DIFLUCAN 150MG

Diflucan on näidustatud järgmiste seeninfektsioonide raviks (vt lõik 5.1).

Diflucan on näidustatud täiskasvanutel järgmistel juhtudel:
- Krüptokokkmeningiit (vt lõik 4.4)
- Koktsidioidmükoos (vt lõik 4.4)
- Invasiivne kandidiaas
- Limaskestade kandidiaas, sh orofarüngeaalne ja ösofageaalne kandidiaas, kandiduuria ja
krooniline mukokutaanne kandidiaas
- Krooniline suuõõne atroofiline kandidiaas (hambaproteesidest põhjustatud suuhaavandid) juhul,
kui ei piisa hambahügieenist ja lokaalsest ravist
- Äge või korduv vaginaalkandidiaas, kui lokaalne ravi ei ole sobiv
- Eesnaha kandidootiline põletik (balaniit), kui lokaalne ravi ei ole sobiv
- Dermatomükoos, sh Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor ja naha
seeninfektsioonid, kui lokaalne ravi ei ole sobiv
- Tinea unguinium (onühhomükoos), kui muud ained ei ole sobivad.

Diflucan on näidustatud täiskasvanutel järgmiseks profülaktikaks:
- Krüptokokkmeningiidi retsidiiv patsientidel, kellel on kõrge risk taastekkeks
- Orofarüngeaalse või ösofageaalse kandidiaasi retsidiiv patsientidel, kes on nakatunud HI-viirusega
ja kellel on kõrge risk taastekkeks
- Vaginaalse kandidiaasi retsidiivi juhtumite (4 või rohkem episoodi aastas) vähendamine
- Kandidiaaside profülaktika pikaajalise neutropeeniaga patsientidel (nagu kemoteraapiat saavad
hematoloogiliste kasvajatega patsiendid või patsiendid, kellele on siiratud vereloome tüvirakke (vt
lõik 5.1)).


Diflucan on näidustatud ajalistele vastsündinutele, imikutele, väikelastele, lastele ja noorukitele
vanuses 0…17 aastat:
Diflucani kasutatakse limaskestade kandidiaasi (orofarüngeaalsed, ösofageaalsed), invasiivse
kandidiaasi ja krüptokokkmeningiidi raviks ning kandidiaaside profülaktikaks immuunosupresseeritud
patsientidel. Diflucani võib kasutada säilitusraviks, et hoida ära krüptokokkmeningiidi
retsidiveerumist lastel, kellel on kõrge risk taastekkeks (vt lõik 4.4).
Ravi võib alustada enne külvide ja teiste laboratoorsete analüüside tulemuste teadasaamist. Kui
analüüside vastused on käes, tuleb seenevastast ravi nende järgi kohandada.

Seenevastaste ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid ravijuhendeid.

Annuse määramisel tuleb lähtuda seeninfektsiooni iseloomust ja raskusastmest. Selliste infektsioonide
korral, mis vajavad mitmekordset manustamist, peab ravi jätkuma niikaua, kuni kliinilised näitajad või
laboratoorsete testide tulemused näitavad aktiivse seeninfektsiooni taandumist. Ravi liiga lühike
kestus võib põhjustada infektsiooni taastekkimist.

Täiskasvanud

Näidustused
Annustamine
Ravi kestus
Krüptokokoos
-Krüptokokkmeningiidi Algannus: 400 mg
Tavaliselt vähemalt 6…8
ravi
esimesel päeval.
nädalat.
Järgnev annus:
Eluohtlike infektsioonide
200…400 mg
korral võib ööpäevast annust
ööpäevas.
suurendada 800 mg-ni.
- Säilitusravi
200 mg ööpäevas.
Määramata aja jooksul
krüptokokkmeningiidi
annuses 200 mg ööpäevas.
retsidiivi vältimiseks
patsientidel, kellel on
kõrge risk taastekkeks
Koktsidioidmükoos

200…400 mg
11...24 kuud või kauem,
sõltuvalt patsiendist. Mõnede
infektsioonide puhul võib
kaaluda 800 mg ööpäevase
annuse kasutamist, eriti
meningeaalsete haiguste
korral.
Invasiivne kandidiaas
Algannus: 800 mg
Üldiselt on kandideemia
esimesel päeval.
korral soovitatav ravi kestus
Järgnev annus:
2 nädalat pärast esimest
400 mg ööpäevas.
negatiivset verekülvi ning
kandideemiale omaste
nähtude ja sümptomite
taandumist.
Limaskestade
- Orofarüngeaalne
Algannus:
7…21 päeva (kuni
kandidiaasi ravi
kandidiaas
200...400 mg
orofarüngeaalne kandidiaas
esimesel päeval.
on taandunud). Raske
Järgnev annus:
immuunpuudulikkusega
100…200 mg
patsientidel võib ravi kesta
ööpäevas.
kauem.

Näidustused
Annustamine
Ravi kestus
- Ösofageaalne
Algannus:
14…30 päeva (kuni
kandidiaas
200...400 mg
ösofageaalne kandidiaas on
esimesel päeval.
taandunud). Raske
Järgnev annus:
immuunpuudulikkusega
100…200 mg
patsientidel võib ravi kesta
ööpäevas.
kauem.
- Kandiduuria
200…400 mg
7…21 päeva. Raske
ööpäevas.
immuunpuudulikkusega
patsientidel võib ravi kesta
kauem.
- Krooniline atroofiline 50 mg ööpäevas.
14 päeva
kandidiaas
- Krooniline
50…100 mg
Kuni 28 päeva. Ravikuurid
mukokutaanne
ööpäevas.
võivad olla pikemad,
kandidiaas
sõltuvalt nii infektsiooni
raskusastmest kui ka
kaasuvast immuunsüsteemi
häirest ja infektsioonist.
Limaskestade
- Orofarüngeaalne
100...200 mg
Kroonilise immuunsüsteemi
kandidiaasi retsidiivi
kandidiaas
ööpäevas või
pärssumisega patsientidel
vältimine HIViga
200 mg kolm
määramata aeg.
patsientidel, kellel on
korda nädalas.
kõrge risk taastekkeks - Ösofageaalne
100...200 mg
Kroonilise immuunsüsteemi
kandidiaas
ööpäevas või
pärssumisega patsientidel
200 mg kolm
määramata aeg.
korda nädalas.
Suguelundite
- Äge vaginaalne
150 mg
Ühekordne annus.
kandidiaas
kandidiaas
- Eesnaha
kandidootiline põletik
(balaniit)
- Vaginaalse
150 mg iga kolme
Säilitusannus: 6 kuud.
kandidiaasi retsidiivi (4 päeva järel, kokku
või rohkem episoodi
3 annust (päevadel
aastas) ravi ja vältimine 1, 4 ja 7), millele
järgneb
säilitusannus
150 mg üks kord
nädalas.
Dermatomükoos
- Tinea pedis,
150 mg üks kord
2…4 nädalat, Tinea pedis’e
- Tinea corporis,
nädalas või 50 mg
ravi võib kesta kuni 6
- Tinea cruris,
üks kord ööpäevas. nädalat.
-Candida infektsioonid
- Tinea versicolor
300...400 mg üks
1...3 nädalat.
kord nädalas.
50 mg üks kord
2…4 nädalat.
ööpäevas.

