DIGOXIN-GRINDEKS

Südamepuudulikkuse täiendav ravi.
Supraventrikulaarsed tahhüarütmiad.

Digoksiini annus tuleb kohandada iga patsiendi jaoks individuaalselt vanuse, kehakaalu neerutalitluse alusel. Viidatud annused on mõeldud ainult esmaseks juhindumiseks.

Üleminekul ühelt ravimvormilt teisele tuleb arvestada süstitava ja suukaudse digoksiini
erineva biosaadavusega. Näiteks kui patsient viiakse üle suukaudselt ravimvormilt
intravenoossele, tuleb ravimi annust vähendada ligikaudu 33%.

Kuna Digoxin-Grindeks 0,25 mg tablettidel ei ole poolitusjoont, tuleb väiksema annuse
vajadusel kasutada muid digoksiini sisaldavaid tablette.

Täiskasvanud
patsiendid
kroonilise
südamepuudulikkusega,
millega
ei
kaasne
supraventrikulaarset rütmihäiret

Küllastusannus ei ole vajalik. Tavaline ööpäevane annus normaalse neerufunktsiooniga
patsientidel on 250 µg (0,25 mg). Osal juhtudel võidakse saavutada soovitud terapeutiline
toime väiksemate annustega. Eakatel peab kaaluma annuse vähendamist.

Täiskasvanutel ja üle 10-aastastel lastel kodade virvenduse või laperduse raviks

Kiire suukaudne küllastamine
Meditsiinilise vajaduse korral on kiire digitaliseerimine võimalik saavutada mitmel viisil,
näiteks 750...1500 µg (0,75...1,5 mg) üksikannusena.

Kui ei ole kiireloomulist vajadust või kui on suurem oht mürgistuse tekkeks (nt eakatel), tuleb
suukaudne küllastusannus jagada vähemalt 6-tunniste vahedega annustamiskordadele,
hinnates seejuures enne iga lisaannuse manustamist kliinilist vastust (vt lõik 4.4).

Aeglane suukaudne küllastamine
Digitaliseerimise võib saavutada aeglasemalt annustega 250...750 µg (0,25...0,75 mg)
ööpäevas ühe nädala jooksul, seejärel jätkatakse sobiva säilitusannusega. Kliiniline vastus
peaks ilmnema ühe nädala jooksul.

Märkus: valik aeglase ja kiire suukaudse küllastamise vahel sõltub patsiendi kliinilisest
seisundist ja haiguse kiireloomulisusest.

Säilitusannus
Säilitusannus peab põhinema organismis talletatavast tippkontsentratsioonist iga päev
eritumisega kaotatava ravimikoguse osakaalul. Laialdast kliinilist kasutust on leidnud
järgmine valem:


Säilitusannus = organismis talletatav tippkontsentratsioon
× % päevasest kaost
100

kus:
organismis talletatav tippkontsentratsioon = küllastusannus
% päevasest kaost = 14 + kreatiniini kliirens (Ccr)/5

Ccr on kreatiniini kliirens korrigeerituna 70 kg kehakaalu või 1,73 m2 kehapinna alusel. Kui
teada on ainult seerumi kreatiniini (Scr) kontsentratsioonid, võib Ccr (korrigeeritud 70 kg
kehakaalu alusel) hinnata meestel järgmiselt:

(140 - vanus)


Ccr = Scr (milligrammides 100 ml kohta)


Märkus: kui seerumi kreatiniini väärtused on saadud ühikutes µmol/l, võib need
teisendada mg/100 ml (mg %) kujule järgmiselt:

Scr (µmol / l) × 113,12
Scr (µmol/l)

Scr (mg / 100 ml)
=
10 000
88,4


kus:
113,12 on kreatiniini molekulmass.
Naiste puhul tuleb see tulemus korrutada 0,85-ga.

Märkus: neid valemeid ei saa kasutada kreatiniini kliirensi arvutamiseks lastel.

Praktikas tähendab see, et enamikul patsientidel on säilitusannus 0,25 mg digoksiini
ööpäevas. Osal juhtudel võidakse saavutada soovitud terapeutiline toime väiksemate
annustega. Patsientidel, kes on digoksiini kõrvaltoimete suhtes tundlikumad, tuleb kasutada
väiksemaid annuseid. Ja vastupidi - mõned patsiendid võivad vajada suuremaid annuseid.

Lapsed

Käesolev ravimvorm (tabletid) ei ole sobilik kasutamiseks alla 10 aasta vanustel lastel.
Üle 10 aasta vanused lapsed vajavad täiskasvanute annuseid proportsionaalselt oma
kehakaaluga.

Kui patsient on kahe nädala jooksul enne digoksiinravi algust saanud südameglükosiide, tuleb
eeldada, et digoksiini optimaalsed küllastusannused on eespool soovitatutest väiksemad (vt
lõik 4.2).

