DIRONORM

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kellel lisinopriili ja amlodipiini samade annuste
samaaegne manustamine tagab piisava vererõhu languse.

Soovitatav annus on üks tablett ööpäevas. Maksimaalne ööpäevane annus on üks tablett. Üldiselt ei
sobi fikseeritud annusega kombinatsioonravimid ravi alustamiseks.
DIRONORM on näidustatud ainult nendele patsientidele, kellel on optimaalseteks säilitusannusteks
tiitritud 20 mg lisinopriili ja 5 mg amlodipiini.
Kui annuse kohandamine on vajalik, võib kaaluda toimeainete annuste eraldi kohandamist.

Neerukahjustusega patsiendid
Optimaalse alg- ja säilitusannuse leidmiseks neerukahjustusega patsientide jaoks tuleb sobiv
individuaalne annus leida lisinopriili ja amlodipiini eraldi tiitrimise teel.
Ravi ajal DIRONORM'iga tuleb jälgida neerufunktsiooni ning seerumi kaaliumi- naatriumisisaldust. Neerufunktsiooni halvenemisel tuleb ravi DIRONORM'iga lõpetada ja asendada
see sobivalt kohandatud eraldi toimeainetega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Maksakahjustusega patsiendid
Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele ei ole annustamissoovitusi kindlaks määratud,
seetõttu tuleb annuse valimisel olla ettevaatlik ja alustada annustamisulatuse väiksema annusega (vt
lõigud 4.4 ja 5.2). Optimaalse alg- ja säilitusannuse leidmiseks maksakahjustusega patsientide jaoks
tuleb sobiv individuaalne annus leida lisinopriili ja amlodipiini eraldi tiitrimise teel.
Amlodipiini farmakokineetikat raske maksakahjustuse korral ei ole uuritud. Ravi amlodipiiniga tuleb
raske maksakahjustusega patsientidel alustada väikseima annusega ja annust suurendada aeglaselt.

Lapsed (< 18-aastased)
DIRONORM'i ohutus ja efektiivsus alla 18-aasta vanustel lastel ei ole tõestatud.

Eakad (> 65-aastased)
Eakaid patsiente tuleb ravida ettevaatlikult.
Kliinilistes uuringutes ei esinenud mingeid vanusega seotud muutusi amlodipiini ega lisinopriili
efektiivsuse või ohutuse profiilis. Optimaalse säilitusannuse leidmiseks eakate patsientide jaoks tuleb
individuaalne sobiv annus leida lisinopriili ja amlodipiini eraldi tiitrimisel.

Suukaudne.

Et toit ei mõjuta ravimi imendumist, võib DIRONORM'i manustada sõltumata toidukordadest, st enne
sööki, söögi ajal või pärast sööki.

Lisinopriiliga seotud:
- Ülitundlikkus lisinopriili või mõne teise angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitori
suhtes.
- Anamneesis angioödeem, mis on seotud eelneva AKE inhibiitorraviga.
- Pärilik või idiopaatiline angioödeem.
- Raseduse 2. ja 3. trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
- DIRONORM'i samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud
suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja
5.1).

Amlodipiiniga seotud:
- Ülitundlikkus amlodipiini või mõne teise dihüdropüridiini derivaadi suhtes.
- Raske hüpotensioon.
- Šokk (sealhulgas kardiogeenne šokk).
- Südame vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon (nt raske aordistenoos).
- Hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardiinfarkti.

DIRONORM'iga seotud:
Kõik ülaltoodud eraldi toimeainete vastunäidustused kehtivad ka DIRONORM'i fikseeritud
kombinatsiooni puhul.
- Ülitundlikkus lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Seoses eraldi toimeainetega tuleb DIRONORM'i fikseeritud kombinatsiooni kasutamisel kaaluda
allpool toodud hoiatusi.

Lisinopriiliga seotud

Sümptomaatiline hüpotensioon
Sümptomaatilist hüpotensiooni esineb tüsistusteta hüpertensiivsetel patsientidel harva. Lisinopriili
saavatel hüpertensiivsetel patsientidel on hüpotensiooni teke tõenäolisem, kui patsiendi organismi
vedelikumaht on vähenenud, nt diureetilise ravi, soola piirava dieedi, dialüüsi, kõhulahtisuse või
oksendamise tõttu, või kui patsiendil esineb raske reniinsõltuv hüpertensioon (vt lõigud 4.5 ja 4.8).
Südamepuudulikkusega patsientidel koos kaasneva neerupuudulikkusega või ilma selleta on esinenud
sümptomaatilist hüpotensiooni. See esineb tõenäolisemalt raskema südamepuudulikkusega
patsientidel, mida näitab suurtes annustes lingudiureetikumide kasutamine, hüponatreemia või
neerufunktsiooni kahjustus. Sümptomaatilise hüpotensiooni suurenenud riskiga patsiente tuleb
tähelepanelikult jälgida ravi alustamisel ja annuse kohandamisel. Samu kaalutlusi tuleb arvestada
südame isheemiatõbe või tserebrovaskulaarset haigust põdevate patsientide puhul, kellel ülemäärane
vererõhu langus võib põhjustada müokardiinfarkti või ajuvereringega seotud haiguste teket.

Hüpotensiooni esinemisel tuleb patsient asetada selili lamama ja vajaduse korral infundeerida
veenisiseselt füsioloogilist lahust. Mööduv hüpotensiivne reaktsioon ei ole vastunäidustus järgnevate
annuste manustamiseks, mida saab tavaliselt raskusteta manustada siis, kui vererõhk on pärast
vedelikumahu suurendamist tõusnud.
Mõnedel südamepuudulikkusega patsientidel, kellel on normaalne või madal vererõhk, võib
lisinopriiliga tekkida täiendav süsteemse vererõhu langus. See toime on etteennustatav ega ole
tavaliselt ravi katkestamise põhjus. Kui hüpotensioon muutub sümptomaatiliseks, võib vajalikuks
osutuda lisinopriili annuse vähendamine või ravi katkestamine.