Näidustused
Annustamine
Ravi kestus
- Tinea unguium
150 mg üks kord
Ravi tuleb jätkata, kuni
(onühhomükoos)
nädalas.
nakatunud küüs on
asendunud (nakatumata küüs
kasvab asemele). Sõrme- varbaküünte tagasikasvamine
võtab tavaliselt vastavalt
3…6 kuud ja 6…12 kuud.
Samas võib kasvukiirus
erinevatel inimestel
varieeruda ja sõltuda ka
vanusest. Pärast krooniliste
infektsioonide edukat
pikaajalist ravi jääb küünte
kuju mõnikord moonutatuks.
Kandidiaaside

200…400 mg
Manustamist tuleb alustada
profülaktika
mitu päeva enne eeldatava
pikaajalise
neutropeenia teket ja jätkata
neutropeeniaga
veel 7 päeva pärast
patsientidel
neutropeenia taandumist, kui
neutrofiilide arv on tõusnud
üle 1000 raku mm3 kohta.

Patsientide erirühmad

Eakad
Annust tuleb kohandada sõltuvalt neerufunktsioonist (vt „Neerukahjustus“).

Neerukahjustus
Ühekordse üksikannuse manustamisel ei ole annuse kohandamine vajalik. Neerukahjustusega
patsientidele (sh lastele), kes saavad flukonasooli korduvannuseid, manustatakse esimesel päeval
50…400 mg annus, lähtudes sellest annusest, mis on konkreetse näidustuse puhul soovitatud. Pärast
esmakordset küllastusannust tuleb näidustuste alusel muuta ööpäevast annust alljärgneva tabeli järgi:

Kreatiniini kliirens (ml/min)
Protsent soovitatavast annusest
> 50
100%
< 50 (ei saa dialüüsi)
50%
Regulaarsel dialüüsil
100% pärast iga dialüüsi

Regulaarsel dialüüsil patsiendid peaksid saama 100% soovitatud annusest pärast dialüüsi; patsiendid,
kes ei saa dialüüsi, peaksid saama vähendatud annuse, sõltuvalt kreatiniini kliirensist.

Maksakahjustus
Andmed maksakahjustusega patsientide kohta on piiratud ja seega tuleb maksafunktsiooni häiretega
patsientidel flukonasooli kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Lapsed

Lastel ei tohi ületada maksimaalset annust 400 mg ööpäevas.

Nagu täiskasvanutel esinevate sarnaste infektsioonide puhul, sõltub ravi kestus kliinilisest ja
mükoloogilisest vastusest. Diflucani manustatakse ühekordse ööpäevase annusena.


Manustamiseks neerufunktsiooni häirega lastele vt annustamisjuhiseid lõigust „Neerukahjustus”.
Flukonasooli farmakokineetikat neerupuudulikkusega lastel ei ole uuritud (vastsündinute kohta, kellel
sageli esineb eelkõige neeru ebaküpsust, vt allpool).

Imikud, väikelapsed ja lapsed (vanuses 28 päeva kuni 11 aastat):

Näidustus
Annustamine
Soovitused
- Limaskestade kandidiaas
Algannus: 6 mg/kg.
Esimesel päeval võib kasutada
Järgnev annus: 3 mg/kg
algannust, et saavutada
ööpäevas
tasakaalukontsentratsioon kiiremini.
- Invasiivne kandidiaas
Annus: 6…12 mg/kg
Sõltuvalt haiguse raskusastmest.
- Krüptokokkmeningiit
ööpäevas
- Säilitusravi
Annus: 6 mg/kg ööpäevas Sõltuvalt haiguse raskusastmest.
krüptokokkmeningiidi retsidiivi
vältimiseks lastel, kellel on
kõrge risk taastekkeks
- Kandidiaaside profülaktika
Annus: 3…12 mg/kg
Sõltuvalt indutseeritud neutropeenia
immuunsüsteemi häiretega
ööpäevas
ulatusest ja kestusest (vt
patsientidel
Annustamine täiskasvanutel)

Noorukid (12…17-aastased):
Kehakaalu ja puberteedi arengu alusel peab ravimit määrav arst hindama, milline annustamisviis
(täiskasvanute või laste oma) on kõige sobivam. Kliinilised andmed viitavad sellele, et lastel on
suurem flukonasooli kliirens kui täiskasvanutel. Võrreldava süsteemse toime saavutamiseks on lastel
kasutatavad annused 3, 6 ja 12 mg/kg vastavalt täiskasvanute annustele 100, 200 ja 400 mg.

Ravimi ohutust ja tõhusust laste suguelundite kandidiaasi ravis ei ole kindlaks tehtud. Hetkel
teadaolevad ohutuse andmed muude näidustuste kohta lastel on toodud lõigus 4.8. Kui noorukite
(vanuses 12…17 aastat) ravi on hädavajalik, siis tuleb annustamisel juhinduda täiskasvanute annustest.

Ajalised vastsündinud (0...27 päeva):
Vastsündinutel toimub flukonasooli eliminatsioon aeglaselt. Sellise annustamise toetamiseks ajalistel
vastsündinutel on saadaval vähe farmakokineetilisi andmeid (vt lõik 5.2).

Vanuserühm
Annustamine
Soovitused
Ajalised vastsündinud Iga 72 tunni järel tuleb manustada
Ületada ei tohi maksimaalset annust
(0…14 päeva)
samasugune annus mg/kg nagu
12 mg/kg iga 72 tunni järel.
imikutele, väikelastele ja lastele.
Ajalised vastsündinud Iga 48 tunni järel tuleb manustada
Ületada ei tohi maksimaalset annust
(15…27 päeva)
samasugune annus mg/kg nagu
12 mg/kg iga 48 tunni järel.
imikutele, väikelastele ja lastele.

Diflucani võib manustada kas suukaudselt või veenisisese infusioonina, manustamisviis sõltub
patsiendi kliinilisest seisundist. Üleminekul intravenoosselt manustamiselt suukaudsele manustamisele
või vastupidi ei ole vajadust ööpäevast annust muuta.

Kapslid tuleb alla neelata tervelt ja manustamine ei sõltu toidust.

Ülitundlikkus toimeaine, teiste asoolide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.


Koostoimeuuringu põhjal on 400 mg või suuremate Diflucani ööpäevaste annuste korduvmanustamine
vastunäidustatud samaaegselt terfenadiiniga. Flukonasooli ei tohi kasutada samaaegselt ka teiste
teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimitega, mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 isoensüüm
CYP3A4 vahendusel, nagu tsisapriid, astemisool, pimosiid, kinidiin ja erütromütsiin (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Tinea capitis
Lastel on uuritud flukonasooli Tinea capitis'e ravis. See ei osutunud paremaks griseofulviinist ja
üldine edukuse tase oli madalam kui 20%. Seetõttu ei tohiks Diflucani kasutada Tinea capitis’e raviks.

Krüptokokoos
Flukonasooli toime kohta krüptokokoosi raviks muudes piirkondades (nt kopsu- ja nahakrüptokokoos)
on piiratud andmed, mistõttu on raske anda annustamise soovitusi.

Sügavad endeemilised mükoosid
Flukonasooli toime kohta muude endeemiliste mükooside vormide kohta, nagu
parakoktsidioidmükoos, lümfokutaanne sporotrihhoos ja histoplasmoos on piiratud andmed, mistõttu
on raske anda annustamise soovitusi.

Neerud
Flukonasooli manustamisel neerufunktsiooni häirega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Maks ja sapiteed
Diflucani manustamisel maksafunktsiooni häirega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Diflucani on seostatud raske maksatoksilisuse harvade juhtudega, millega on kaasnenud
surmajuhtumeid, eeskätt patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud raskeid tervisehäireid.
Flukonasooliga seotud maksatoksilisuse korral ei ole täheldatud mingit seost ööpäevase koguannuse
suuruse, ravi kestuse, patsiendi soo ega vanusega. Flukonasooli maksatoksilisus on tavaliselt olnud
mööduv pärast ravi katkestamist.