Eakad

Eakate kalduvus neerutalitluse halvenemisele ja keha väikesele lihasmassile mõjutab
digoksiini farmakokineetikat niimoodi, et digoksiinisisaldus seerumis võib üsna kergesti
suureneda. Sellega seoses suureneb ka toksilisus, välja arvatud juhul, kui kasutatavad
digoksiini annused on väiksemad kui noorematel patsientidel. Seerumi digoksiinisisaldust
tuleb regulaarselt kontrollida ja vältida hüpokaleemiat.

Neerutalitluse häiretega või diureetikum-ravi saavad patsiendid

Vt lõik 4.4.

Jälgimine

Digoksiini seerumikontsentratsiooni võib väljendada kui nanogramm ml kohta (ng/ml) või
nanomooli liitri kohta (nmol/l). Ng/ml teisendamiseks nmol/l kujule tuleb ng/ml korrutada
1,28-ga.

Seerumi digoksiinikontsentratsiooni saab määrata radioimmuunanalüüsi abil. Verd tuleb võtta
6 tundi või rohkem pärast viimase digoksiiniannuse manustamist. Digitaalise uurimisrühma
(Digitalis Investigation Group) südamepuudulikkusega patsientide uuringus näitavad mitu
post hoc analüüsi, et optimaalne digoksiini miinimumsisaldus seerumis võib olla 0,5 ng/ml
(0,64 nmol/l) kuni 1,0 ng/ml (1,28 nmol/l).

Digoksiini toksilisus on sagedamini seotud digoksiini seerumikontsentratsiooniga, mis ületab
2 ng/ml.
Siiski
võib
toksiline
toime
ilmneda
ka
väiksemate
digoksiini
seerumikontsentratsioonide juures. Otsustamisel selle üle, kas patsiendi sümptomid tingis
digoksiin, on olulised tegurid patsiendi kliiniline seisund koos seerumi kaaliumisisalduse ja
kilpnäärmetalitluse näitajatega.

Muud glükosiidid, sealhulgas digoksiini metaboliidid, võivad analüüsi tulemusi mõjutada.
Väärtustesse, mis ei ole vastavuses patsiendi kliinilise seisundiga, tuleb suhtuda
ettevaatusega.


Suukaudne.

- Ülitundlikkus toimeaine, teiste digitaalise glükosiidide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes
abiainete suhtes.
- Vahelduv täielik südameblokaad või II astme atrioventrikulaarne blokaad, eriti juhul,
kui on esinenud Adamsi-Stokes’i hoogusid.
- Rütmihäired, mis on tingitud mürgistusest südameglükosiididega.
- Atrioventrikulaarse lisajuhteteega seotud supraventrikulaarsed rütmihäired, nagu
Wolffi-Parkinsoni-White’i sündroom, välja arvatud juhul, kui on hinnatud lisajuhtetee
elektrofüsioloogilisi omadusi ja digoksiini mis tahes kahjulikku toimet neile. Kui on
teada või kahtlustatakse lisajuhtetee olemasolu ja varem ei ole supraventrikulaarseid
rütmihäireid esinenud, on digoksiin samuti vastunäidustatud.
- Ventrikulaarne tahhükardia või vatsakeste virvendus.
- Hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia, välja arvatud juhul, kui kaasneb kodade
virvendus ja südamepuudulikkus, kuid isegi siis tuleb digoksiini kasutamisel olla
ettevaatlik.

Rütmihäired
Rütmihäired võivad olla tingitud digoksiini toksilisusest; mõned neist võivad sarnaneda
arütmiatega, mille puhul on ravimi kasutamine soovitatav. Näiteks kodade tahhükardia koos
varieeruva atrioventrikulaarse blokaadiga nõuab erilist tähelepanu, sest kliiniliselt sarnaneb
see rütm kodade virvenduse rütmiga.

Mõnedel sinuatriaalse häire (st siinussõlme nõrkuse sündroom) juhtudel võib digoksiin
põhjustada või süvendada siinusbradükardiat või põhjustada sinuatriaalset blokaadi.

Olemasoleva mittetäieliku atrioventrikulaarse blokaadi korral tuleb eeldada blokaadi kiiret
progresseerumist. Täieliku südameblokaadi puhul võib idioventrikulaarne rütm (asendusrütm)
olla pärsitud.

Müokardiinfarkt
Digoksiini manustamine vahetult müokardiinfarktile järgneval perioodil ei ole
vastunäidustatud. Siiski võib inotroopsete ravimite kasutamine selles rühmas suurendada
mõnel patsiendil soovimatult müokardi hapnikutarvet ja põhjustada isheemiat. Mõned
retrospektiivsed jälgimisuuringud on digoksiini seostanud suurenenud surmariskiga. Siiski
tuleb silmas pidada rütmihäirete tekkevõimalust patsientidel, kes võivad pärast
müokardiinfarkti olla hüpokaleemilised ja on tõenäoliselt kardioloogiliselt ebastabiilsed.
Samuti ei tohi unustada seejärel kehtivaid piiranguid alalisvooluga tehtavaks
kardioversiooniks.

