Kartsinogenees
Flukonasoolil ei ilmnenud kartsinogeenset toimet hiirtel ega rottidel, keda raviti suukaudselt 24 kuu
jooksul annustega 2,5, 5 või 10 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 2...7-kordne soovituslik annus inimesel).
Isastel rottidel, keda raviti annustega 5 ja 10 mg/kg ööpäevas, täheldati suuremat hepatotsellulaarse
adenoomi esinemissagedust.

Reproduktiivtoksilisus
Flukonasool ei mõjutanud isaste ega emaste rottide fertiilsust, keda raviti suukaudsete annustega 5, 10
või 20 mg/kg ööpäevas või parenteraalsete annustega 5, 25 või 75 mg/kg.

Toimeid lootele ei esinenud annuste 5 või 10 mg/kg korral; annuste 25 ja 50 mg/kg ning suuremate
annuste puhul täheldati loodete anatoomiliste variatsioonide (lisaroided, neeruvaagna laienemine)
sagenemist ja hilinenud luustumist. Annuste 80...320 mg/kg puhul oli loodete suremus rottidel
suurenenud ja väärarendite hulka kuulusid lainjad roided, hundikurk ja ebanormaalne kraniofatsiaalne
luustumine.

Suukaudse annuse 20 mg/kg korral hilines veidi poegimine ja samas täheldati mõnedel emasloomadel
intravenoossete annuste 20 mg/kg ja 40 mg/kg puhul düstookiat ning poegimise pikenemist.
Poegimishäireid peegeldas surnultsündide arvu vähene suurenemine ja vastsündinute elulemuse
vähenemine nende annuste puhul. Sellised toimed poegimisele vastavad suurte flukonasooli annuste
liigispetsiifilisele östrogeeni langetavale toimele. Sellist hormoonide tasakaalu muutust ei ole
täheldatud flukonasooliga ravitud naistel (vt lõik 5.1).

Fluconazole Portfarma, 50 mg:
Kapsli sisu
Laktoosmonohüdraat
Mikrokristalne tselluloos (E460)
Preželatiniseeritud maisitärklis
Kolloidne ränidioksiid (E551)
Magneesiumstearaat (E 470b)
Naatriumlaurüülsulfaat

Kapsli kest
Titaandioksiid (E171)
Kinoliinkollane (E104)
Kollane raudoksiid (E172)
Patentsinine V (E131)
Želatiin

Fluconazole Portfarma, 150 mg:
Kapsli sisu
Laktoosmonohüdraat
Mikrokristalne tselluloos (E460)
Preželatiniseeritud maisitärklis
Kolloidne ränidioksiid (E551)
Magneesiumstearaat (E 470b)
Naatriumlaurüülsulfaat

Kapsli kest
Titaandioksiid (E171)
Kinoliinkollane (E104)
Päikeseloojangukollane (E110)
Želatiin

Ei kohaldata.

3 aastat.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Läbipaistev PVC/alumiiniumblister.

Pakendi suurused:
Fluconazole Portfarma, 50 mg: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 või 100 kõvakapslit.
Fluconazole Portfarma 150 mg: 1, 2 või 4 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.