Patsiente, kellel tekivad flukonasoolravi ajal kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates, tuleb jälgida
seoses tõsisema maksakahjustuse arenemise ohuga.
Patsiente tuleb informeerida tõsisele maksakahjustusele viitavate sümptomite tekkest (oluline asteenia,
anoreksia, püsiv iiveldus, okendamine ja kollatõbi). Flukonasoolravi tuleb otsekohe katkestada ning
patsient peab konsulteerima oma arstiga.

Kardiovaskulaarne süsteem
Mõningaid asoole, sealhulgas ka flukonasooli, on seostatud QT-intervalli pikenemisega
elektrokardiogrammis. Diflucani turuletulekujärgsetes ohutusuuringutes on väga harva täheldatud
QT-intervalli pikenemist ja torsade de pointes’i. Kõikidel neil juhtudel oli tegemist raskelt haigete
patsientidega, kellel oli mitu kaasuvat riskitegurit, nagu strukturaalne südamehaigus, elektrolüütide
tasakaaluhäired ja samaaegne ravi teiste ravimitega, mis võisid südamerütmihäirete tekkele kaasa
aidata.

Eelpool nimetatud proarütmiliste seisunditega patsientide puhul tuleb Diflucani manustamisel olla
ettevaatlik. Vastunäidustatud on koosmanustamine ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad
QT-intervalli ja mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 vahendusel (vt lõigud 4.3
ja 4.5).

Halofantriin
Halofantriin pikendab teadaolevalt QTc-intervalli soovituslikes terapeutilistes annustes ja on CYP3A4
substraat. Flukonasooli ja halofantriini kooskasutamine ei ole seetõttu soovitatav (vt lõik 4.5).

Dermatoloogilised reaktsioonid

Harva on patsientidel flukonasoolravi ajal arenenud eksfoliatiivsed nahareaktsioonid, nagu näiteks
Stevensi-Johnsoni sündroom ja epidermise toksiline nekrolüüs. AIDS-i haigetel esineb sagedamini
raskeid nahareaktsioone paljudele ravimitele. Kui patsiendil, kellel ravitakse pindmist
seeninfektsiooni, tekib lööve, mida võib seostada flukonasooliga, tuleb edasine ravi katkestada. Kui
invasiivset/süsteemset seeninfektsiooni põdeval patsiendil areneb nahalööve, tuleb teda
tähelepanelikult jälgida ning villiliste nahakahjustuste või multiformse erüteemi tekkimisel
flukonasoolravi katkestada.

Ülitundlikkus
Harva on esinenud anafülaksiat (vt lõik 4.3).

Tsütokroom P450
Flukonasool on tugevatoimeline CYP2C9 inhibiitor ja mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitor.
Flukonasool on ka CYP2C19 inhibiitor. Jälgida tuleb Diflucani saavaid patsiente, keda ravitakse samal
ajal kitsa terapeutilise toimespektriga ravimitega, mis metaboliseeruvad ensüümide CYP2C9,
CYP2C19 ja CYP3A4 abil (vt lõik 4.5).

Terfenadiin
Flukonasooli väiksemate annuste kui 400 mg ööpäevas manustamisel koos terfenadiiniga tuleb
patsienti hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Abiained
Kapslid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasi
puudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid, ei tohi seda ravimit kasutada.

Flukonasooli samaaegne kasutamine koos allpool toodud ravimitega on vastunäidustatud:

Tsisapriid: Patsientidel, kellele on samaaegselt manustatud tsisapriidi ja flukonasooli, on täheldatud
kardiaalseid tüsistusi, sh torsade de pointes’i. Kontrollitud uuringus leiti, et flukonasooli (200 mg üks
kord ööpäevas) ja tsisapriidi (20 mg neli korda ööpäevas) samaaegsel manustamisel suurenes oluliselt
tsisapriidisisaldus plasmas ning pikenes QT-intervall. Flukonasooli ja tsisapriidi samaaegne
kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Terfenadiin: Terfenadiini ja asoolide koosmanustamisel esines tõsiseid südame rütmihäireid lisaks
QTc-intervalli pikenemisele, mille uurimiseks viidi läbi koostoimeuuringud. Uuringus, milles
manustati flukonasooli 200 mg ööpäevas, ei ilmnenud QTc-intervalli pikenemist. Teises uuringus,
milles manustati 400 ja 800 mg flukonasooli ööpäevas, selgus, et flukonasool, manustatuna annuses
400 mg või rohkem ööpäevas, tõstab koosmanustamise korral tunduvalt terfenadiini taset plasmas.
Flukonasooli kasutamine annustes 400 mg või rohkem samaaegselt terfenadiiniga on vastunäidustatud
(vt lõik 4.3). Flukonasooli 400 mg-st väiksemate annuste ööpäevasel manustamisel koos terfenadiiniga
tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Astemisool: Flukonasooli manustamisel samal ajal astemisooliga võib väheneda astemisooli kliirens.
Sellest tulenev astemisooli plasmakontsentratsiooni suurenemine võib põhjustada QT-intervalli
pikenemise ning harvadel juhtudel kutsuda esile torsade de pointes’i. Flukonasooli ja astemisooli
samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Pimosiid: Ehkki in vitro ega in vivo uuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasooli ja pimosiidi
samaaegsel manustamisel aeglustuda pimosiidi metabolism. Sellest tulenev pimosiidi
plasmakontsentratsiooni suurenemine võib põhjustada QT-intervalli pikenemise ning harva kutsuda
esile torsade de pointes’i. Flukonasooli ja pimosiidi samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt
lõik 4.3).

Kinidiin: Ehkki in vitro ega in vivo uuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasooli ja kinidiini
samaaegsel manustamisel aeglustuda kinidiini metabolism. Kinidiini kasutamist on seostatud

QT-intervalli pikenemise ja harva torsade de pointes’i tekkimisega. Flukonasooli ja kinidiini
samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Erütromütsiin: Flukonasooli ja erütromütsiini samaaegsel manustamisel võib suureneda
kardiotoksilisuse risk (QT-intervalli pikenemine, torsade de pointes) ja selle tagajärjel tekkida
äkksurm südameseiskumise tõttu. Flukonasooli ja erütromütsiini samaaegne kasutamine on
vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Flukonasooli samaaegne kasutamine koos allpool toodud ravimitega ei ole soovitatav:

Halofantriin: Flukonasool võib suurendada halofantriini plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeeriva
toime tõttu. Flukonasooli ja halofantriini samaaegsel manustamisel võib suureneda kardiotoksilisuse risk
(QT-intervalli pikenemine, torsade de pointes) ja selle tagajärjel tekkida äkksurm südameseiskumise tõttu.
Seda kombinatsiooni tuleb vältida (vt lõik 4.4).

Flukonasooli samaaegsel kasutamisel koos allpool toodud ravimitega tuleb olla ettevaatlik ja
vajadusel annust kohandada:

Teiste ravimite mõju flukonasoolile

Rifampitsiin: Flukonasooli ja rifampitsiini koosmanustamisel väheneb flukonasooli AUC 25% ja
poolväärtusaeg 20%. Rifampitsiini samaaegsel manustamisel tuleb kaaluda flukonasooli annuse
suurendamist.

Koostoimeuuringud on näidanud, et flukonasooli suukaudne manustamine koos toidu, tsimetidiini,
antatsiididega või samaaegselt kiiritusraviga (pärast luuüdi siirdamist) ei mõjuta oluliselt flukonasooli
imendumist.