Amüloidne kardiomüopaatia
Üldiselt tuleb ravi digoksiiniga vältida patsientidel, kellel on amüloidne kardiomüopaatia. Kui
siiski ei leidu sobivaid alternatiivseid ravimeetodeid, võib digoksiini kasutada ettevaatusega
vatsakeste rütmisageduse kontrolli all hoidmiseks südame amüloidoosi ja kodade
virvendusega patsientidel.

Müokardiit
Digoksiin võib harvadel juhtudel põhjustada vasokonstriktsiooni ja seetõttu tuleb vältida selle
kasutamist müokardiidiga patsientidel.

Beriberist põhjustatud südamehaigus
Beriberist põhjustatud südamehaigusega patsiendid ei pruugi digoksiinile adekvaatselt
reageerida, kui samal ajal ei ravita fooniks olevat tiamiinivaegust. Kirjanduses on ka andmeid,
mis viitavad, et beriberist põhjustatud südamehaiguse puhul võib digoksiin pärssida tiamiini
haaramist müotsüütidesse.

Konstriktiivne perikardiit
Digoksiini ei tohi kasutada konstriktiivse perikardiidi korral, välja arvatud juhul, kui seda
kasutatakse kodade virvenduse puhul vatsakeste rütmisageduse reguleerimiseks või süstoolse
düsfunktsiooni parandamiseks.

Krooniline südame paispuudulikkus
Kuigi paljud kroonilise südame paispuudulikkusega patsiendid saavad digoksiini lühiajalisest
manustamisest kasu, on mõned, kelle puhul see ei anna pidevat, märkimisväärset või püsivat
hemodünaamika paranemist. Seetõttu on digoksiini pikaajalisel kasutamisel tähtis hinnata iga
patsiendi individuaalset ravivastust.

Kardioversioon
Koos digitaalise toksiliste toimetega on alalisvoolu kardioversiooniga ohtlike rütmihäirete
provotseerimise risk märgatavalt suurem ja see on võrdeline kardioversiooniks kasutatava
energiahulgaga.
Digoksiinravi saava patsiendi plaaniliseks kardioversiooniks alalisvooluga tuleb ravi
katkestada 24 tundi enne kardioversiooni. Eriolukordades (nagu südameseiskus), kui
proovitakse kardioversiooni, tuleb rakendada nõrgimat toimivat energiat. Alalisvoolu
kardioversioon ei sobi arvatavalt südameglükosiididest tingitud rütmihäirete raviks.

Neerupuudulikkus, eakad
Kui patsiendid on eakad või esineb muid põhjusi digoksiini renaalse kliirensi vähenemiseks,
tuleb digoksiini soovitatud annused üle vaadata. Kaaluda tuleb nii alg- kui ka säilitusannuste
vähendamist.

Kilpnäärme häired
Kilpnäärmehaigusega patsientidele tuleb digoksiini manustada ettevaatlikult. Kui
kilpnäärmetalitlus on normaalsest nõrgem, tuleb digoksiini alg- ja säilitusannuseid vähendada.
Hüpertüreoidismi korral esineb suhteline resistentsus digoksiini suhtes ja annust võib olla vaja
suurendada. Türeotoksikoosi ravi ajal tuleb annust vähendada seniks, kuni türeotoksikoos on
saadud kontrolli alla.

Respiratoorsed häired
Raskete hingamisteede haigustega patsientidel võib müokardi tundlikkus digitaalise
glükosiidide suhtes olla suurenenud.

Seedetrakti häired
Malabsorptsiooni sündroomiga või seedetrakti rekonstruktiivse operatsiooni järgselt võivad
patsiendid vajada suuremaid digoksiini annuseid.

Hüpokaleemia
Hüpokaleemia sensibiliseerib müokardi südameglükosiidide toimete suhtes.

Hüpomagneseemia, hüperkaltseemia ja hüpoksia
Hüpomagneseemia, märkimisväärne hüperkaltseemia ja hüpoksia suurendavad müokardi
tundlikkust südameglükosiidide suhtes.

Uuringud
Digoksiini terapeutiliste annuste kasutamine võib põhjustada elektrokardiogrammil (EKG)
PR-intervalli pikenemist ja ST-segmendi depressiooni.
Digoksiin võib koormustesti ajal anda EKG-l valepositiivseid ST-T muutuseid. Need
elektrofüsioloogilised toimed peegeldavad ravimi oodatavat mõju ega viita toksilisusele.

Digoksiini saavatel patsientidel tuleb regulaarselt hinnata seerumi elektrolüütide sisaldust ja
neerutalitlust (seerumi kreatiniinisisaldust); hindamiste sagedus sõltub kliinilisest olukorrast.