Hüpotensioon ägeda müokardiinfarkti puhul
Ravi lisinopriiliga ei tohi alustada ägeda müokardiinfarktiga patsientidel, kellel on pärast ravi
vasodilataatoriga oht edasiste tõsiste hemodünaamika häirete tekkimiseks. Need on patsiendid, kelle
süstoolne vererõhk on 100 mmHg või madalam või kardiogeenses šokis patsiendid. Esimese kolme
infarktijärgse päeva jooksul tuleb annust vähendada, kui süstoolne vererõhk on 120 mmHg või
madalam. Kui süstoolne vererõhk on 100 mmHg või madalam, tuleb säilitusannust vähendada
5 milligrammini või ajutiselt 2,5 milligrammini. Hüpotensiooni püsimisel (süstoolne vererõhk alla
90 mmHg kauem kui 1 tunni jooksul) tuleb lisinopriili manustamine lõpetada.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia
Nagu teiste AKE inhibiitorite puhul, tuleb lisinopriili manustada ettevaatusega patsientidele, kellel
esineb mitraalklapi stenoos ja vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon, nagu aordistenoos või
hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Neerufunktsiooni kahjustus
Neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 80 ml/min) tuleb lisinopriili algannust kohandada
vastavalt patsiendi kreatiniini kliirensile ja seejärel patsiendi ravivastusele. Nende patsientide puhul on
kaaliumi ja kreatiniini kontsentratsiooni pidev jälgimine tavalise meditsiinilise järelevalve osa.
Südamepuudulikkusega patsientidel võib AKE inhibiitoritega ravi alustamisele järgnev hüpotensioon
viia edasisele neerufunktsiooni halvenemisele. Selles olukorras on teatatud ägedast
neerupuudulikkusest, mis tavaliselt on pöörduv.
Mõnedel kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainult ühe neeru olemasolul ühe neeruarteri stenoosiga
patsientidel, keda on ravitud agiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega, on täheldatud vere
uurea ja seerumi suurenenud kreatiniinisisaldust, mis on pärast ravi katkestamist tavaliselt olnud
pöörduv. See on eriti tõenäoline neerupuudulikkusega patsientide puhul. Kui esineb ka
renovaskulaarne hüpertensioon, on suurenenud raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse risk. Nende
patsientide ravi tuleb alustada tähelepaneliku meditsiinilise jälgimise all väikeste annustega ja annuse
ettevaatliku tiitrimisega. Et ravi diureetikumidega võib olla ülaltoodut soodustavaks teguriks, tuleb
diureetikumide kasutamine lõpetada ja jälgida neerufunktsiooni esimese paari lisinopriilravi nädala
jooksul.
Mõnedel eelnevalt ilmnemata neeruveresoonte haigusega hüpertensiivsetel patsientidel on suurenenud
vere uurea- ja seerumi kreatiniinisisaldus, mis on tavaliselt vähene ja mööduv, eriti siis, kui lisinopriili
on manustatud koos diureetikumiga. See esineb suurema tõenäosusega varem olemasoleva
neerukahjustusega patsientidel. Vajalik võib olla annuse vähendamine ja/või ravi katkestamine
diureetikumi ja/või lisinopriiliga.
Ägeda müokardiinfarkti puhul ei tohi ravi lisinopriiliga alustada patsientidel, kellel esinevad
neerufunktsiooni häired, mida defineeritakse seerumi kreatiniini kontsentratsioonina üle 177
mikromol/l ja/või proteinuuriana üle 500 mg 24 tunni jooksul. Kui neerufunktsiooni häire tekib ravi
ajal lisinopriiliga (seerumi kreatiniini kontsentratsioon üle 265 mikromol/l või ravieelse väärtuse
kahekordistumine), peab arst kaaluma lisinopriili kasutamise lõpetamist.

Ülitundlikkus/angioödeem
Harva on teatatud AKE inhibiitoritega, sealhulgas lisinopriiliga ravitud patsientide puhul näo,
jäsemete, huulte, keele, kõri ja/või neelu angioödeemist. See võib esineda ükskõik millal ravi vältel.
Sellistel juhtudel tuleb kohe lõpetada lisinopriili manustamine ja alustada sobiva ravi ning jälgimisega,
et tagada sümptomite täielik möödumine enne patsientide haiglast väljakirjutamist. Isegi neil juhtudel,
kui esineb ainult keele turse respiratoorse distressita, võivad patsiendid vajada pikemaajalist jälgimist,
sest ravi antihistamiinikumide ja kortikosteroididega ei pruugi olla piisav.
Väga harva on teatatud surmajuhtumitest angioödeemi tõttu, mis on seotud neelu või keele tursega.
Keele, kõri või neelu haaratusega patsientidel võib tõenäoliselt esineda hingamisteede obstruktsioon,
eriti neil, kellel on anamneesis hingamisteede operatsioonid. Sellisel juhul tuleb kohe rakendada
erakorralist ravi. See võib hõlmata adrenaliini manustamist ja/või hingamisteede avatuna hoidmist.
Patsient peab olema hoolika meditsiinilise jälgimise all sümptomite täieliku ja püsiva kadumiseni.
Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid põhjustavad musta nahavärviga patsientidel
angioödeemi sagedamini kui teise nahavärviga patsientidel.
Patsientidel, kellel on anamneesis AKE inhibiitoritega mitteseotud angioödeem, võib esineda
suurem angioödeemi tekkerisk AKE inhibiitori manustamise korral (vt lõik 4.3).

Anafülaktoidsed reaktsioonid hemodialüüsi saavatel patsientidel
Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientide puhul, keda on dialüüsitud suure
voolutusvõimega membraanidega (nt AN 69) ja ravitud samal ajal AKE inhibiitoriga. Neil patsientidel
tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraani või erineva klassi hüpertensioonivastase ravimi
kasutamist.

Anafülaktoidsed reaktsioonid väikese tihedusega lipoproteiinide (LDL) afereesi puhul
Harva on patsientidel, kes saavad AKE inhibiitoreid väikese tihedusega lipoproteiinide (LDL) afereesi
ajal dekstraansulfaadiga, esinenud eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Nende reaktsioonide
vältimiseks katkestati ajutiselt ravi AKE inhibiitoriga enne iga afereesi.

Desensibiliseerimine
Patsientidel, kes said AKE inhibiitoreid desensibiliseeriva ravi ajal (nt kiletiivaliste mürk), on
esinenud anafülaktoidseid reaktsioone. Samadel patsientidel sai neid reaktsioone vältida, kui AKE
inhibiitoreid ajutiselt ei antud, kuid reaktsioonid tekkisid uuesti ravimi tahtmatul taasmanustamisel.

Maksapuudulikkus
Väga harva on AKE inhibiitoreid seostatud sündroomiga, mis algab kolestaatilise ikterusega ja
progresseerub fulminantse maksanekroosini ning (mõnikord) surmani. Selle sündroomi mehhanism ei
ole teada. Lisinopriili saavad patsiendid, kellel tekib ikterus või märkimisväärne maksaensüümide
aktiivsuse tõus, peavad ravi lisinopriiliga lõpetama ning jääma meditsiinilise järelvalve alla.

Neutropeenia/agranulotsütoos
AKE inhibiitoreid saavatel patsientidel on teatatud neutropeeniast/agranulotsütoosist,
trombotsütopeeniast ja aneemiast. Normaalse neerufunktsiooni ja komplitseerivate teguriteta
patsientidel esineb neutropeeniat harva. Neutropeenia ja agranulotsütoos on pöörduvad pärast ravi
katkestamist AKE inhibiitoriga.
Eriti ettevaatlikult tuleb lisinopriili kasutada patsientidel, kellel esineb veresoonte kollageenhaigus, kes
saavad ravi immunosupressandiga, allopurinooli või prokaiinamiidiga või kellel esineb nende
komplitseerivate tegurite kombinatsioon, eriti kui esineb eelnev neerufunktsiooni häire. Mõnedel neist
patsientidest tekkisid tõsised infektsioonid, mis vähestel juhtudel ei allunud intensiivsele
antibiootikumravile. Kui lisinopriili kasutatakse selliste patsientide raviks, on soovitatav perioodiliselt
jälgida leukotsüütide arvu. Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid arstile igast infektsiooninähust.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad
On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne
kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge
neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite,
angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti
järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.
AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise
nefropaatiaga patsientidel.

Rass
Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid põhjustavad mustanahalistel patsientidel
angioödeemi sagedamini kui heledanahalistel patsientidel.
Nagu teiste AKE inhibiitoritega, võib ka lisinopriil olla vähem tõhus vererõhu langetamisel
mustanahalistel patsientidel kui heledanahalistel, seda tõenäoliselt vähese reniinisisaldusega seisundite
suurema esinemissageduse tõttu kõrge vererõhuga mustanahaliste populatsioonis

Köha
AKE inhibiitorite kasutamisel on teatatud köhast. Oma iseloomult on köha mitteproduktiivne, püsiv ja
kaob pärast ravi lõpetamist. AKE inhibiitorite indutseeritud köha tuleb arvestada köha
diferentsiaaldiagnoosimisel.

Kirurgia/anesteesia
Patsientidel, kellele planeeritakse teha suur operatsioon või anesteesia ajal ravimitega, mis tekitavad
hüpotensiooni, võib lisinopriil blokeerida angiotensiin II tekkimist, mis järgneb kompensatoorsele
reniini vabanemisele. Kui tekib hüpotensioon, mis arvatakse olevat sellest mehhanismist tingitud, saab
seda korrigeerida veremahu suurendamisega.