Flukonasooli mõju teistele ravimitele

Flukonasool on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümi 2C9 tugevatoimeline inhibiitor ja CYP3A4
mõõduka tugevusega inhibiitor. Flukonasool on ka isoensüüm CYP2C19 inhibiitor. Lisaks allpool
nimetatud koostoimetele võib samaaegsel manustamisel koos flukonasooliga suureneda ka CYP2C9 ja CYP3A4 poolt metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsioon. Seetõttu tuleb nende
ravimite kasutamisel samaaegselt flukonasooliga olla ettevaatlik ja patsienti hoolikalt jälgida.
Flukonasooli pika poolväärtusaja tõttu püsib ensüümide aktiivsust inhibeeriv toime veel 4…5 päeva
pärast ravi lõpetamist flukonasooliga (vt lõik 4.3).

Alfentaniil: Flukonasooli (400 mg) ja intravenoosse alfentaniili (20 mikrogrammi/kg)
koosmanustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes alfentaniili AUC 2-kordselt, tõenäoliselt seoses
10
CYP3A4 inhibeerimisega. Vajalik võib olla alfentaniili annuse kohandamine.

Amitriptülliin, nortriptülliin: Flukonasool tugevdab amitriptülliini ja nortriptülliini toimet.
Kombinatsioonravi alustamisel ja ühe nädala möödudes pärast ravi alustamist on soovitatav määrata 5-
nortriptülliini ja/või S-amitriptülliini tase. Vajaduse korral tuleb amitriptülliini/nortriptülliini annust
kohandada.

Amfoteritsiin B: Flukonasooli ja amfoteritsiin B samaaegsel manustamisel nakatunud normaalsetele ja
immuunosupresseeritud hiirtele saadi järgmised tulemused: vähene aditiivne seenevastane toime C.
albicans’i põhjustatud süsteemse infektsiooni korral, koostoime puudumine Cryptococcus
neoformans’i põhjustatud intrakraniaalse infektsiooni korral ja kahe ravimi antagonism Aspergillus
fumigatus’e põhjustatud süsteemse infektsiooni korral. Nimetatud uuringutes saadud tulemuste
kliiniline tähendus ei ole teada.

Antikoagulandid: Turuletulekujärgselt on, sarnaselt teiste asoolidega, seoses protrombiiniaja
pikenemisega täheldatud hemorraagiaid (verevalumid, ninaverejooks, seedetrakti verejooks, veri
uriinis ja veriroe) patsientidel, kellele manustati flukonasooli koos varfariiniga. Flukonasooli ja

varfariini koosmanustamisel pikenes protrombiiniaeg kuni kahekordseks, tõenäoliselt seoses varfariini
metabolismi pärssimisega CYP2C9 poolt. Patsientidel, kes saavad samal ajal flukonasooliga kumariini
tüüpi antikoagulante, tuleb hoolikalt protrombiiniaega jälgida. Vajalik võib olla varfariini annuse
kohandamine.

Bensodiasepiinid (lühitoimelised), nt midasolaam, triasolaam: Midasolaami suukaudse manustamise
korral samaaegselt flukonasooliga suureneb midasolaami kontsentratsioon ning tugevneb selle
psühhomotoorne toime. 200 mg flukonasooli ja 7,5 mg midasolaami suukaudne koosmanustamine
suurendas midasolaami AUC-d 3,7-kordselt ja poolväärtusaega 2,2-kordselt. Flukonasooli (200 mg
ööpäevas) ja triasolaami (0,25 mg) suukaudsel koosmanustamisel suurenes triasolaami AUC 4,4-
kordselt ja poolväärtusaeg 2,3-kordselt. Triasolaami potentseeritud ja prolongeeritud toimet täheldati
ravis koos flukonasooliga. Kui flukonasoolravi saav patsient vajab samaaegselt ravi ka mõne
bensodiasepiiniga, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning kaaluda bensodiasepiini annuse vähendamist.

Karbamasepiin: Flukonasool inhibeerib karbamasepiini metabolismi ja suurendab karbamasepiini
plasmakontsentratsiooni 30% võrra. Samaaegse ravi korral on oht karbamasepiini toksilisuse tekkeks.
Sõltuvalt karbamasepiini kontsentratsioonist plasmas/koostoime ulatusest võib olla vajalik
karbamasepiini annuse kohandamine.

Kaltsiumikanali antagonistid: Teatud kaltsiumikanali antagonistid (nifedipiin, isradipiin, amlodipiin,
verapamiil ja felodipiin) metaboliseeruvad CYP3A4 vahendusel. Flukonasool võib suurendada nende
kontsentratsiooni ja tugevdada seeläbi nende süsteemseid toimeid. Seetõttu soovitatakse patsiente
kõrvaltoimete suhtes sageli jälgida.

Tselekoksiib: Tselekoksiibi (200 mg) ja flukonasooli (200 mg ööpäevas) samaaegsel manustamisel
suureneb tselekoksiibi C 68% võrra ja AUC 134% võrra. Samaaegsel kasutamisel koos
max
flukonasooliga võib olla vajalik tselekoksiibi annuse vähendamine poole võrra.

Tsüklofosfamiid: Samaaegse ravi korral tsüklofosfamiidi ja flukonasooliga suurenevad seerumi
bilirubiini- ja kreatiniinikontsentratsioonid. Nimetatud ravimite kooskasutamisel tuleb seerumi
bilirubiini- ja kreatiniinisisalduse suurenemise ohtu arvesse võtta.

Fentanüül: Fentanüüli ja flukonasooli võimalikust koostoimest tingituna on teatatud ühest fentanüüli
intoksikatsioonist põhjustatud surmajuhtumist. Ka tervetel vabatahtlikel leiti, et flukonasool pikendab
oluliselt fentanüüli eliminatsiooniaega. Fentanüüli suurenenud plasmakontsentratsioon võib
põhjustada hingamise pärssumise. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida võimaliku hingamise pärssumise
riski suhtes. Võib osutuda vajalikuks fentanüüli annuse kohandamine.

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid: Flukonasooli samaaegsel manustamisel koos CYP3A4 (nt
atorvastatiin ja simvastatiin) või CYP2C9 (nt fluvastatiin) poolt metaboliseeritavate HMG-CoA
reduktaasi inhibiitorititega suureneb müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk. Kui samaaegne ravi on
vajalik, tuleb patsienti jälgida müopaatia ja rabdomüolüüsi sümptomite suhtes ning kontrollida
kreatiinkinaasi plasmasisaldust. Kreatiinkinaasi plasmasisalduse olulise suurenemise või
müopaatia/rabdomüolüüsi diagnoosimise või kahtluse korral tuleb ravi HMG-CoA reduktaasi
inhibiitoritega lõpetada.

Immuunosupressandid (nt tsüklosporiin, everoliimus, siroliimus, takroliimus):

Tsüklosporiin: Flukonasool suurendab oluliselt tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni ja AUC-d.
Flukonasooli (200 mg ööpäevas) ja tsüklosporiini (2,7 mg/kg ööpäevas) koosmanustamisel suurenes
tsüklosporiini AUC 1,8-kordselt. Flukonasooli ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel tuleb
tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni alusel selle annust vähendada.

Everoliimus: Kuigi in vivo ja in vitro uuringuid pole teostatud, võib flukonasool suurendada
everoliimuse plasmakontsetratsiooni CYP3A4 inhibeeriva toime tõttu.


Siroliimus: Flukonasool suurendab siroliimuse plasmakontsentratsiooni tõenäoliselt CYP3A4 ja
P-glükoproteiini abil toimuva siroliimuse metabolismi inhibeerimise teel. Sõltuvalt täheldatud
koostoime ulatusest/siroliimuse kontsentratsioonist plasmas on vajalik siroliimuse annuse
kohandamine.