Muud
Edasise digoksiinravi suhtes otsustamise osas on palju abi seerumi digoksiinikontsentratsiooni
määramisest, kuid teiste glükosiidide toksilised annused võivad analüüsi tulemust mõjutada ja
anda valesti näiliselt rahuldavad näitajad. Sobivamaks võib osutuda jälgimine digoksiinravi
ajutisele katkestamisele järgneval perioodil.

Kui eelneva kahe nädala jooksul on võetud südameglükosiide, tuleb algannuste soovitused üle
vaadata. Soovitatav on kasutada vähendatud annust.

Diureetikume ja AKE inhibiitoreid või ainult diureetikume saavate patsientide puhul on
digoksiinravi katkestamine viinud kliinilise seisundi halvenemisele.

Abiained
Digoxin-Grindeks tabletid sisaldavad sahharoosi ja glükoosmonohüdraati. Patsiendid, kellel
esinevad sellised harvaesinevad pärilikud haigused nagu fruktoosi talumatus, glükoosi-
galaktoosi imendumishäire või sahharoosi-isomaltaasi puudulikkus, ei tohi seda ravimit
kasutada.

Mis tahes samaaegse ravi kavandamisel on oluline võimalike koostoimete tekkimisega
arvestamine ja mis tahes kahtluste puhul on soovitatav kontrollida seerumi
digoksiinisisaldust.

Seerumi digoksiinisisaldus võib suureneda koosmanustamisel järgmiste ravimitega:
alprasolaam, amiodaroon, atorvastatiin, karvedilool, tsüklosporiin, epoprostenool (mööduv),
flekainiid, gentamütsiin, indometatsiin, itrakonasool, makroliidantibiootikumid (nt
erütromütsiin ja klaritromütsiin), prasosiin, propafenoon, propanteliin, kinidiin, kiniin,
spironolaktoon, tetratsükliin (ja võib-olla teised antibiootikumid), trimetoprim.

Seerumi digoksiinisisaldus võib väheneda koosmanustamisel järgmiste ravimitega:
akarboos, osad tsütostaatikumid, adrenaliin (epinefriin), antatsiidid, osad soolesisaldiste
mahtu suurendavad lahtistid, kolestüramiin, kaoliin-pektiin, metoklopramiid, neomütsiin,
penitsillamiin, fenütoiin, rifampitsiin, salbutamool, taimne preparaat liht-naistepuna
(Hypericum perforatum), sulfasalasiin.

Beetablokaatorid
Digoksiin võib koos beeta-adrenoretseptorite blokaatoritega pikendada atrioventrikulaarset
ülejuhteaega.

Hüpokaleemiat või rakusisest kaaliumivaegust põhjustavad ravimid
Hüpokaleemiat või rakusisest kaaliumivaegust põhjustavad ravimid võivad viia suurenenud
tundlikkusele digoksiini suhtes. Nende hulka kuuluvad diureetikumid, liitiumisoolad,
kortikosteroidid ja karbenoksoloon.

Suksametoonium
Digoksiini saavad patsiendid on vastuvõtlikumad suksametooniumi võimendatud
hüperkaleemia suhtes.

Kaltsiumisoolad
Kaltsium, eriti kiirel intravenoossel manustamisel, võib digitaliseeritud patsientidel tekitada
tõsiseid rütmihäireid.

Kaltsiumikanali blokaatorid
Diltiaseemi
ja
digoksiini
koosmanustamine
võib
põhjustada
digoksiini
plasmakontsentratsiooni ja toksilisuse tõusu ning patsiendid vajavad jälgimist. Nifedipiin võib
suurendada digoksiini plasmakontsentratsiooni, kuid esineb märkimisväärseid individuaalseid
erinevusi. Digoksiini suurtes annustes kasutavad või neerupuudulikkusega patsiendid on
kõige suuremas ohus. Nisoldipiin võib samuti suurendada digoksiini plasmakontsentratsiooni,
kuid amlodipiin, felodipiin, isradipiin, lerkanidipiin, nikardipiin, nimodipiin ja nitrendipiin ei
näi märkimisväärselt mõjutavat digoksiini plasmakontsentratsiooni, aga on mõistlik jälgida
toimet samaaegsel manustamisel. Verapamiil suurendab digoksiini plasmakontsentratsiooni
pärssides aktiivset tubulaarsekretsiooni ja digoksiini mitterenaalset kliirensit. Digoksiini
annust tuleb vähendada ja jälgida plasmakontsentratsiooni. Verapamiil võib samuti
suurendada digoksiini kasutavatel patsientidel atrioventrikulaarset blokaadi ja tahhükardiat.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid
AKE inhibiitorid ja angiotensiin II antagonistid võivad põhjustada hüperkaleemiat, mis võib
vähendada digoksiini seonduvust kudedega, mille tulemuseks on kõrgem seerumi tase. Need
ravimid võivad põhjustada ka neerufunktsiooni halvenemist, mille tulemuseks on kõrgenenud
seerumi digoksiini tase häirunud renaalse eritumise tõttu. Kaptopriili samaaegset manustamist
on seostatud digoksiini plasmakontsentratsiooni suurenemisega, kuid see võib olla kliiniliselt
oluline ainult nõrgenenud neerufunktsiooni või raske südamepuudulikkusega patsientidel.
Telmisartaani manustamist on seostatud digoksiini plasmakontsentratsiooni suurenemisega ja
mõlemaid ravimeid saavaid patsiente tuleks jälgida. Teiste uuritud AKE inhibiitorite või
angiotensiin II antagonistidega ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid märgatud (tsilasapriil,
enalapriil, imidapriil, lisinopriil, moeksipriil, perindopriil, kvinapriil, ramipriil ja trandolapriil;
kandesartaan, eprosartaan, irbesartaan, losartaan ja valsartaan), kuid on mõistlik jälgida
samaaegse manustamise mõju. Digoksiini ja beeta-blokaatorite koosmanustamisel on
atrioventrikulaarse blokaadi ja bradükardia suurenenud risk. Nitroprussiid ja hüdralasiin
suurendavad digoksiini renaalset kliirensit suurendades neerude verevarustust ja
tubulaarsekretsiooni ning alandades digoksiini plasmakontsentratsiooni.