Hüperkaleemia
Mõnedel patsientidel, keda on ravitud AKE inhibiitorite, sealhulgas lisinopriiliga, on täheldatud
kaaliumikontsentratsiooni suurenemist seerumis. Suurenenud oht hüperkaleemia tekkeks on
neerupuudulikkusega patsientidel, samuti nendel, kes põevad suhkurtõbe või kasutavad samal ajal
kaaliumi säästvaid diureetikume, kaaliumi sisaldavaid toidulisandeid, kaaliumi sisaldavaid
soolaasendajaid või tarvitavad ravimeid, mida seostatakse seerumi kaaliumisisalduse suurenemisega
(nt hepariin). Kui ülaltoodud ainete kasutamist peetakse vajalikuks, on soovitatav seerumi
kaaliumisisaldust regulaarselt jälgida (vt lõik 4.5).

Suhkurtõvega patsiendid
Suukaudsete diabeedivastaste ravimite või insuliiniga ravitavate diabeetiliste patsientide puhul tuleb
glükeemilist kontrolli tähelepanelikult jälgida esimese ravikuu jooksul AKE inhibiitoriga (vt lõik 4.5).

Liitium
Liitiumi ja lisinopriili kombinatsiooni ei soovitata üldiselt kasutada (vt lõik 4.5).

Rasedus ja imetamine
Ravi AKE inhibiitoritega ei tohi alustada raseduse ajal. Juhul, kui jätkuv ravi AKE inhibiitoriga ei ole
äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele
ravile, millel on raseduse ajal kasutamise jaoks kindlaksmääratud ohutusprofiil. Raseduse tuvastamisel
tuleb ravi AKE inhibiitoritega kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivse raviga (vt lõigud
4.3 ja 4.6).
Lisinopriili ei soovitata kasutada imetamise ajal.

Amlodipiiniga seotud

Amlodipiini ohutust ja efektiivsust hüpertensiivse kriisi korral ei ole tõestatud.

Südamepuudulikkusega patsiendid
Südamepuudulikkusega patsiente tuleb ravida ettevaatlikult. Raske südamepuudulikkusega (NYHA
klass III ja IV) patsientide pikaajalises platseebokontrollitud uuringus teatati kopsuturse suuremast
esinemissagedusest amlodipiiniga ravitud rühmas võrreldes platseeborühmaga (vt lõik 5.1).
Kaltsiumikanali blokaatoreid, sealhulgas amlodipiini, tuleb kasutada ettevaatlikult südame
paispuudulikkusega patsientidel, sest need võivad suurendada edasiste kardiovaskulaarsete sündmuste
ja suremuse riski.

Kasutamine maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel
Kahjustatud maksafunktsiooniga patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja AUC
väärtused kõrgemad ning annustamissoovitusi ei ole kindlaks määratud. Seetõttu tuleb ravi
amlodipiiniga alustada annustamisulatuse väiksema annusega ja olla ettevaatlik nii ravi alustamisel kui
ka annuse suurendamisel. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik annuse aeglane
tiitrimine ja hoolikas jälgimine.

Kasutamine eakatel patsientidel
Eakatel tuleb annust suurendada ettevaatlikult (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kasutamine neerupuudulikkuse korral
Neil patsientidel võib kasutada amlodipiini tavalisi annuseid. Muutused amlodipiini
plasmakontsentratsioonides ei korreleeru neerukahjustuse raskusastmega. Amlodipiin ei ole
dialüüsitav.

Lisinopriiliga seotud
Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad
Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS)
kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või
aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a
äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Diureetikumid
Kui lisinopriili saava patsiendi ravile lisatakse diureetikum, on hüpertensioonivastane toime tavaliselt
aditiivne. Patsientidel, kes saavad juba diureetikume ja eriti nendel, kellel diureetikumravi alustati
alles hiljuti, võib mõnikord tekkida lisinopriili lisamisel ravile vererõhu ülemäärane langus.
Sümptomaatilise hüpotensiooni võimalust lisinopriiliga saab minimiseerida diureetikumi ärajätmisega
enne lisinopriiliga ravi alustamist (vt lõigud 4.4 ja 4.2).

Kaaliumilisandid, kaaliumi säästvad diureetikumid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad
Kuigi kliinilistes uuringutes jäi seerumi kaaliumisisaldus tavaliselt normi piiridesse, esines mõnedel
patsientidel hüperkaleemiat. Hüperkaleemia tekkimise riskitegurite hulka kuuluvad neerupuudulikkus,
suhkurtõbi ja samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, triamtereen või
amiloriid), kaaliumilisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine. Kaaliumilisandite,
kaaliumi säästvate diureetikumide või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti
neerufunktsiooni häiretega patsientidel, võib viia seerumi kaaliumisisalduse olulise suurenemiseni.
Lisinopriili kasutamisel koos kaaliumi väljaviiva diureetikumiga võib väheneda diureetikumist
põhjustatud hüpokaleemia.

Liitium
Liitiumi samaaegsel manustamisel koos AKE inhibiitoritega on teatatud liitiumi
seerumikontsentratsioonide ja toksilisuse pöörduvast suurenemisest. Samaaegne tiasiiddiureetikumide
kasutamine võib suurendada liitiumi toksilisuse riski ja tugevdada juba AKE inhibiitorite kasutamise
tõttu suurenenud liitiumi toksilisust. Lisinopriili kasutamine koos liitiumiga ei ole soovitatav, kuid kui
kombinatsioon on vajalik, tuleb seerumi liitiumitasemeid tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) sealhulgas atsetüülsalitsüülhappe ≥ 3 g päevas
MSPVA-de pikaajaline manustamine võib vähendada AKE inhibiitori antihüpertensiivset toimet.
MSPVA-d ja AKE inhibiitorid võivad avaldada aditiivset toimet seerumi kaaliumisisalduse tõusu osas
ja põhjustada neerufunktsiooni halvenemist. Need toimed on tavaliselt pöörduvad. Harva võib ilmneda
äge neerupuudulikkus, eriti neerufunktsiooni langusega patsientidel nagu eakad või dehüdreeritud
patsiendid.

Kuld
AKE inhibiitor-ravi saavatel patsientidel on süstitava kulla (nt naatriumaurotiomalaat) manustamise
järgselt sagedamini teatatud nitritoidsetest reaktsioonidest (vasodilatatsiooni sümptomid, sealhulgas
õhetus, iiveldus, pearinglus ja hüpotensioon, mis võivad olla väga rasked).

Teised hüpertensioonivastased ravimid
Nende ainete koosmanustamine võib suurendada lisinopriili hüpotensiivset toimet. Nitroglütseriini ja
teiste nitraatide või teiste vasodilataatoritega koosmanustamine võib vererõhku veelgi langetada.

Tritsüklilised antidepressandid/antipsühhootikumid/anesteetikumid
Teatud anesteetiliste ravimite, tritsükliliste antidepressantide ja antipsühhootikumide samaaegne
kasutamine koos AKE inhibiitoritega võib veelgi vererõhku langetada (vt lõik 4.4).

Sümpatomimeetikumid
Sümpatomimeetikumid võivad AKE inhibiitorite antihüpertensiivset toimet vähendada.

Diabeedivastased ravimid
Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et AKE inhibiitorite ja antidiabeetiliste ravimite (insuliinid,
suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid) samaaegne manustamine võib suurendada vere glükoositaset
alandavat toimet koos hüpoglükeemia riskiga. Ilmnes, et selle fenomeni ilmnemine on kõige
tõenäolisem kombineeritud ravi esimestel nädalatel ja neerukahjustusega patsientidel.