Takroliimus: Flukonasool võib suurendada suukaudselt manustatud takroliimuse
plasmakontsentratsiooni kuni 5 korda seoses takroliimuse metabolismi inhibeerimisega CYP3A4 poolt
soolestikus. Takroliimuse intravenoossel manustamisel ei ole olulist farmakokineetilist koostoimet
flukonasooliga täheldatud. Takroliimuse suurenenud plasmakontsentratsiooni korral on täheldatud
nefrotoksilisust. Samaaegsel kasutamisel koos flukonasooliga tuleb takroliimuse
plasmakontsentratsiooni alusel vähendada suukaudselt manustatava takroliimuse annust.

Losartaan: Flukonasool pärsib koosmanustamisel losartaani metaboliseerimist aktiivseks metaboliidiks
(E-31 74), mistõttu võib väheneda losartaani angiotensiin II retseptoreid blokeeriv toime. Samaaegse
ravi korral tuleb pidevalt jälgida patsientide vererõhku.

Metadoon: Flukonasool võib suurendada metadooni plasmakontsentratsiooni. Vajalikuks võib osutuda
metadooni annuse kohandamine.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d): Flukonasooli manustamisel koos flurbiprofeeniga
suurenes flurbiprofeeni C 23% ja AUC 81% võrra, võrreldes kui flurbiprofeeni üksinda manustati.
max
Samamoodi suurenesid flukonasooli ja ratseemilise ibuprofeeni (400 mg) koosmanustamisel
ibuprofeeni farmakoloogiliselt aktiivse isomeeri [S (+) ibuprofeen] C 15% ja AUC 82% võrra,
max
võrreldes kui ratseemilist ibuprofeeni üksinda manustati.

Ehkki vastavaid koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasool suurendada ka teiste CYP2C9
poolt metaboliseeritavate MSPVA-de (nt naprokseen, lornoksikaam, meloksikaam, diklofenak)
kontsentratsioone. Samaaegse ravi korral on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida MSPVA-de
kõrvaltoimete ja toksilisuse suhtes. Võib olla vajalik MSPVA-de annuse kohandamine.

Fenütoiin: Flukonasool inhibeerib fenütoiini metabolismi maksas. Flukonasooli (200 mg) ja fenütoiini
(250 mg) samaaegne korduv intravenoosne manustamine suurendas fenütoiini AUC 75% võrra ja
24
C 128% võrra. Samaaegse manustamise korral tuleb jälgida fenütoiini plasmakontsentratsiooni, et
min
ära hoida fenütoiini toksilisust.

Prednisoon: Avaldatud on üks koostoime juhtum, kus prednisoonravi saaval maksatransplantaadiga
patsiendil tekkis äge neerupealiste koore puudulikkus, kui kolmekuuline ravi flukonasooliga lõpetati.
Flukonasooli manustamise lõpetamine kutsus ilmselt esile CYP3A4 aktiivsuse suurenemise, mis
omakorda tõi kaasa prednisooni metabolismi intensiivistumise. Prednisoonravi saavaid patsiente,
kellele on pikka aega manustatud flukonasooli, tuleb flukonasooli kasutamise lõpetamisel hoolikalt
jälgida neerupealiste koore puudulikkuse suhtes.

Rifabutiin: Flukonasool suurendab rifabutiini plasmakontsentratsiooni, mis toob endaga kaasa
rifabutiini AUC kuni 80%-lise suurenemise. Patsientidel, kellele on korraga manustatud flukonasooli
ja rifabutiini, on täheldatud uveiiti. Samaaegse ravi puhul flukonasooli ja rifabutiiniga tuleb arvestada
rifabutiini toksilisuse sümptomite tekkevõimalusega.

Sakvinaviir: Flukonasool pärsib CYP3A4 ja P-glükoproteiini inhibeerimise teel sakvinaviiri
metabolismi maksas ja suurendab seetõttu sakvinaviiri AUC-d ligikaudu 50% võrra ja C -i ligikaudu
max
55% võrra. Koostoimeid sakvinaviiri/ritonaviiriga ei ole uuritud, samas võivad need olla enam
väljendunud. Vajalik võib olla sakvinaviiri annuse kohandamine.

Sulfonüüluuread: Flukonasooli toimel pikenes tervetel vabatahtlikel samaaegselt suukaudselt
manustatavate sulfonüüluurea preparaatide (nt kloorpropamiid, glibenklamiid, glipisiid ja tolbutamiid)
poolväärtusaeg. Samaaegse manustamise korral soovitatakse vere glükoosisisaldust sageli jälgida ja
sulfonüüluurea preparaatide annuseid vastavalt vähendada.

10

Teofülliin: Platseebokontrollitud kliinilises koostoimeuuringus põhjustas flukonasooli manustamine
annuses 200 mg 14 päeva jooksul teofülliini keskmise plasmakliirensi languse 18% võrra. Patsiente,
kes saavad ravi teofülliini suurte annustega või kellel on mõnel muul põhjusel oht teofülliini
toksilisuse tekkeks, tuleb samaaegse ravi korral flukonasooliga hoolikalt jälgida teofülliini toksilisuse
nähtude suhtes. Toksilisuse nähtude tekkel tuleb raviskeemi muuta.

Vinka alkaloidid: Ehkki vastavaid koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasool oma
CYP3A4 inhibeeriva toime tõttu suurendada samal ajal manustatavate vinka alkaloidide (näiteks
vinkristiin ja vinblastiin) plasmasisaldust ja põhjustada neurotoksilisust.

A-vitamiin: Teatatud on üks juhtum, kus patsiendil, kes sai kombinatsioonravi all-trans-retiinhappega
(A-vitamiini happeline vorm) ja flukonasooliga, tekkis aju pseudotuumor, mis kadus pärast
flukonasooli manustamise lõpetamist. A-vitamiini ja flukonasooli võib korraga kasutada, ent tuleb
arvestada kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimete tekkevõimalusega.

Vorikonasool (CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitor): Suukaudse vorikonasooli (400 mg iga 12 tunni kohta
1. päeval, seejärel 200 mg iga 12 tunni kohta 2,5 päeva jooksul) ja suukaudse flukonasooli (400 mg
1. päeval, seejärel 200 mg iga 24 tunni kohta 4 päeva jooksul) koosmanustamisel 8-le tervele mehele
põhjustas vorikonasooli C -i ja AUC suurenemist keskmiselt vastavalt 57% (90% usaldusvahemik:
max
τ
20% ja 107%) ja 79% (90% usaldusvahemik: 40% ja 128%). Vorikonasooli ja flukonasooli
vähendatud annust ja/või sagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud.
Vorikonasooliga seotud kõrvalnähtude jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse järjest
pärast flukonasooli kasutamist.

Zidovudiin: Flukonasool vähendab suukaudselt manustatud zidovudiini kliirensit ligikaudu 45% võrra,
suurendades ziduvudiini C 84% ja AUC 74% võrra. Zidovudiini poolväärtusaeg pikenes pärast
max
samaaegset manustamist flukonasooliga samamoodi ligikaudu 128% võrra. Patsiente, kes saavad
samal ajal ravi flukonasooli ja zidovudiiniga, tuleb jälgida zidovudiiniga seotud kõrvaltoimete suhtes.
Vajalik võib olla zidovudiini annuse vähendamine.

Asitromütsiin: 18 tervel vabatahtlikul läbiviidud avatud, randomiseeritud, kolme grupiga ristuvas
uuringus hinnati asitromütsiini 1200 mg suukaudse ühekordse annuse mõju flukonasooli 800 mg
suukaudse ühekordse annuse farmakokineetikale ning flukonasooli toimeid asitromütsiini
farmakokineetikale. Olulisi farmakokineetilisi koostoimeid flukonasooli ja asitromütsiini vahel ei
täheldatud.