P-glükoproteiini inhibiitorid
Digoksiin on P-glükoproteiini substraat. Seetõttu võivad P-glükoproteiini inhibiitorid (nt
kinidiin, verapamiil, ritonaviir, tsüklosporiin, erütromütsiin, klaritromütsiin) suurendada
digoksiinikontsentratsiooni veres, soodustades selle imendumist ja/või vähendades selle
renaalset kliirensit (vt lõik 5.2).

Digoksiini teratogeense toime olemasolu või puudumise kohta andmed puuduvad.

Rasedus
Raseduse ajal ei ole digoksiini kasutamine vastunäidustatud, kuigi annustamine ja annuse
reguleerimine võivad rasedatel olla vähem prognoositavad kui naistel, kes ei ole rasedad.
Mõned naised vajavad raseduse ajal suuremaid digoksiini annuseid. Nagu kõigi ravimite
puhul, tuleb ka digoksiini kasutamist kaaluda vaid siis, kui ravist saadav kliiniline kasu emale
on suurem kui võimalik risk arenevale lootele.

Vaatamata ulatuslikule sünnieelsele kokkupuutele digitaalisepreparaatidega ei ole lootel ega
vastsündinul täheldatud olulisi kõrvaltoimeid, kui ema seerumis on digoksiini
kontsentratsiooni hoitud normaalses vahemikus. Kuigi on spekuleeritud, et digoksiini otsene
toime müomeetriumi võib põhjustada suhtelist enneaegsust ja väikest sünnikaalu, ei saa
välistada, et selles on oma osa fooniks oleval südamehaigusel.
Emale manustatud digoksiini on edukalt kasutatud loote tahhükardia ja südame
paispuudulikkuse raviks.

Digitaalisemürgistusega emadel on lootel täheldatud kõrvaltoimeid.

Imetamine
Kuigi digoksiin eritub rinnapiima, on selle kogused minimaalsed ja rinnaga toitmine ei ole
vastunäidustatud.

Fertiilsus
Puudub teave digoksiini toime kohta inimese fertiilsusele.

Kuna digoksiini saavate patsientide puhul on teatatud kesknärvisüsteemi (KNS) ja nägemise
häiretest, peavad patsiendid enne autojuhtimist, masinate kasutamist või ohtlikes tegevustes
osalemist olema ettevaatlikud.

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide klassi ja esinemissageduse alusel.
Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000
kuni < 1/100); väga harv (< 1/10 000). Sagedad ja aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed määrati
üldiselt kliiniliste uuringute andmete põhjal. Arvesse on võetud esinemissagedus
platseeborühmades. Leiti, et turustamisjärgse järelevalve käigus kindlaks tehtud ravimi
kõrvaltoimed esinevad väga harva (sh üksikud teated).

Tabel 1.
Kliiniliste uuringute ja turustamisjärgsetel andmetel põhinevad
kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga harv
Trombotsütopeenia
Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga harv
Anoreksia
Psühhiaatrilised häired
Aeg-ajalt
Depressioon
Väga harv
Psühhoos, apaatia, segasus
Närvisüsteemi häired
Sage
KNS-i häired, pearinglus
Väga harv
Peavalu
Silma kahjustused
Sage
Nägemishäired (hägune või kollastes
toonides nägemine)
Südame häired
Sage
Rütmihäired,
juhtehäired,
bigemiinia,
trigemiinia,
PR-intervalli
pikenemine,
siinusbradükardia
Väga harv
Supraventrikulaarne tahhüarütmia, kodade
tahhükardia (koos blokaadiga või ilma),
junktsionaalne (nodaalne) tahhükardia,
ventrikulaarne
arütmia,
vatsakeste
enneaegsed kontraktsioonid, ST-segmendi
depressioon
Seedetrakti häired

Sage
Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus
Väga harv
Sooleisheemia, soolenekroos
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage
Nõges- või
sarlakilööbetaolised
nahalööbed,
millega
võib
kaasneda
väljendunud eosinofiilia
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Väga harv
Pikaajalisel kasutamisel võib esineda
günekomastia
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga harv
Väsimus, halb enesetunne, nõrkus

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa
väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel
palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Sümptomid

Mürgistusnähud ja -sümptomid on üldiselt sarnased nendega, mida on kirjeldatud lõigus 4.8,
kuid need võivad olla sagedamad ja raskemad.