Atsetüülsalitsüülhape, trombolüütikumid, beetablokaatorid, nitraadid
DIROTONi võib kasutada samaaegselt koos atsetüülsalitsüülhappe (kardioloogilistes annustes),
trombolüütikumide, beetablokaatorite ja/või nitraatidega.

Amlodipiiniga seotud koostoimed

Teiste ravimite mõju amlodipiinile

CYP3A4 inhibiitorid: Amlodipiini samaaegne kasutamine koos tugevate või mõõdukate CYP3A4
inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, seenevastased asoolid, makroliidid, nagu erütromütsiin või
klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võib põhjustada olulist amlodipiini ekspositsiooni
suurenemist. Nende farmakokineetiliste variatsioonide kliiniline väljendus võib olla tugevam eakatel
patsientidel. Seega võib olla vajalik kliiniline jälgimine ja annuse kohandamine.

CYP3A4 indutseerijad: Puuduvad andmed CYP3A4 indutseerijate mõjust amlodipiinile. CYP3A4
indutseerijate [nt rifampitsiin, naistepuna (Hypericum perforatum)] samaaegsel manustamisel võib
amlodipiini plasmakontsentratsioon väheneda. Koos CYP3A4 indutseerijatega tuleb amlodipiini
kasutada ettevaatusega.

Amlodipiini manustamine greipfruudi või greipfruudimahlaga ei ole soovitatav, sest mõnel patsiendil
võib suureneda biosaadavus, põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist.

Dantroleen (infusioon): Loomadel on letaalset vatsakeste fibrillatsiooni ja kardiovaskulaarset kollapsit
täheldatud seoses hüperkaleemiaga pärast verapamiili ja intravenoosse dantroleeni manustamist.
Hüperkaleemia riski tõttu soovitatakse vältida kaltsiumikanalite blokaatorite, näiteks amlodipiini
samaaegset manustamist patsientidele, kes on tundlikud pahaloomulise hüpertermia suhtes ning
pahaloomulise hüpertermia ravi korral.

Amlodipiini mõju teistele ravimitele

Amlodipiini vererõhku langetav toime liitub teiste antihüpertensiivsete omadustega ravimite
vererõhku langetava toimega.

Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastatiini, digoksiini, varfariini ega
tsüklosporiini farmakokineetikat.

Simvastatiin
10 mg amlodipiini korduval koosmanustamisel 80 mg simvastatiiniga oli tulemuseks simvastatiini
ekspositsiooni suurenemine 77%, võrreldes ainult simvastatiini manustamisega. Amolodipiini saavatel
patsientidel tuleb simvastatiini annust piirata 20 mg-ni ööpäevas.

Rasedus

Raseduse esimesel trimestril ei ole DIRONORM'i kasutamine soovitatav ning raseduse teisel ja
kolmandal trimestril on see vastunäidustatud.

Adekvaatselt kontrollitud kliinilistes uuringutes puudub kogemus lisinopriili ja amlodipiini kasutamise
kohta rasedatele naistele. Siiski on mõlema toimeaine kasutamine raseduse ajal kas mittesoovitatav või
vastunäidustatud (toimeainespetsiifilisi üksikasju vt allpool).

Raseduse tuvastamisel tuleb ravi DIRONORM'iga kohe lõpetada ja alustada vajaduse korral
alternatiivse raviga (vt lõik 4.4).
Ravi DIRONORM'iga ei tohi alustada raseduse ajal. Juhul, kui jätkuvat ravi DIRONORM'iga ei
peeta äärmiselt vajalikuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele
antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise jaoks kindlaks määratud ohutusprofiil.

Lisinopriiliga seotud

AKE inhibiitoreid ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4).
AKE inhibiitorite kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3
ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid teratogeensuse riski kohta pärast AKE inhibiitorite kasutamist raseduse
esimese trimestri ajal ei ole olnud veenvad, siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist. Juhul, kui
ravi AKE inhibiitoritega ei ole vältimatu, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele
hüpertensioonivastasele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise jaoks kindlaks määratud
ohutusprofiil. Raseduse tuvastamisel tuleb ravi AKE inhibiitoritega kohe lõpetada ja vajaduse korral
alustada alternatiivse raviga.
Teadaolevalt on ravi AKE inhibiitoritega raseduse teisel ja kolmandal trimestril fetotoksiline
(põhjustab neerufunktsiooni langust, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ja põhjustab ka
neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui AKE
inhibiitoreid on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav neerufunktsiooni ja koljut
kontrollida ultraheliuuringul. Lapsi, kelle emad on raseduse ajal AKE inhibiitoreid võtnud, tuleb
hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Amlodipiiniga seotud

Amlodipiini ohutus raseduse ajal ei ole kindlaks tehtud.
Loomkatsetes on täheldatud reproduktiivset toksilisust suurte annuste korral (vt lõik 5.3).
Kasutamine raseduse ajal on soovitatav üksnes ohutuma alternatiivse ravimi puudumise korral ning
juhul, kui haigus ohustab ema ja loodet rohkem kui ravi amlodipiiniga.

Imetamine
Kuna puudub teave lisinopriili ja amlodipiini kasutamise kohta imetamise ajal, ei soovitata
DIRONORM'i kasutada ning imetamise ajal on eelistatavad paremini tõestatud ohutusprofiilidega
alternatiivsed ravimid, eriti vastsündinu või enneaegse lapse imetamisel.

Fertiilsus
Adekvaatselt kontrollitud kliinilistes uuringutes puudub kogemus lisinopriili ja amlodipiini toime
kohta fertiilsusele.

Amlodipiiniga seotud

Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravitud patsientidel on teatatud pöörduvatest biokeemilistest
muutustest spermatosoidide peades. Kliinilised andmed amlodipiini võimaliku mõju kohta viljakusele
on ebapiisavad. Ühes uuringus rottidel leiti kõrvaltoimeid isasloomade viljakusele (vt lõik 5.3).

Lisinopriiliga seotud
Sõidukijuhtimisel või masinatega töötamise puhul tuleb arvestada, et aeg-ajalt võib tekkida pearinglus
või väsimus.

Amlodipiiniga seotud
Amlodipiinil on kerge või mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kui
patsientidel esineb pearinglus, peavalu, väsimus või iiveldus, võib reaktsiooniaeg pikeneda. Soovitatav
on ettevaatus, eriti ravi alguses.

Ülaltoodu põhjal võib DIRONORM mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (eriti ravi
algusperioodil).

Kontrollitud kliinilises uuringus (n=195) ei olnud korraga mõlemat toimeainet saanud isikutel
kõrvaltoimete esinemissagedus suurem kui monoteraapiat saanud patsientidel. Kõrvaltoimed piirdusid
nendega, mida on eelnevalt täheldatud amlodipiiniga ja/või lisinopriiliga. Kõrvaltoimed olid tavaliselt
kerged, mööduvad ja nõudsid harva ravi katkestamist. Kombinatsiooni kõige sagedasemad
kõrvaltoimed olid peavalu (8%), köha (5%) ja pearinglus (3%).

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: Väga sage (> 1/10), Sage (> 1/100 kuni < 1/10), Aeg-
ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100), Harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000), Väga harv (< 1/10 000), Teadmata (ei
saa hinnata olemasolevate andmete alusel ). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud
tõsiduse vähenemise järjekorras.

