DAUNOBLASTINA

Täiskasvanud
Ägedad leukeemiad
Märkus. Daunorubitsiin on antratsükliin, kasvajavastane antibiootikum, mida kasutatakse
standardkomponendina mitmesugustes leukeemia raviskeemides.
Daunorubitsiin on näidustatud remissiooni indutseerimiseks alljärgnevate leukeemiate korral:
- äge müeloidne (mittelümfotsütaarne) leukeemia (Acute Myelogenous Leukemia, AML)
- äge lümfoidne leukeemia (Acute Lymphocytic Leukemia, ALL)

Daunorubitsiini võib samuti kasutada kombineeritult teiste kasvajavastaste ravimitega
konsolidatsioon- ja/või säilitusravi skeemide koosseisus pärast AML remissiooni induktsiooni.

Patsientidel, kelle ALL säilitusravi ajal tekib retsidiiv, on daunorubitsiini sisaldavate
kombinatsioonravi skeemidega võimalik täieliku remissiooni saavutamine.

Kroonilised leukeemiad
Daunorubitsiini võib kasutada kroonilise müeloidse leukeemiaga (Chronic Myelogenous Leukemia,
CML) patsientide blastse faasi raviks kombineeritud skeemides, kui monoteraapia ei ole enam tõhus.

Lapsed
Daunorubitsiin kombinatsioonravi skeemides on näidustatud ägeda lümfoidse leukeemia ja ägeda
müeloidse leukeemia raviks lastel.

Ravi daunorubitsiinvesinikkloriidiga tohivad läbi viia ainult kasvajate ravile spetsialiseerunud arstid
tervishoiuasutuses või koostöös haiglaga.


1
Remissiooni indutseerimiseks võib kasutada daunorubitsiinvesinikkloriidi erinevaid
annustamisskeeme. Muuhulgas sõltub annus haiguse vormist ja kliinilisest seisundist.

Järgmised mg/m2 väljendatud annustamise andmed tähendavad üht milligrammi toimeainet ruutmeetri
kehapindala kohta.

Täiskasvanud
Individuaalne annus jääb vahemikku 0,5...3 mg/kg i/v, mis vastab ligikaudu 20...120 mg/m2-le.

0,5...1 mg/kg i/v (ligikaudu 20…40 mg/m2) annuseid võib korrata ühe- või mitmepäevase intervalliga.
2 mg/kg i/v (ligikaudu 80 mg/m2) annuste vahel peab olema vähemalt 4-päevane intervall.

2,5...3 mg/kg i/v (ligikaudu 100...120 mg/m2) ühekordseid annuseid, mida kasutatakse harva, võib
korrata vähemalt 7…14-päevaste intervallidega.

Infusioonide arv sõltub haigusjuhust ja see määratakse patsiendi ravivastuse ning ravimi taluvuse
alusel. Erilist tähelepanu peab pöörama vererakkude arvule ja luuüdi näitajatele, samuti
kombineerimisele muude tsütostaatikumidega.

Täiskasvanute kumulatiivset annust 550 mg/m2 intravenoosselt (i/v) ei tohi ületada raske
südamekahjustuse kujunemise riski tõttu.

Kui varem või samal ajal on kiiritatud mediastiinumi või manustatud muid kardiotoksilise toimega
ühendeid, tohib kumulatiivne annus olla kõige rohkem 400 mg/m2 i/v.

Maksa ja neerukahjustus
Daunorubitsiini ei tohi manustada raske maksakahjustusega patsientidele [Child-Pugh klass C (lõplik
skoor 10...15)], vt lõik 4.3.

Kerge ja keskmise maksakahjustusega [Child-Pugh klass A (lõplik skoor 5...6)] ja B (lõplik skoor
7...9), soovitatavad annuse vähendamised põhinevad järgmistel seerumi bilirubiini tasemetel:

Bilirubiin 1,2…3 mg/dl: 1/2 soovitatud algdoosist
Bilirubiin >3 mg/dl: 1/4 soovitatud algdoosist

Mõõduka neerukahjustusega patsientide, glomerulaarfiltratsioonitase 10…20 ml/min või seerumi
kreatiniini tase ligikaudu 3,4…7,9 mg/dl, puhul tuleb daunorubitsiini doosi vähendada 50% võrra (vt
lõik 4.3).

Üle 60-aastastel patsientidel on vajalik annuse vähendamine, sest kemoteraapiaga kaasnevad riskid
(enneaegne surm) suurenevad koos annusega.

Annust peab vähendama nendel patsientidel, kes on enne saanud tsütostaatilisi ravimeid või kelle
terviseseisund on kehv.

Allpool välja toodud annustamisskeemid vabas kombinatsioonis muude tsütostaatikumidega on vaid
näited. Tegemist ei ole antud kombinatsioonide kliinilise toime ega ravi otstarbekuse hinnanguga ning
need ei välista ka muid võimalikke ravimkombinatsioone.

Ühekordsed ja ööpäevased annused
Kui ei ole teisiti määratud, kehtivad järgmised annustamissoovitused.