Digoksiini toksilisusele viitavad nähud ja sümptomid sagenevad kontsentratsioonil üle
2,0 ng/ml (2,56 nmol/l), kuigi esineb suuri individuaalseid erinevusi. Selle üle otsustamisel,
kas patsiendi sümptomid on tingitud digoksiinist, on tähtsateks teguriteks patsiendi kliiniline
seisund koos seerumi elektrolüütide sisalduse ja kilpnäärmetalitluse näitajatega (vt lõik 4.2).

Täiskasvanud
Kliiniliste vaatluste alusel põhjustab digoksiini 10...15-milligrammine üleannus ilma
südamehaiguseta täiskasvanutel surma pooltel juhtudel.

Südamenähud
Südamenähud on nii ägeda kui ka kroonilise mürgistuse puhul kõige sagedamini esinevad ja
tõsisemad märgid. Maksimaalsed toimed südamele avalduvad üldjuhul 3...6 tundi pärast
üleannustamist ja võivad püsida järgneva 24 tunni jooksul või kauem.
Digoksiinimürgistuse tagajärjel võivad tekkida peaaegu igat tüüpi rütmihäired. Tavaline on
mitme rütmihäire esinemine ühel patsiendil. Nende hulka kuuluvad paroksüsmaalne atriaalne
tahhükardia varieeruva atrioventrikulaarse (AV) blokaadiga, kiirenenud junktsionaalne rütm,
aeglane kodade virvendus (koos väga väikese muutusega vatsakeste rütmisageduses) ja
kahesuunaline (bifastsikulaarne) ventrikulaarne tahhükardia.

Enneaegsed vatsakeste kokkutõmbed (premature ventricular contractions, PVC) on sageli
varaseim ja kõige levinum rütmihäire. Bigemiinia või trigemiinia esinevad samuti sageli.

Väga levinud on siinusbradükardia ja muud bradüarütmiad.

Levinud on ka esimese, teise, kolmanda astme südameblokaadid ja AV dissotsiatsioon.

Varajane toksilisus võib avalduda üksnes PR-intervalli pikenemisena.

Ka ventrikulaarne tahhükardia võib olla toksilise toime väljendus.

Digoksiinimürgistusest tingitud südameseiskus üle asüstoolia või vatsakeste virvenduse lõpeb
tavaliselt surmaga.

Hüpokaleemia võib toksilisust süvendada (vt lõik 4.4).

Mittekardiaalsed nähud
Äge massiivne digoksiini üleannustamine võib põhjustada kergelt kuni tugevalt väljendunud
hüperkaleemiat naatriumi-kaaliumi (Na+-K+) pumba töö pärssumise tõttu.

Seedetrakti sümptomid on nii ägeda kui ka kroonilise toksilisuse puhul väga levinud.
Kirjanduses avaldatud andmete põhjal avalduvad need sümptomid ligi pooltel patsientidel
enne südamenähtusid. Anoreksiast, iiveldusest ja oksendamisest on teatatud
esinemissagedusega kuni 80%. Need sümptomid esinevad tavaliselt üleannustamise varases
järgus.

Neuroloogilised ja nägemisega seotud nähud esinevad nii ägeda kui ka kroonilise toksilisuse
puhul. Pearinglus, erinevad KNS-i häired, väsimus ja halb enesetunne on väga levinud. Kõige
sagedasem nägemisega seotud häire on kõrvalekalle värvide nägemises (ülekaalus on
kollakasroheline). Neuroloogilised ja nägemisega seotud sümptomid võivad püsida isegi
pärast teiste mürgistusnähtude möödumist.

Kroonilise toksilisuse puhul võivad valdavad olla mittespetsiifilised ekstrakardiaalsed
sümptomid, nagu halb enesetunne ja nõrkus.

Lapsed
Lastel tekib enamik mürgistusnähtusid küllastusannuse manustamise ajal või varsti pärast
seda.

Südamenähud
Lastel võivad esineda samasugused südame rütmihäired või rütmihäirete kombinatsioonid
nagu täiskasvanutelgi. Siinustahhükardia, supraventrikulaarne tahhükardia ja kiire kodade
virvendus esinevad lastel harvem.
Lastel on tõenäolisem AV juhtehäirete või siinusbradükardia esinemine.