Ravi ajal amlodipiini ja lisinopriiliga eraldi on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Organsüsteemi klass Sagedus
Kõrvaltoimed lisinopriiliga
Kõrvaltoimed amlodipiiniga
Vere ja
Väga harv Luuüdi depressioon,
Trombotsütopeenia,
lümfisüsteemi häired
agranulotsütoos (vt lõik 4.4),
leukopeenia
leukopeenia, neutropeenia,

trombotsütopeenia, hemolüütiline
aneemia, aneemia,
lümfadenopaatia
Immuunsüsteemi
Väga harv Autoimmuunsed häired
Allergiline reaktsioon
häired

Endokriinsüsteemi
Harv
Antidiureetilise hormooni

häired
liignõristuse sündroom (SIADH)
Ainevahetus- ja
Väga harv Hüpoglükeemia
Hüperglükeemia
toitumishäired


Psühhiaatrilised
Aeg-ajalt Meeleolumuutused, unehäired
Unetus, meeleolumuutused
häired

(sh ärevus), depressioon

Harv
Vaimne segasus
Segasus
Teadmata Depressioon

Närvisüsteemi häired Sage
Pearinglus, peavalu
Unisus, pearinglus, peavalu



(eriti ravi algul)
Aeg-ajalt
Peapööritud (vertigo),
Sünkoop, treemor,

paresteesia, maitsehäired
maitsemuutused,

hüpoesteesia, paresteesia
Väga harv
Hüpertoonia, perifeerne

neuropaatia
Teadmata Sünkoop

Organsüsteemi klass Sagedus
Kõrvaltoimed lisinopriiliga
Kõrvaltoimed amlodipiiniga
Silma kahjustused
Aeg-ajalt
Nägemishäired (sh
kahelinägemine)
Kõrva ja labürindi
Aeg-ajalt
Tinnitus
kahjustused
Südame häired
Sage

Palpitatsioonid
Aeg-ajalt Müokardiinfarkt, mis võib kõrge
riskiga patsientidel sekundaarselt
tekkida liigse hüpotensiooni
korral (vt lõik 4.4), tahhükardia,
palpitatsioonid
Väga harv
Müokardiinfarkt, arütmiad (sh

bradükardia, ventrikulaarne
tahhükardia, kodade
virvendusarütmia)
Vaskulaarsed häired Sage
Ortostaatiline hüpotensioon
Nahaõhetus
Aeg-ajalt Ajuinsult, mis võib kõrge riskiga Hüpotensioon
patsientidel sekundaarselt tekkida
liigse hüpotensiooni korral (vt
lõik 4.4), Raynaud’ sündroom
Väga harv
Vaskuliit
Respiratoorsed,
Sage
Köha

rindkere ja
Aeg-ajalt Riniit
Düspnoe, riniit
mediastiinumi häired Väga harv Bronhospasm, allergiline
Köha
alveoliit/eosinofiilne
pneumoonia, sinusiit
Seedetrakti häired
Sage
Kõhulahtisus, oksendamine
Kõhuvalu, iiveldus
Aeg-ajalt
Kõhuvalu, iiveldus, seedehäired
Oksendamine, düspepsia,


sooletegevuse muutused
(kõhulahtisus ja
kõhukinnisus), suukuivus
Harv
Suukuivus

Väga harv Pankreatiit, intestinaalne
Pankreatiit, gastriit, igemete

angioödeem
hüperplaasia
Maksa ja sapiteede
Väga harv Maksapuudulikkus, hepatiit,
Hepatiit, ikterus
häired

kolestaatiline ikterus (vt lõik 4.4)
Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Lööve, sügelus
Alopeetsia, lööve, eksanteem,
kahjustused

purpur, nahavärvi muutused,

hüperhidroos, sügelus
Harv
Psoriaas, urtikaaria, alopeetsia,


ülitundlikkus/näo, jäsemete,
huulte, keele, neelu ja/või kõri
angioödeem (vt lõik 4.4)
Väga harv Toksiline epidermaalne
Multiformne erüteem,
nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni
angioödeem, urtikaaria,
sündroom, multiformne erüteem, eksfoliatiivne dermatiit,
pemfigus, hüperhidroos, naha
Stevensi-Johnsoni sündroom,
pseudolümfoom*
Quincke ödeem,
valgustundlikkus
Lihas-skeleti ja
Sage

Hüppeliigese turse
sidekoe kahjustused Aeg-ajalt
Artralgia, müalgia,
lihaskrambid, seljavalu
Organsüsteemi klass Sagedus
Kõrvaltoimed lisinopriiliga
Kõrvaltoimed amlodipiiniga
Neerude ja kuseteede Sage
Neerutalitluse häire

häired
Aeg-ajalt
Urineerimishäired, noktuuria,
suurenenud
urineerimissagedus
Harv
Äge neerupuudulikkus, ureemia
Väga harv Oliguuria/anuuria

Reproduktiivse
Aeg-ajalt Impotentsus
Impotentsus, günekomastia
süsteemi ja
Harv
Günekomastia

rinnanäärme häired
Üldised häired ja
Sage

Turse, väsimus
manustamiskoha
Aeg-ajalt Väsimus, asteenia
Valu rinnus, valu, halb
reaktsioonid

enesetunne, asteenia
Uuringud
Aeg-ajalt
Vere uureasisalduse
Kehakaalu suurenemine,


suurenemine, seerumi
kehakaalu vähenemine
kreatiniinisisalduse suurenemine,
hüperkaleemia, maksaensüümide
aktiivsuse tõus

Harv
Hemoglobiinitaseme langus,


hematokriti langus, seerumi
bilirubiinisisalduse suurenemine,
hüponatreemia
Väga harv
Maksaensüümide aktiivsuse

tõus**
* On esinenud sümptomite kompleks, mille hulka võivad kuuluda kas üks või mitu järgnevat: palavik,
vaskuliit, müalgia, artralgia/artriit, positiivne antinukleaarsete antikehade (ANA) leid, kiirenenud
settereaktsioon, eosinofiilia ja leukotsütoos, nahalööve, fotosensitiivsus või mõni teine
dermatoloogiline häire.
** Enamasti seotud kolestaasiga.

Amlodipiini kasutamisel on samuti teatatud erandlikest ekstrapüramidaalse sündroomi juhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

DIRONORM'i üleannustamise kohta inimestel andmed puuduvad.

Seotud lisinopriili üleannustamisega
Üleannustamise kohta inimestel on vähe andmeid. AKE inhibiitorite üleannustamisega seotud
sümptomiteks võivad olla hüpotensioon, tsirkulatoorne šokk, elektrolüütide tasakaaluhäired,
neerupuudulikkus, hüperventilatsioon, tahhükardia, palpitatsioonid, bradükardia, pearinglus, ärevus ja
köha.
Üleannustamise soovitatav ravi on füsioloogilise lahuse intravenoosne infusioon. Hüpotensiooni
tekkimisel tuleb patsient panna lamama šokiasendisse. Võimaluse korral võib kaaluda ravi
angiotensiin II infusiooni ja/või intravenoossete katehhoolamiinidega. Kui ravimit võeti hiljuti,
rakendage lisinopriili elimineerimiseks sobivaid meetmeid (nt oksendamise esilekutsumine,
maoloputus, absorbentide ja naatriumsulfaadi manustamine). Lisinopriili saab üldisest vereringest
eemaldada hemodialüüsi teel (vt lõik 4.4). Ravile allumatu bradükardia puhul on näidustatud
südamestimulaatori paigaldamine. Sageli tuleb jälgida elulisi näitajaid, seerumi elektrolüütide
tasakaalu ja kreatiniini sisaldust.

Seotud amlodipiini üleannustamisega
Tahtliku üleannustamise kogemused inimestel on piiratud.

Sümptomid:
Olemasolevatel andmetel võib suur üleannustamine põhjustada ülemäärast perifeerset
vasodilatatsiooni ja võimalikku reflektoorset tahhükardiat. On teatatud väljendunud ja tõenäoliselt
pikenenud süsteemsest hüpotensioonist kuni surmaga lõppeva šokini.