Äge lümfoblastiline leukeemia

1. Vinkristiin
1,5 mg/m2
intravenoosne
1., 8. ja 15. päev

Daunorubitsiin
40 mg/m2
intravenoosne
1. + 2., 8. + 9. ning 15. + 16. päev

Prednisoon
60 mg/m2
suukaudne
1…14. päev, seejärel järk-järguline

2

vähendamine kuni 21. päevani


Korrata kuni täieliku remissioonini, alustada uuesti 22. päeval.


või

2. Vinkristiin
1,5 mg/m2
intravenoosne
1., 8., 15. ja 22. päev

Daunorubitsiin
24 mg/m2
intravenoosne
1., 8., 15. ja 22. päev

Prednisoon
60 mg/m2
suukaudne
1…22. päev, seejärel järk-järguline



vähendamine kuni 28. päevani

L-asparaginaas
5000 RÜ/m2
intravenoosne
1…14. päev


Korrata kuni täieliku remissioonini, alustada uuesti 29. päeval.

Äge müeblastiline leukeemia

1. Tioguaniin
100 mg/m2
suukaudne
1…5. päev ja 15…19. päev

Daunorubitsiin
40 mg/m2
intravenoosne
1. ja 15. päev

Tsütarabiin
100 mg/m2
intravenoosne
1…5. päev ja 15…19. päev

Prednisoon
15...20 mg/m2
suukaudne
1…5. päev ja 15…19. päev


või

2. Tioguaniin
100 mg/m2
suukaudne
7 päeva jooksul iga 12 tunni järel

Tsütarabiin
100 mg/m2
intravenoosne
7 päeva jooksul 30 minutit korraga

Daunorubitsiin
60 mg/m2
intravenoosne
5…7. päev


või

3. Tsütarabiin
100 mg/m2
intravenoosne
1. ja 2. päeval 24-tunnise infusioonina,



seejärel

100 mg/m2
intravenoosne
3…8. päev iga 12 tunni järel 30-minutise



infusioonina

Daunorubitsiin
60 mg/m2
intravenoosne
3., 4., 5. päev

Tioguaniin
100 mg/m2
suukaudne
3…10. päev iga 12 tunni järel 7 päeva

jooksul


või

4. Daunorubitsiin
45 mg/m2
intravenoosne
1…3. päev

Tsütarabiin
100 mg/m2
intravenoosne
7 päeva jooksul (1. tsükkel), seejärel





Daunorubitsiin
45 mg/m2
intravenoosne
1. ja 2. päev

Tsütarabiin
100 mg/m2
intravenoosne
5 päeva jooksul (kõik järgnevad tsüklid)

Eakad
Eakatel patsientidel (üle 60...65-aastat), kellele ei tohi või ei saa manustada
daunorubitsiinvesinikkloriidi täisannuseid, võib remissiooni indutseerimiseks kasutada järgmisi
vähendatud annuseid: 30 mg/m2 daunorubitsiinvesinikkloriidi i/v 1...3. päeval koos jätkuva 100 mg/m2
tsütarabiini i/v infusiooniga 1...7. päeval.

Lapsed
Daunorubitsiinvesinikkloriidi kasutatakse kombinatsioonravi osana. Soovitatav annus on
0,5...1,5 mg/kg päevas (25...45 mg/m2 päevas).


3
Daunorubitsiini annus lastele (üle 2-aastased) arvutatakse tavaliselt kehapindala alusel ning seda
kohaldatakse iga patsiendi individuaalsete vajadustega, kliinilise ravivastuse ja patsiendi
hematoloogiliste näitajate alusel. Ravikuure võib korrata 3…6 nädala järel.

Sobiv raviskeem määratakse kehtivate ravijuhendite põhjal.

Laste soovitatavat kumulatiivset annust ei tohi ületada raske südamekahjustuse kujunemise riski tõttu.

Alla 2-aastaste (või alla 0,5 m2 kehapindalaga) laste puhul on maksimaalne kumulatiivne annus
10 mg/kg.

Üle 2-aastaste laste puhul on maksimaalne kumulatiivne annus 300 mg/m2.


Daunorubitsiinvesinikkloriidi võib manustada ainult põhjendatud näidustusel ja onkoloogias hematoloogias spetsialiseerunud arsti järelevalve all. Remissiooni saavutamiseks peab indutseerimise
alustamisel patsiendi hospitaliseerima.

Tsükleid korratakse individuaalse ravivastuse ja ravimi talutavuse alusel, kuni saavutatakse haiguse
täielik remissioon.

Hematoloogilisi näitajaid on vaja hoolikalt jälgida. Luuüdi supressiooni etapis ei tohi patsient kokku
puutuda nakkusallikatega, nt haigete isikutega. Daunorubitsiinvesinikkloriidi tohib süstida ainult
veenisiseselt.

Daunorubitsiinvesinikkloriidi paravenoossel süstimisel tekkiva raskekujulise koenekroosi ohu tõttu on
soovitatav ravimit süstida vabalt voolava 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahuse või 50 mg/ml (5%)
glükoosilahuse infusioonisüsteemi. Infusiooni kiirus võib varieeruda 2...3 minutist kuni 30...45
minutini.