Ventrikulaarne ektoopia on vähem levinud, kuid massiivse üleannustamise puhul on teatatud
ventrikulaarsest ektoopiast, ventrikulaarsest tahhükardiast ja vatsakeste virvendusest.

Digoksiini saaval lapsel tekkivate mis tahes rütmihäirete või südame juhtivuse muutuste
põhjuseks tuleb pidada digoksiini, kuni edasine hindamine ei tõenda vastupidist.

Ekstrakardiaalsed nähud
Sagedased ekstrakardiaalsed nähud, mis sarnanevad täiskasvanutel esinevate nähtudega, on
seedetrakti, KNS-i ja visuaalsed häired.

Lisaks soovitatavate annuste puhul esinevatele soovimatutele toimetele on vanemates
vanuserühmades üleannustamise puhul teatatud kaalulangusest, kõhuvalust mesenteriaalarteri
isheemia tõttu, unisusest ja käitumuslikest häiretest, sealhulgas psühhootilistest nähtudest.

Ravi

Pärast hiljutist ravimi sissevõtmist, näiteks juhusliku või tahtliku enesemürgistuse korral, võib
imenduva ravimi kogust vähendada maoloputuse abil.

Suure koguse digitaalist manustanud patsiendid peavad selle imendumise vältimiseks ja
soolestikus enteroenteerse retsirkulatsiooni käigus digoksiini sidumiseks saama suuri
aktiivsöe annuseid.

Kui südamehaiguseta täiskasvanu võttis sisse üle 25 mg digoksiini, oli tagajärjeks surm või
progresseeruv mürgistus, mis reageeris ainult digoksiini siduvatele Fab antikeha
fragmentidele (Digibind®). Kui 1...3-aastane ilma südamehaiguseta laps võttis sisse üle 10 mg
digoksiini, oli Fab fragmentidega ravi mitterakendamisel alati tagajärjeks surm.

Hüpokaleemia tuleb korrigeerida. Kui digoksiini on võetud suures koguses, võib esineda
hüperkaleemia, mida põhjustab kaaliumi vabanemine skeletilihastest. Enne kaaliumi
manustamist digoksiini üleannustamise puhul peab olema teada seerumi kaaliumisisaldus.

Bradüarütmiad võivad alluda atropiinile, kuid vajalik võib olla ajutine südame
stimuleerimine. Ventrikulaarsed rütmihäired võivad alluda lidokaiinile või fenütoiinile.

Potentsiaalselt eluohtliku mürgistuse korral ei ole dialüüs digoksiini organismist
eemaldamiseks eriti tõhus.

Teiste ravivõtete ebaõnnestumisel saavutati digoksiini, digitoksiini ja nendega seotud
glükosiididest põhjustatud mürgistuste tüsistuste kiire taandumine digoksiinile spetsiifiliste
(lamba) antikehade fragmentide (Fab) intravenoossel manustamisel. Digibind® on ainus
spetsiifiline ravi digoksiinimürgistuse vastu.

Farmakoterapeutiline grupp: sõrmkübaraglükosiidid, АТС-kood: C01AA05

Toimemehhanism
Digoksiinil on otsene südamelihase kontraktiilsust tugevdav toime. Antud toime on võrdeline
väiksemas vahemikus annusega ja mõningane toime esineb isegi väga väikese annusega, isegi
normaalse südamelihase puhul, kuigi sellisel juhul ei kaasne mingit füsioloogilist toimet.
Digoksiini peamiseks toimeks on adenosiini trifosfataasi spetsiifiline inhibeerimine ja seeläbi
naatriumi-kaaliumi (Na+-K+) pumba aktiivsuse pärssimine. Ioonide transmembraanse
jaotumise muutus põhjustab kaltsiumiioonide sissevoolu muutuse ja suurendab seeläbi
erutuse-kontraktsiooni mehhanismis kaltsiumi saadavust. Seetõttu võib digoksiini toime
ulatus näida väikese rakuvälise kaaliumikontsentratsiooni korral märkimisväärselt suuremana
ja hüperkaleemia korral vastupidi.

Digoksiin avaldab autonoomse närvisüsteemi rakkudes Na+-K+ vahetusmehhanismile
samasugust olulist toimet, stimuleerides neid südametegevust kaudselt mõjutama. Eferentsete
vagaalsete impulsside sagenemise tulemusel langeb sümpaatiline toonus ja väheneb
impulsside juhtekiirus läbi kodade ning atrioventrikulaarse sõlme. Seega seisneb digoksiini
peamine kasulik toime vatsakeste kokkutõmmete arvu vähendamises.

Kaudsed südamelihase kontraktiilsuse muutused on samuti põhjustatud veenide venitatavuse
muutustest, mis on tingitud autonoomse närvisüsteemi muutustest ja otsesest venoossest
stimulatsioonist. Otsese ja kaudse toime omavaheline suhe juhib kogu vereringe vastust, mis
ei ole kõikidel isikutel ühesugune. Teatud supraventrikulaarsete rütmihäirete korral on
tähtsaim neurogeensel teel aeglustunud AV ülejuhe.