Ravi:
Amlodipiini üleannustamisest tingitud kliiniliselt oluline hüpotensioon nõuab aktiivset
südameveresoonkonda toetavat ravi, sealhulgas südame- ja hingamisfunktsiooni sagedast jälgimist,
jäsemete ülestõstmist ning ringleva vere mahu ja uriinikoguse jälgimist.
Veresoonte toonuse ja vererõhu taastamiseks võib kasu olla vasokonstriktorist eeldusel, et selleks ei
ole vastunäidustusi. Kaltsiumglükonaadi manustamine intravenoosselt võib aidata kaasa
kaltsiumikanalite blokaadi likvideerimisele.
Mõnedel juhtudel võib olla kasu maoloputuse tegemisest. Aktiveeritud söe kasutamine tervetel
vabatahtlikel kuni 2 tundi pärast 10 mg amlodipiini manustamist on vähendanud amlodipiini
imendumist.
Kuna amlodipiin seondub suures osas plasmavalkudega, ei ole dialüüsist tõenäoliselt kasu.

DIRONORM'iga üleannustamine võib põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatsiooni koos
väljendunud hüpotensiooniga, tsirkulatoorset šokki, elektrolüütide häireid, neerupuudulikkust,
hüperventilatsiooni, tahhükardiat, südamepekslemist, bradükardiat, pearinglust, ärevust ja köha.
Soovitatav on rakendada sümptomaatilist ravi (patsient tuleb asetada lamama, jälgida ning vajaduse
korral toetada kardiaalset ja respiratoorset funktsiooni, vererõhku, vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu
ning kreatiniini kontsentratsioone). Tõsise hüpotensiooni korral tõsta patsiendi jalad ülespoole ja kui
intravenoosne vedeliku ülekanne ei anna rahuldavat vastust, võib olla vajalik toetavale ravile
perifeerse vasopressori lisamine, kui see ei ole vastunäidustatud. Võib kaaluda ka ravi angiotensiin II
infusiooniga, selle olemasolul. Kaltsiumglükonaadi manustamine intravenoosselt võib aidata kaasa
kaltsiumikanali blokaadi likvideerimisele.
Et amlodipiin imendub aeglaselt, võib maoloputus olla mõnikord kasulik.
Lisinopriili saab süsteemsest vereringest eemaldada hemodialüüsiga. Suure voolutusvõimega
polüakrüülnitriilist membraanide kasutamist dialüüsil tuleb vältida.

Farmakoterapeutiline rühm: Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja kaltsiumikanali
blokaatorid, lisinopriil ja amlodipiin.
ATC-kood: C09BB03

DIRONORM on fikseeritud annusega kombineeritud ravim, mis sisaldab toimeaineid lisinopriili ja
amlodipiini.

Lisinopriil
Lisinopriil on peptidüüldipeptidaasi inhibiitor. Ta pärsib angiotensiini konverteerivat ensüümi (AKE),
mis katalüüsib angiotensiin I konversiooni vasopressoorseks peptiidiks angiotensiin II-ks.
Angiotensiin II stimuleerib ka aldosterooni sekretsiooni neerupealise koores. AKE inhibeerimise
tagajärjel väheneb angiotensiin II sisaldus plasmas, see viib vasopressoorse toime ja aldosterooni
sekretsiooni vähenemisele. Viimase vähenemise tulemusel võib suureneda kaaliumi sisaldus seerumis.

Kuigi arvatakse, et lisinopriil langetab vererõhku eeskätt reniin-angiotensiin-aldosteroonisüsteemi
supressiooni kaudu, avaldab lisinopriil hüpertensioonivastast toimet ka nendel kõrge vererõhuga
patsientidel, kellel on väike reniini aktiivsus. AKE on identne kinaas II-ga - ensüümiga, mis lagundab
bradükiniini. Kas bradükiniini, kui tugeva vasodilatoorse peptiidi, sisalduse suurenemine osaleb ka
lisinopriili terapeutilises toimes, vajab veel selgitamist.

Lisinopriili toimet haigestumisse ja surevusse südamepuudulikkuse korral uuriti suurte (32,5 mg või
35 mg üks kord ööpäevas) ja väikeste annuste (2,5 mg või 5 mg üks kord ööpäevas) võrdlemisel. 3164
patsiendi uuringus, ellujäänud patsientide keskmise jälgimisajaga 46 kuud, põhjustas lisinopriili suur
annus võrreldes väiksema annusega kombineeritud tulemusnäitajaga mistahes põhjustel suremuse ja
mistahes põhjustel hospitaliseerimise vajaduses (p = 0,002) 12% riski alanemise ja mistahes põhjustel
suremuse ja kardiovaskulaarsetel põhjustel hospitaliseerimise vajaduses (p = 0,036) 8% riski
alanemise. Täheldati mistahes põhjustel suremuse (8%; p = 0,128) ja kardiovaskulaarse suremuse
(10%; p = 0,073) riski vähenemist. Post-hoc analüüsi kohaselt vähenes südamepuudulikkuse tõttu
hospitaliseerimiste arv lisinopriili suurte annustega ravitud patsientidel 24% (p = 0,002) võrra
võrreldes väikeste annustega. Sümptomaatiline raviedukus oli sarnane nii lisinopriili suurte kui
väikeste annustega ravitud patsientidel.

Uuringu tulemused näitasid, et üldine kõrvaltoimete profiil (nii loomult kui arvult) oli sarnane nii
patsientidel, keda raviti lisinopriili suurte annustega, kui ka neil, kes said väikseid annuseid. AKE
inhibeerimisega seonduvad ettearvatavad kõrvaltoimed, nagu hüpotensioon või muutused
neerufunktsioonis, olid ravitavad ning viisid harva ravi katkestamiseni. Lisinopriili suurte annustega
ravitud patsientidel esines köha harvem, kui väikeste annustega ravitutel.

GISSI-3 uuringus, kus kasutati 2x2 faktor disaini võrdlemaks kontrollgrupiga 6 nädala jooksul
lisinopriili ja glütserüültrinitraadi toimeid (manustatuna eraldi või kombinatsioonis) 19394 patsiendil
(kellel manustati ravi 24 tunni jooksul pärast ägedat müokardiinfarkti), põhjustas lisinopriil võrreldes
kontrollgrupiga (2p = 0,03) statistiliselt olulise suremuse riski vähenemise - 11%. Riski vähenemine
glütserüültrinitraadiga ei olnud märkimisväärne, kuid lisinopriili ja glütserüültrinitraadi kombinatsioon
põhjustas võrreldes kontrollgrupiga (2p = 0,02) suremuse riski märkimisväärse - 17% vähenemise.
Eakate (vanus > 70 eluaastat) ja naissoost patsientide alagruppides, keda määratleti kui kõrge
suremuse riskiga patsiente, täheldati märkimisväärset kasu suremuse ja kardiaalse funktsiooni
kombineeritud tulemusnäitajale. 6 kuu kombineeritud tulemusnäitaja kõikide patsientide (sh ka kõrge
riskiga alagruppide) jaoks näitas samuti märkimisväärset kasu neile, keda raviti lisinopriiliga või
lisinopriil pluss glütserüültrinitraadiga 6 nädalat, viidates seega lisinopriili preventiivsele toimele.
Nagu võiks oodata igalt vasodilataator-ravilt, seostati hüpotensiooni ja neerufunktsiooni häirete
esinemissageduse suurenemist lisinopriilraviga, kuid neid ei seostatud proportsionaalse suurenemisega
suremuses.

Topeltpimedas randomiseeritud mitmekeskuselises uuringus, kus lisinopriili võrreldi kaltsiumikanali
blokaatoritega 335 hüpertensiivsel II tüüpi diabeediga algstaadiumis nefropaatiaga (mida iseloomustas
mikroalbuminuuria) patsiendil, kellele manustati lisinopriili 10 mg kuni 20 mg üks kord ööpäevas 12
kuu jooksul, vähenes süstoolne/diastoolne vererõhk 13/10 mmHg võrra ja albumiini eritumine uriini
kaudu 40% võrra. Võrreldes kaltsiumikanali blokaatoriga, mis põhjustas samasuguse vererõhu
languse, täheldati lisinopriilravi saanud patsientidel märkimisväärselt suuremat vähenemist albumiini
eritumises uriiniga, mis tõendab, et lisinopriili AKE-d inhibeeriv toime vähendab lisaks oma
vererõhku langetavale toimele ka mikroalbuminuuriat otsese toimega neerukoele.