Suukaudsed kontratseptiivid: Kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide ja
flukonasooli korduva manustamise koostoime kohta on tehtud kaks farmakokineetilist uuringut. 50 mg
flukonasooli annusega läbiviidud uuringus ei leitud mingit toimet hormoonisisaldusele, samas kui
200 mg flukonasooli ööpäevase annuse korral suurenesid etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli
AUC-d vastavalt 40% ja 24% võrra. Flukonasooli terapeutiliste annuste korduv manustamine ei
mõjuta tõenäoliselt kombineeritud suukaudse kontratseptiivi efektiivsust.

Ivakaftoor: Flukonasooli kooskasutamine ivakaftooriga (tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse
regulaatori (TFTR) potentseerija) suurendas ivakaftoori kontsentratsiooni 3-kordselt ja
hüdroksümetüül-ivakaftoori (M1) kontsentratsiooni 1,9-kordselt. Patsientidel, kes võtavad samaaegselt
mõõdukaid CYP3A inhibiitoreid, nagu flukonasool ja erütromütsiin, tuleb ivakaftoori annust
vähendada 150 mg-ni üks kord ööpäevas.

Rasedus
Mitmesajal rasedal naisel, kes on raseduse esimesel trimestril kasutanud flukonasooli ühekordsetes või
korduvates standardannustes (< 200 mg ööpäevas), ei ole kahjulikke toimeid lootele täheldatud.
Lastel, kelle emasid on koktsidioidmükoosi tõttu ravitud flukonasooli suurte annustega (400…800 mg
ööpäevas) 3 kuud või kauem, on täheldatud erinevaid kaasasündinud hälbeid (sh brahhütsefaalia,
11

kõrvade düsplaasia, suur eesmine lõge, reieluu kaardumine ja kodarluu-õlavarreluu sünostoos). Seos
nende juhtumite ja flukonasoolravi vahel on ebaselge.

Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Flukonasooli standardannuseid ja ka lühiajalist ravi ei tohi raseduse ajal ilma tungiva vajaduseta
rakendada.

Flukonasooli suuri annuseid ja/või pikaajalisi raviskeeme ei tohi raseduse ajal kasutada, v.a juhul, kui
on tegemist potentsiaalselt eluohtlike infektsioonidega.

Imetamine
Flukonasool eritub rinnapiima, kuid kontsentratsioon rinnapiimas on väiksem kui plasmas. Imetamist
tohib jätkata pärast flukonasooli 200 mg tavaannuse või väiksema annuse ühekordset manustamist.
Pärast flukonasooli korduvat või suures annuses manustamist ei ole rinnaga toitmine soovitatav.

Fertiilsus
Flukonasool ei mõjutanud isaste ega emaste rottide viljakust (vt lõik 5.3).

Uuringuid Diflucani toime kohta autojuhtimise või masinate käsitlemise võimele ei ole läbi viidud.
Patsiente tuleb hoiatada, et Diflucani võtmine võib põhjustada pearinglust või krampe (vt lõik 4.8) ja
neil tuleb soovitada nimetatud sümptomite ilmnemisel autojuhtimisest ning masinate käsitlemisest
hoiduda.

Kõige sagedamini (> 1/10) täheldatud kõrvaltoimed on peavalu, kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus,
oksendamine, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus,
vere leeliselise fosfataasi aktiivsuse tõus ja nahalööve.

Diflucani kasutamisel täheldatud alljärgnevatest kõrvaltoimetest on teatatud järgmise
esinemissagedusega: väga sage (> 1/10); sage (> 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (> 1/1000 kuni
< 1/100), harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa
hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Vere ja

Aneemia
Agranulotsütoos,
lümfisüsteemi häired
leukopeenia,
trombotsütopeenia,
neutropeenia
Immuunsüsteemi


Anafülaksia
häired
Ainevahetus- ja

Söögiisu vähenemine
Hüperkolesteroleemia,
toitumishäired
hüpertriglütserideemia,
hüpokaleemia
Psühhiaatrilised

Somnolentsus, unetus

häired
Närvisüsteemi häired Peavalu
Krambid, paresteesia,
Treemor
pearinglus,
maitsetundlikkuse
häired
Kõrva ja labürindi

Peapööritus

kahjustused
12

Organsüsteemi klass
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Südame häired


Torsade de pointes (vt
lõik 4.4), QT-intervalli
pikenemine (vt lõik 4.4)
Seedetrakti häired
Kõhuvalu,
Kõhukinnisus,

oksendamine,
düspepsia, kõhupuhitus,
kõhulahtisus,
suukuivus
iiveldus
Maksa ja sapiteede
Alaniinaminotrans-
Kolestaas (vt lõik 4.4),
Maksapuudulikkus (vt
häired
feraasi aktiivsuse
kollatõbi (vt lõik 4.4),
lõik 4.4),
tõus (vt lõik 4.4),
bilirubiinisisalduse
hepatotsellulaarne
aspartaatamino-
suurenemine (vt lõik
nekroos (vt lõik 4.4),
transferaasi
4.4)
hepatiit (vt lõik 4.4),
aktiivsuse tõus (vt
hepatotsellulaarne
lõik 4.4), vere
kahjustus (vt lõik 4.4)
leeliselise fosfataasi
aktiivsuse tõus (vt
lõik 4.4)
Naha ja nahaaluskoe
Lööve (vt lõik 4.4)
Ravimlööve (vt lõik
Epidermise toksiline
kahjustused
4.4), urtikaaria (vt lõik
nekrolüüs, (vt lõik 4.4),
4.4), nahasügelus,
Stevensi-Johnsoni
suurenenud higistamine
sündroom (vt lõik 4.4),
äge generaliseerunud
eksantemaatiline
pustuloos (vt lõik 4.4),
eksfoliatiivne dermatiit,
angioödeem,
näopiirkonna turse,
alopeetsia
Lihas-skeleti ja

Müalgia

sidekoe kahjustused
Üldised häired ja

Väsimus, halb

manustamiskoha
enesetunne, asteenia,
reaktsioonid
palavik

Lapsed
Pediaatriliste kliiniliste uuringute käigus leitud kõrvaltoimete ja laboratoorsete hälvete muster ning
esinemissagedus on võrreldav täiskasvanute omaga, välja arvatud suguelundite kandidiaasi
näidustusel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Diflucani üleannustamise korral on täheldatud hallutsinatsioone ja paranoilist käitumist.
Üleannustamise puhul piisab sümptomaatilisest ravist, (vajaduse korral võib kasutada toetavat ravi ja
maoloputust).
Flukonasool eritub suures ulatuses uriiniga. Diureesi forsseerimine suurendab tõenäoliselt
eliminatsiooni. Kolmetunnine hemodialüüs vähendab ravimi kontsentratsiooni plasmas ligikaudu 50%
võrra.


13

5.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid;
ATC-kood: J02AC01.

Toimemehhanism
Flukonasool kuulub triasoolsete seenevastaste ravimite klassi. Selle peamiseks toimemehhanismiks on
seeneraku tsütokroom P450 poolt vahendatud 14-alfa-lanosterooli demetüleerimise pärssimine, mis on
tähtis etapp seeneraku ergosterooli biosünteesis. 14-alfa-metüülsteroolide kumuleerumine korreleerub
sellele järgneva ergosterooli kadumisega seeneraku membraanist ja võib olla vastutav flukonasooli
seenevastase toime eest. On näidatud, et flukonasool toimib suurema spetsiifilisusega seente
tsütokroom P450 ensüümsüsteemidesse kui erinevatesse imetajate tsütokroom P450
ensüümsüsteemidesse.