Südamepuudulikkusega patsientidel esineva neurohormonaalse aktivatsiooni astet seostatakse
kliinilise pildi halvenemise ja suurenenud surmariskiga. Digoksiin vähendab inotroopsetest
toimetest sõltumatult nii sümpaatilise närvisüsteemi kui ka reniini-angiotensiini süsteemi
aktivatsiooni, soodustades seeläbi elulemust. Ei ole selge, kas see toimib otsese sümpaatilise
närvisüsteemi toimete pärssimise või baroreflektoorsete mehhanismide resensitiseerimise
kaudu.

Imendumine
Suukaudsel manustamisel imendub digoksiin maost ja peensoole proksimaalsest osast. Kui
digoksiini võetakse pärast söögikorda, on imendumiskiirus aeglasem, kuid imendunud
digoksiini hulk tavaliselt ei muutu. Samas, kui digoksiini võtta koos suure
kiudainesisaldusega toiduga, võib suukaudselt manustatavast annusest imenduv osa väheneda.

Suukaudsel manustamisel algab toime 0,5...2 tunni jooksul ja jõuab maksimumini 2...6 tunni
jooksul. Suukaudselt manustatud digoksiini tablettide biosaadavus on ligikaudu 63%.

Jaotumine
Digoksiini esialgne jaotumine tsentraalsest vedelikuruumist perifeersesse kestab üldiselt 6...8
tundi. Sellele järgneb seerumi digoksiinikontsentratsiooni järkjärguline vähenemine, mis
sõltub digoksiini eritumisest organismist. Jaotusruumala on suur (Vdss = 510 liitrit tervetel
vabatahtlikel), mis viitab digoksiini laialdasele seondumisele organismi kudedega. Suurimad
digoksiinikontsentratsioonid on südames, maksas ja neerudes. Südames esinev
kontsentratsioon on keskmiselt 30 korda suurem kui süsteemses ringluses mõõdetud
kontsentratsioon. Kuigi digoksiinikontsentratsioon skeletilihases on tunduvalt väiksem, ei saa
seda tähelepanuta jätta, sest skeletilihas moodustab 40% kogu kehakaalust. Plasmas ringleb
väike osa digoksiinist ja sellest ligikaudu 25% on seondunud valkudega.

Biotransformatsioon ja eritumine
Ravim eritub peamiselt muutumata kujul neerude kaudu. Digoksiin on P-glükoproteiini
substraat. P-glükoproteiin võib enterotsüütide apikaalsel membraanil asuva väljavoolu
valguna digoksiini imendumist piirata. Proksimaalsetes neerutorukestes leiduv
P-glükoproteiin näib olevat oluline tegur digoksiini renaalses eritumises (vt lõik 4.5).

On näidatud, et digoksiini totaalne organismi kliirens on otseselt seotud neerutalitlusega.
Seetõttu on protsent päevasest kaost kreatiniini kliirensi funktsioon, mida omakorda on
võimalik hinnata stabiilse seerumi kreatiniinisisalduse põhjal. Digoksiini totaalne ja renaalne
kliirens terves kontrollvalimis on 193 ±25 ml/min ja 152 ±24 ml/min.

Väikesel osal inimestest muundatakse suukaudselt manustatud digoksiin seedetrakti
koloniseerivate bakterite poolt laguühenditeks (DRP-d), mis ei toimi südamele. Antud isikutel
võib 40% annusest erituda DRP-dena uriini kaudu. Kahe peamise metaboliidi
dihüdrodigoksiini ja digoksügeniini renaalne kliirens on vastavalt 79 ±13 ml/min ja
100 ±26 ml/min.

Samas eritub digoksiin enamikul juhtudel peamiselt muutumatul kujul neerude kaudu.

Normaalse neerutalitlusega patsientidel on digoksiini terminaalne eritumise poolväärtusaeg
30...40 tundi. Neerupuudulikkusega patsientidel on see pikenenud. Anuuriaga patsientidel
võib see olla ligikaudu 100 tundi.

Kuivõrd enamik ravimist ei ringle veres, vaid on seondunud pigem kudedega, ei ole
tehisvereringe kasutamisega võimalik digoksiini tõhusalt organismist eemaldada. Lisaks
eemaldub hemodialüüsi esimese viie tunni jooksul organismist ainult ligikaudu 3% digoksiini
annusest.

Digoksiini võimaliku mutageense või kartsinogeense toime kohta andmed puuduvad.

Sahharoos
Glükoosmonohüdraat
Kartulitärklis
Talk
Kaltsiumstearaat
Vaseliinõli

Ei kohaldata.

5 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.
Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

25 tabletti blisterpakendis.
2 blisterpakendit (50 tabletti) kartongkarbis.

Erinõuded puuduvad.