Lisinopriilravi ei mõjuta glükeemilist kontrolli, mida näitas märkimisväärse toime puudumine
glükeeritud hemoglobiini (HbA1c) hulgale.

Kliinilises uuringus osales 115 hüpertensiooniga 6...16-aastast last. Alla 50 kg kaaluvad patsiendid
said kas 0,625 mg; 2,5 mg või 20 mg lisinopriili üks kord ööpäevas ja patsiendid, kes kaalusid 50 kg
või rohkem said kas 1,25 mg; 5 mg või 40 mg lisinopriili üks kord ööpäevas. Teise nädala lõpuks
langetas lisinopriil manustamisel üks kord ööpäevas vererõhku annusest sõltuvalt, püsiv
antihüpertensiivne toime ilmnes annustes üle 1,25 mg.

Seda toimet kinnitas ravimi ärajätmise faas, milles diastoolne rõhk tõusis ligikaudu 9 mmHg rohkem
platseeborühma randomiseeritud patsientidel kui neil patsientidel, kes olid randomiseeritud lisinopriili
keskmiste ja suurte annuste rühmadesse. Lisinopriili annusest sõltuv antihüpertensiivne toime oli
sarnane erinevates demograafilistes alarühmades: vanus, aste Tanneri skaalal, sugu ja rass.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori
antagonistiga.
ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2.
tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi
diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.
Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja
suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski
suurenemist monoteraapiaga võrreldes.
Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks,
arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.
AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt
diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või
angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline
neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate
riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas
arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest
kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas
sagedamini kui platseeborühmas.

Amlodipiin
Amlodipiin on dihüdropüridiini rühma kaltsiumiioonide sissevoolu inhibiitor (aeglase kanali blokaator
või kaltsiumiioonide antagonist) ning takistab kaltsiumiioonide transmembraanset transporti südame ja
veresoonte silelihasrakkudesse.
Amlodipiini vererõhku alandav toime on tingitud veresoonte seinte silelihaste otsesest lõõgastamisest.
Hüpertensiooniga patsientidel alandab amlodipiini ühekordne annus ööpäevas vererõhku kliiniliselt
olulisel määral nii lamavas kui seisvas asendis kogu 24 tunniks. Toime aeglase alguse tõttu ei teki
amlodipiini manustamisel ägedat hüpotensiooni.

Amlodipiini kasutamist ei ole seostatud mistahes metaboolsete kõrvaltoimetega ega muutustega
plasmalipiidide osas ning sobib kasutamiseks bronhiaalastmaga, diabeediga ja podagraga haigetel.

Uuring ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)
Viidi läbi randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring, mida nimetati südameinfarkti
vältimiseks antihüpertensiivse ja lipiide langetava ravi uuringuks (ALLHAT), et võrrelda uuemaid
medikamentoosseid ravimeetodeid: amlodipiin 2,5…10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või
lisinopriil 10…40 mg ööpäevas (AKE-inhibiitor) esimese rea ravina võrreldes tiasiiddiureetikumi
kloortalidooniga 12,5…25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral.

Kokku randomiseeriti 33 357 hüpertensiivset patsienti vanuses 55 aastat ja rohkem ning neid jälgiti
keskmiselt 4,9 aasta jooksul. Patsientidel oli vähemalt üks südamepärgarteritõve lisariskitegur, mille
hulka kuulusid varasem müokardiinfarkt või insult (> 6 kuud enne uuringusse kaasamist) või muud
dokumenteeritud aterosklerootilised kardiovaskulaarsed haigused (cardiovascular disease, CVD)
(kokku 51,5%), II tüüpi diabeet (36,1%), HDL-C < 35 mg/dl (11,6%), vasaku vatsakese hüpertroofia,
mis diagnoositi elektrokardiogrammi või ehhokardiograafiaga (20,9%), aktiivne sigarettide
suitsetamine (21,9%).

Esmaseks tulemusnäitajaks oli surmaga lõppeva südamepärgarteritõve või mittefataalse
müokardiinfarkti kombinatsioon. Puudus oluline erinevus esmases tulemusnäitajas amlodipiinil
põhineva ravi ja kloortalidoonil põhineva ravi vahel: RR 0,98 95% CI [0,90…1,07] p = 0,65. Siiski
puudus oluline erinevus kõigil põhjustel suremuses amlodipiinil põhineva ravi ja kloortalidoonil
põhineva ravi vahel: RR 0,96 95% CI [0,89…1,02] p = 0,20.

Lapsed
Amlodipiini 2,5 mg ja 5,0 mg annuse võrdlevas uuringus platseeboga, milles osales valdavalt
sekundaarse hüpertensiooniga 268 last vanuses 6...17 aastat, leiti, et mõlemad amlodipiiniannused
langetasid süstoolset vererõhku oluliselt enam kui platseebo. Erinevus kahe amlodipiiniannuse vahel ei
olnud statistiliselt oluline.
Amlodipiini pikaaegset mõju laste kasvule, puberteedieale ja üldisele arengule ei ole uuritud. Samuti
ei ole kindlaks tehtud, kas pikaajaline ravi amlodipiiniga lapsepõlves vähendab kardiovaskulaarset
haigestumust ja suremust täiskasvanueas.

Lisinopriil
Lisinopriil on suukaudselt hästi imenduv mitte-sulfüdrüülrühma sisaldav AKE inhibiitor.

Imendumine
Lisinopriili suukaudse manustamise järgselt ilmneb maksimaalne seerumikontsentratsioon ligikaudu 7
tunniga, kuigi täheldati kerget tendentsi, et ägeda müokardiinfarktiga patsientidel saabub maksimaalne
seerumikontsentratsioon veidi aeglasemalt. Uriinist leitud ravimi põhjal võib järeldada, et lisinopriil
imendub keskmiselt 25% ulatuses ja patsientide vaheline varieeruvus võib uuritud annusevahemikus
(5…80 mg) olla 6…60%. Südamepuudulikkusega patsientidel langeb lisinopriili absoluutne
biosaadavus ligikaudu 16%-ni. Toit lisinopriili imendumist ei mõjuta.

Jaotumine ja seondumine valkudega
Lisinopriil ei seondu plasmavalkudega, v.a vereringes leiduva angiotensiini konverteeriva ensüümiga
(AKE). Katsed rottidega näitavad, et lisinopriil läbib hematoentsefaalbarjääri halvasti.

Eritumine
Lisinopriili metabolismi ei toimu ja ta eritatakse muutumatul kujul uriiniga. Lisinopriili korduval
manustamisel on efektiivne akumuleerumise poolväärtusaeg 12,6 tundi. Tervetel isikutel on lisinopriili
kliirens ligikaudu 50 ml/min. Vähenevatel plasmakontsentratsioonidel on pikenenud terminaalne
eliminatsioonifaas, mis ei mõjuta ravimi kumuleerumist. See lõppfaas ei sõltu enam annusest ja viitab
AKE-ga seondumise küllastumisele.

Farmakokineetilised omadused patsientide eripopulatsioonides

Maksakahjustus
Tsirroosiga patsientidel viis maksafunktsiooni kahjustus lisinopriili imendumise vähenemisele
(ligikaudu 30%, nagu määratud uriinist leitud ravimi järgi), kuid võrreldes tervete isikutega suurendas
kliirensi vähenemise tõttu ekspositsiooni lisinopriilile (ligikaudu 50%).