Manustatuna 50 mg ööpäevas kuni 28 päeva vältel, ei mõjuta flukonasool testosterooni
kontsentratsiooni plasmas meestel ega steroidide kontsentratsioone fertiilses eas naistel. Flukonasooli
annused 200…400 mg ööpäevas ei omanud kliiniliselt märkimisväärset toimet endogeensete
steroidide tasemele ega adrenokortikotroopsest hormoonist stimuleeritud vastusele tervetel meessoost
vabatahtlikel. Koostoimeuuringud antipüriiniga on näidanud, et flukonasooli 50 mg ühekordsed või
korduvannused ei mõjuta selle metabolismi.

Tundlikkus in vitro
In vitro tingimustes on näidatud, et flukonasoolil on seenevastane toime enamike kliiniliselt esinevate
Candida liikide suhtes (sh C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata on flukonasooli
suhtes tundlik, samas kui C. krusei on selle suhtes resistentne.

In vitro tingimustes on näidatud, et flukonasool toimib ka sellistesse mikroorganismidesse nagu
Cryptococcus neoformans ja Cr. gattii ning samuti endeemilistesse hallitusseentesse, nagu
Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ja Paracoccidioides
brasiliensis.

Farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste omaduste suhe
Loomkatsetes leiti korrelatsioon MIK väärtuste ja tõhususe vahel Candida spp. põhjustatud
eksperimentaalsete mükooside vastu. Kliinilistes uuringutes täheldati peaaegu 1:1 lineaarset suhet
AUC ja flukonasooli annuse vahel. On olemas ka otsene, kuid puudulik seos AUC või annuse ja selle
vahel kui edukas ravivastus saavutatakse suuõõne kandidiaasi ja vähemal määral kandideemia ravis.
Samamoodi on paranemine vähem tõenäoline infektsioonide puhul, mille on põhjustanud flukonasooli
kõrgema MIK-ga tüved.

Resistentsusmehhanismid
Candida spp on omandanud mitmeid resistentsuse mehhanisme asoolsete seenevastaste ravimite
suhtes. On teada, et seenetüvedel, mis on omandanud ühe või mitu sellistest resistentsuse
mehhanismidest, on flukonasooli suhtes kõrge minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIK), mis
avaldab tõhususele ebasoodsat mõju in vivo tingimustes ja kliiniliselt.

On registreeritud superinfektsioonide juhtumeid mõnede teiste Candida liikidega kui C. albicans, mis
sageli ei ole flukonasoolile tundlikud (nt Candida krusei). Sellistel juhtudel võib osutuda vajalikuks
mõni alternatiivne seenevastane ravi.

Kriitilised kontsentratsioonid (EUCAST-i kriteeriumite kohaselt)
Farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste (FK/FD) andmete analüüside ja in vitro tundlikkuse ning
kliinilise vastuse alusel on EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility
Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing, Euroopa antimikrobiaalse tundlikkuse
kontrolli komitee ja seenevastase tundlikkuse kontrolli alamkomitee) kindlaks määranud flukonasooli
piirväärtused Candida liikide jaoks (EUCAST-i flukonasooli käsitleva dokumendi versioon 2, 2007).
14

Need on jagatud liikidega mitteseotud piirväärtusteks, mis on kindlaks määratud peamiselt FK/FD
andmete alusel ja on sõltumatud MIK jaotusest konkreetsetes liikides, ning liigispetsiifilisteks
piirväärtusteks nende liikide jaoks, mida kõige sagedamini seostatakse infektsioonidega inimestel.
Need piirväärtused on toodud allolevas tabelis.

Liikidega
Seenevastane
mitteseotud
Liigispetsiiflised piirväärtused (S </R>)
ravim
piirväärtusedA
S </R>

Candida Candida
Candida
Candida
Candida

albicans glabrata
krusei
parapsilosis
tropicalis
Flukonasool
2/4
IE
-- 2/4
2/4
2/4
S= tundlik, R= resistentne
A= liikidega mitteseotud piirväärtused on kindlaks määratud peamiselt FK/FD andmete alusel ega
sõltu konkreetsete liikide MIK jaotusest. Need on mõeldud kasutamiseks ainult organismide puhul,
millel puuduvad konkreetsed piirväärtused.
--= tundlikkuse kontroll ei ole soovitatav, sest liik on halb sihtmärk selle ravimiga ravimisel.
IE= ei ole piisavalt tõendeid, et kõnealune liik on sellele ravimile heaks sihtmärgiks.

Flukonasooli farmakokineetika on ühesugune nii intravenoossel kui suukaudsel manustamisel.

Imendumine
Suukaudsel manustamisel imendub flukonasool hästi ja plasmasisaldus (ning süsteemne biosaadavus)
on rohkem kui 90% sisaldusest, mis saavutatakse intravenoossel manustamisel. Toidu samaaegne
tarvitamine ei mõjuta suukaudset imendumist. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 0,5…1,5
tundi pärast tühja kõhuga manustamist. Plasma kontsentratsioonid on proportsionaalsed annustega.
90% tasakaalukontsentratsioonist saabub 4…5 päevaga, kui iga päev manustatakse üks annus.
Löökannuse manustamine (esimesel päeval 2-kordne ööpäevane annus) võimaldab saavutada
ligikaudu 90% tasakaalukontsentratsioonist kahe päevaga.

Jaotumine
Hinnanguline jaotusruumala on ligikaudu võrdne kogu keha vedeliku hulgaga. Plasmavalkudega
seonduvus on madal (11…12%).

Flukonasool tungib hästi kõigisse kehavedelikesse. Flukonasooli tase süljes ja rögas on samasugune
nagu plasmas. Seentest põhjustatud meningiidiga patsiendil on flukonasooli sisaldus
tserebrospinaalvedelikus ligikaudu 80% plasmakontsentratsioonist.

Naha sarvkihis, marrask- ja pärisnahas ning ekriinses higis saavutatakse kõrged flukonasooli tasemed,
mis ületavad seerumi kontsentratsioonid. Flukonasool kumuleerub sarvkihis. Manustades ööpäevas
50 mg ravimit, oli 12 päeva pärast flukonasooli kontsentratsioon sarvkihis 73 mikrogrammi/g ja 7
päeva pärast ravi lõppu oli kontsentratsioon ikka veel 5,8 mikrogrammi/g. Pärast 150 mg manustamist
1 kord nädalas oli 7 päeva pärast flukonasooli kontsentratsioon naha sarvkihis 23,4 mikrogrammi/g ja
7 päeva pärast teist annust 7,1 mikrogrammi/g.

Pärast 4-kuulist ravikuuri flukonasooliga annuses 150 mg üks kord nädalas oli flukonasooli
kontsentratsioon 4,05 mikrogrammi/g tervetes ja 1,8 mikrogrammi/g haigetes küüntes ja veel 6 kuud
pärast ravi lõppu leidus flukonasooli küüntes märkimisväärses kontsentratsioonis.

Biotransformatsioon
Flukonasool metaboliseerub ainult vähesel määral. Radioaktiivse märgisega annusest eritus muutunud
kujul uriiniga ainult 11%. Flukonasool on isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 selektiivne inhibiitor (vt
lõik 4.5). Flukonasool on ka isoensüüm CYP2C19 inhibiitor.

Eritumine
15

Flukonasooli plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30 tundi. Ravim eritub peamiselt
neerude kaudu ja ligikaudu 80% manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Flukonasooli
kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Tsirkuleerivaid metaboliite ei ole täheldatud.

Pikk poolväärtusaeg võimaldab vaginaalkandidiaase ravida ühekordse annusega ning teiste näidustuste
korral kasutada annuseid 1 kord ööpäevas või 1 kord nädalas.

Farmakokineetika neerukahjustuse korral
Raske neerupuudulikkusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 20 ml/min) pikenes
poolväärtusaeg 30 tunnist 98 tunnini. Seetõttu on vaja annust vähendada. Flukonasooli saab
organismist eemaldada hemodialüüsi teel ja vähemal määral peritoneaaldialüüsi teel. Pärast
kolmetunnist hemodialüüsi oli verest eemaldatud ligikaudu 50% flukonasoolist.

Farmakokineetika lastel
Farmakokineetilisi andmeid hinnati 113-l lapsel viies uuringus: kaks üksikannuse uuringut, kaks
mitme annusega uuringut ja uuring enneaegsetel vastsündinutel. Ühe uuringu andmed ei olnud
tõlgendatavad muutuste tõttu ravimi koostises uuringu käigus. Lisaandmed olid saadaval
compassionate use uuringust.

Pärast 2…8 mg/kg flukonasooli manustamist lastele vanuses 9 kuud kuni 15 aastat, leiti AUC 38
mikrogrammi h/ml annuse 1 mg/kg kohta. Keskmine flukonasooli plasma eliminatsiooni
poolväärtusaeg oli 15 kuni 18 tundi ja jaotusruumala ligikaudu 880 ml/kg pärast korduvaid annuseid.
Flukonasooli plasma eliminatsiooni pikem poolväärtusaeg, ligikaudu 24 tundi, leiti pärast ühekordset
annust. See on võrreldav flukonasooli plasma eliminatsiooni poolväärtusajaga pärast ühekordset
3 mg/kg intravenoossest manustamist lastele vanuses 11 päeva kuni 11 kuud. Jaotusruumala selles
vanuserühmas oli ligikaudu 950 ml/kg.

Kogemus flukonasooliga vastsündinutel on piiratud farmakokineetiliste uuringutega enneaegsetel
vastsündinutel. Keskmiselt 28-nädalase gestatsiooniajaga 12 enneaegse vastsündinu keskmine vanus
esimese annuse juures oli 24 tundi (vahemik 9…36 tundi) ja keskmine sünnikaal oli 0,9 kg (vahemik
0,75 kuni 1,10 kg). Seitse patsienti lõpetasid protokolli; maksimaalselt viis intravenoosset
flukonasooli-infusiooni 6 mg/kg manustati iga 72 tunni järel. Keskmine poolväärtusaeg (tundides) oli
1. päeval 74 (vahemik 44…185), mis ajaga vähenes kuni keskmiselt 53-ni (vahemik 30…131) 7.
päeval ja 47-ni (vahemik 27…68) 13. päeval. Kontsentratsiooniaja kõvera alune pindala
(mikrogrammi h/ml) oli 271 (vahemik 173…385) 1. päeval ja see suurenes keskmiselt 490-ni
(vahemik 292…734) 7. päeval ja vähenes keskmiselt 360-ni (vahemik 167…566) 13. päeval.
Jaotusruumala (ml/kg) oli 1183 (vahemik 1070…1470) 1. päeval ja see suurenes ajaga keskmiselt
1184-ni (vahemik 510…2130) 7. päeval ja 1328-ni (vahemik 1040…1680) 13. päeval.

Farmakokineetika eakatel patsientidel
Kahekümne kahel ≥ 65-aastasel patsiendil viidi ühekordse suukaudse flukonasooli annusega 50 mg
läbi farmakokineetiline uuring. Kümme patsienti said kaasuvalt ravi diureetikumidega. Suurim
plasmakontsentratsioon C (1,54 mikrogrammi/ml) saabus 1,3 tundi pärast manustamist. Keskmine
max
AUC oli 76,4 ± 20,3 mikrogrammi h/ml ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg 46,2 tundi.
Nimetatud farmakokineetilised parameetrid on kõrgemad, kui on täheldatud tervetel noortel meessoost
vabatahtlikel. Samaaegne diureetikumide manustamine ei mõjutanud olulisel määral AUC või C
max
väärtusi. Ka kreatiniini kliirens (74 ml/min), muutumatul kujul uriiniga eritatud ravimi osakaal (0...24
tundi, 22%) ja flukonasooli hinnanguline renaalne kliirens (0,124 ml/min/kg) olid eakatel patsientidel
kõrgemad kui noortel vabatahtlikel. Seega näib flukonasooli jaotumise muutus eakatel patsientidel
olevat seotud vanemate patsientide populatsioonile iseloomuliku neerufunktsiooni langusega.

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid ainult selliste annuste korral, mis on palju suuremad
inimesele manustatavast annusest, mis viitab sellele, et need toimed ei ole kliinilisel kasutamisel
olulised.
16


Kantserogeensus
Flukonasooliga ei ilmnenud kantserogeenset toimet ei hiirtel ega rottidel, kellele manustati 24 kuu
vältel suukaudseid annuseid 2,5; 5 või 10 mg/kg/ööpäevas (ligikaudu 2…7-kordne soovituslik annus
inimesel). Isastel rottidel, kes said annuseid 5 ja 10 mg/kg/ööpäevas, tõusis hepatotsellulaarsete
adenoomide esinemissagedus.

Reproduktiivtoksilisus
Flukonasool ei mõjutanud ei isaste ega emaste rottide viljakust, keda raviti suukaudsete annustega 5,
10 või 20 mg/kg ööpäevas või parenteraalsete annustega 5, 25 või 75 mg/kg.

Annused 5 või 10 mg/kg ei avaldanud loodetele mingit toimet; 25 ja 50 mg/kg ning suuremate annuste
puhul täheldati loodete anatoomiliste häirete (liigsed roided, neeruvaagna laienemine)
esinemissageduse suurenemist ja hilinenud luustumist. Annuste puhul, mis jäid vahemikku
80…320 mg/kg, suurenes rottide hulgas embrüote suremus ja loodetel esinevate häirete, sh laineliste
roiete, suulaelõhe ja ebahariliku kraniofatsiaalse luustumise esinemissagedus.
Suukaudse annuse 20 mg/kg korral hilines veidi poegimine ja samas täheldati mõnedel emasloomadel
intavenoossete annuste 20 mg/kg ja 40 mg/kg korral düstookiat ja sünnitegevuse pikenemist.
Kõrvalekalded sünnitegevuses kajastusid surnult sündide väheses sagenemises ja sünnitusjärgse
elulemuse languses nende annuste korral. Mõju sünnitegevusele seletub liigispetsiifilise omadusega,
mis seisneb östrogeenide taseme languses flukonasooli kõrgete annuste toimel. Sellist hormoonide
tasakaalu muutust ei ole täheldatud flukonasooliga ravitud naistel (vt lõik 5.1).

Kapsli sisu:
Laktoosmonohüdraat
Maisitärklis
Kolloidne veevaba ränidioksiid
Magneesiumstearaat
Naatriumlaurüülsulfaat

Kapsli kest:
Želatiin
Titaandioksiid (E171)
Patentsinine V (E131)

Trükivärv:
Šellak (glasuur), must raudoksiid, n-butüülalkohol, dehüdreeritud alkohol, puhastatud vesi,
propüleenglükool, tööstuslik metüülpiiritus, isopropüülalkohol, kontsentreeritud ammoniaagilahus,
kaaliumhüdroksiid.

Ei kohaldata.

5 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

17

Läbipaistev PVC blisterpakend või valge läbipaistmatu PVC/PVDC blisterpakend
alumiiniumfooliumist tagaseinaga.

Iga pakend sisaldab 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 12, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 60, 100 või 500 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.