Neerukahjustus
Neerufunktsiooni kahjustus vähendab lisinopriili eliminatsiooni, mis toimub neerude kaudu, kuid see
vähenemine muutub kliiniliselt oluliseks alles siis, kui glomerulaarfiltratsiooni kiirus jääb alla
30 ml/min. Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse (kreatiniini kliirens 30 kuni 80 ml/min) korral
suurenes keskmine AUC ainult 13% võrra, samas kui raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens
vahemikus 5...30 ml/min) täheldati keskmise AUC 4,5-kordset suurenemist. Lisinopriili saab
organismist eemaldada dialüüsiga. 4-tunnise hemodialüüsi ajal vähenes lisinopriili
plasmakontsentratsioon keskmiselt 60%, kui dialüüsi kliirens oli vahemikus 40 ja 55 ml/min.

Südamepuudulikkus
Südamepuudulikkusega patsientidel esineb suurem lisinopriili ekspositsioon võrreldes tervete
isikutega (keskmine AUC suurenemine 125%), kuid võttes aluseks lisinopriili leidumist uriinis, on
imendumine vähenenud ligikaudu 16% võrreldes tervete isikutega.

Lapsed
Lisinopriili farmakokineetilist profiili uuriti 29 hüpertensiivsel pediaatrilisel patsiendil vanuses 6…16
aastat, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus oli üle 30 ml/min/1,73 m2. Pärast 0,1…0,2 mg/kg annuseid
esinesid lisinopriili maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 6 tunni jooksul ja imendumise ulatus oli
uriinist leitud ravimi alusel ligikaudu 28%. Need väärtused on sarnased varem täiskasvanutel leitud
väärtustega.
Selles uuringus olid laste AUC ja C
väärtused sarnased täiskasvanutel täheldatutega.
max

Eakad
Eakatel patsientidel on ravimi plasmakontsentratsioonid ja plasma aja-kontsentratsioonikõvera alused
pindalad (AUC) suuremad (suurenemine ligikaudu 60%) võrreldes noorte patsientidega.

Amlodipiin
Imendumine
Amlodipiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi ja maksimaalne sisaldus veres saabub 6...12
tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64...80%. Toidu
tarvitamine ei mõjuta amlodipiini biosaadavust.

Jaotumine ja seondumine plasmavalkudega
Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% tsirkuleerivast
amlodipiinist on seotud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon ja eritumine
Terminaalne plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 35...50 tundi ja see on kooskõlas annustamisega
üks kord ööpäevas. Amlodipiin metaboliseeritakse maksas ulatuslikult inaktiivseteks metaboliitideks.
Uriiniga eritub 10% amlodipiinist muutumatul kujul ja 60% metaboliitidena.

Farmakokineetilised omadused patsientide eripopulatsioonides

Kasutamine maksakahjustuse korral
Amlodipiini manustamise kohta maksakahjustusega patsientidele on olemas väga piiratud kliinilised
andmed. Maksapuudulikkusega patsientidel esineb amlodipiini vähenenud kliirens koos sellest
tuleneva pikema poolväärtusajaga ja AUC suurenemisega ligikaudu 40…60%.

Eakad
Aeg amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseni on eakatel ja noorematel
patsientidel ühesugune. Eakatel patsientidel kaldub amlodipiini kliirens vähenema, mistõttu suureneb
nii AUC kui ka pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg.
AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemine südame paispuudulikkusega patsientidel oli uuritud
patsientide vanuserühma puhul oodatav (vt lõik 4.4).

Lapsed
74 hüpertensiivsel lapsel vanuses 12 kuud kuni 17 aastat (34 patsienti vanuses 6…12 aastat ja 28
patsienti vanuses 13…17 aastat) viidi läbi populatsiooni farmakokineetiline uuring
amlodipiiniannustega vahemikus 1,25…20 mg üks või kaks korda ööpäevas. Lastel vanuses 6...12
aastat ja noorukitel vanuses 13...17 eluaastat oli tüüpiline ravimi kliirens suukaudse manustamise järel
vastavalt 22,5 l tunnis ja 27,4 l tunnis poistel ning vastavalt 16,4 l tunnis ja 21,3 l tunnis tüdrukutel. Eri
indiviidide vahel täheldati ravimi ekspositsiooni osas suurt varieeruvust. Andmed alla 6-aastaste laste
kohta on piiratud.

Fikseeritud annuse kombinatsioon
DIRONORM'i toimeainete vahel ei ole kirjeldatud mingeid farmakokineetilisi koostoimeid.
Farmakokineetilised parameetrid (AUC, C
, t
, poolväärtusaeg) ei erinenud pärast toimeainete
max
max
eraldi manustamist täheldatutest.

Toit ei mõjuta DIRONORM'i imendumist seedetraktist.

Mittekliinilisi uuringuid lisinopriili-amlodipiini kombinatsiooniga ei ole läbi viidud.

Lisinopriil
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised
uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
On näidatud, et AKE inhibiitorid (kui ravimiklass) tekitavad kõrvaltoimeid loote hilises
arengustaadiumis, mille tulemuseks on loote surm ja kaasasündinud defektid (eriti koljut mõjustavad).
Teatatud on ka fetotoksilisusest, emakasisesest kasvupeetusest ja avatud arterioosjuhast. Need
arenguanomaaliad arvatakse olevat osaliselt põhjustatud AKE inhibiitorite otsesest toimest loote
reniini-angiotensiin süsteemile ja osaliselt isheemiast, mida põhjustab hüpotensioon emal, loote-
platsenta verevoolu vähenemine ning väiksem hapniku/toitainete edastamine lootele.

Amlodipiin
Reproduktsioonitoksilisus
Rottide ja hiirtega läbi viidud reproduktiivsuse uuringutes ilmnesid inimestele soovitatavast
maksimumannusest ligikaudu 50 korda suuremate annuste juures (mg/kg alusel) poegimise
edasilükkumine, sünnitegevuse pikenemine ja järglaste elulemuse vähenemine.

Kartsinogenees, mutagenees
Rottidel ja hiirtel, keda raviti kaks aastat amlodipiiniga annustes 0,5 mg/kg, 1,25 mg/kg ja 2,5 mg/kg
ööpäevas, ei täheldatud tõendeid kartsinogeensuse kohta. Suurim annus (hiirtel sarnane 10 mg
ööpäevas maksimaalse soovitatava kliinilise annusega ja rottidel kaks korda suurem* mg/m2 alusel) oli
lähedal maksimaalsele talutavale annusele hiirtel, kuid mitte rottidel.
Mutageensuse uuringud ei näidanud ravimiga seotud toimeid ei geeni ega ka kromosoomi tasemel.

Fertiilsus
Rottidel, keda raviti amlodipiiniga (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva enne paaritamist) annustes
kuni 10 mg amlodipiini kg kehakaalu kohta ööpäevas (ligikaudu 8-kordne* maksimaalne inimesele
soovitatav annus 10 mg ööpäevas, arvestades mg/m2 kohta), ei avastatud toimet fertiilsusele. Teises
uuringus rottidel, kus isaseid rotte raviti amlodipiinbesilaadiga 30 päeva jooksul annuses, mis oli
võrreldav inimeste annusega mg/kg alusel, leiti folliikuleid stimuleeriva hormooni ja
testosteroonisisalduse vähenemist plasmas ning sperma tiheduse ja küpsete spermatiidide ning Sertoli
rakkude arvu vähenemist.

*Põhineb patsiendi kehakaalul 50 kg.

Mikrokristalliline tselluloos
Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)
Magneesiumstearaat

Ei kohaldata.

2 aastat

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.
Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

30 või 90 tabletti valgetes, PVC/PE/PVDC/Alumiinium blistrites pappkarbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.