- ülitundlikkus antratsükliinide suhtes
- püsiv müelosupressioon
- raskekujuline infektsioon
- raskekujuline maksakahjustus [Child-Pugh klass C (lõplik skoor 10...15)] või neerukahjustus
[GFR <10mL/min või seerumi kreatiniinitase >7,9 mg/dl]
- südamelihase puudulikkus
- hiljutine müokardiinfarkt
- rasked arütmiad

Daunorubitsiinvesinikkloriidi ei tohi kasutada, kui on juba manustatud suurim kumulatiivne annus
daunorubitsiinvesinikkloriidi (500…600 mg/m2 täiskasvanutel, 300 mg/m2 lastel alates 2. eluaastast,
10 mg/kg kehakaalu kohta lastel kuni 2. eluaastani) või muud kardiotoksilist antratsükliini, sest
eluohtliku südamekahjustuse oht suureneb märgatavalt.

Naised ei tohi ravi ajal last imetada.

Erihoiatused

Daunorubitsiinvesinikkloriidi käsitsemisel tuleb vältida igasugust kokkupuudet naha ja limaskestadega.
Arstid ja õed peavad rangelt järgima ohutusnõudeid daunorubitsiinvesinikkloriidi võimaliku
mutageense ning kartsinogeense toime tõttu. Eriline ettevaatus on soovitatav patsientide väljaheidete

4
ja oksega kokkupuutumisel, sest need võivad sisaldada daunorubitsiini või selle aktiivset metaboliiti.
Rasedad töötajad ei tohi kokku puutuda tsütostaatikumidega.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Suhtelised vastunäidustused on kõrge astme pantsütopeenia või isoleeritud leuko-/trombotsütopeenia.

Teised suhtelised vastunäidustused on rasked kardiaalsed arütmiad, eriti ventrikulaarsed tahhükardiad
või arütmiad koos kliiniliselt tähtsate hemodünaamiliste toimetega, kliiniliselt väljendunud
südamepuudulikkus (isegi anamneesis), müokardiinfarkt, rasked neeru- ja maksahäired, rasedus ning
patsiendi raske üldseisund. Raviarst kaalub riske ja kasusid ning otsustab ravi üle igal üksikul juhul.

Kontrollimata infektsioonid, eriti viirushaigused (vöötohatis), võivad eluohtlikult ägeneda pärast
daunorubitsiinvesinikkloriidi manustamist selle immunosupressiivse toime tõttu.

Eriti ettevaatlik tuleb olla patsientidel, kellele on tehtud, tehakse või plaanitakse kiiritusravi. Neil
patsientidel esineb suurenenud paiksete reaktsioonide risk kiirituspiirkonnas (taastumisfenomen) ravi
ajal daunorubitsiinvesinikkloriidiga. Eelnev mediastiinumi kiiritamine suurendab
daunorubitsiinvesinikkloriidi kardiotoksilisust.

Patsiendid peavad enne ravi alustamist daunorubitsiinvesinikkloriidiga taastuma eelneva tsütotoksilise
ravi ägedast toksilisusest (nagu stomatiit, neutropeenia, trombotsütopeenia ja generaliseerunud
infektsioonid).

Hematopoeetiline süsteem
Pärast terapeutilise annuse manustamist tekib immunosupressioon kõigil patsientidel. Pöörduv luuüdi
supressioon tekib annusest sõltuvalt ja sisaldab peamiselt leukopeeniat, granulotsütopeeniat
(neutropeeniat) ja trombotsütopeeniat. Aneemia esineb harvem. Madalaim tase saavutatakse 8…10
päeva pärast ravi alustamist. Taastumine tekib tavaliselt 2…3 nädalat pärast viimast süsti.

Müelotoksiliste tüsistuste vältimiseks on vajalik hoolikas verepildi jälgimine enne ravi ja ravi ajal.
Erilist tähelepanu tuleb pöörata leukotsüütidele, granulotsüütidele, trombotsüütidele ja erütrotsüütidele.
Palavik, infektsioonid, sepsis, septiline šokk, verejooksud ja koehüpoksia võivad esineda
müelosupressiooni tulemusena ning viia isegi surmani. Tuleb tagada, et rasket infektsiooni ja/või
verejooksu saab ravida kiiresti ja tõhusalt. Müelosupressioon võib vajada intensiivset toetavat ravi.

Sekundaarne leukeemia: Sekundaarset leukeemiat, preleukeemilise faasiga või ilma selleta, on
esinenud patsientidel, keda on ravitud antratsükliinide, sealhulgas ka daunorubitsiinvesinikkloriidiga.
Sekundaarne leukeemia on sagedasem, kui selliseid ravimeid manustatakse kombinatsioonis DNA-d
kahjustavate kasvajavastaste ainetega, kiiritusraviga, kui patsiente on eelnevalt tugevalt ravitud
tsütotoksiliste ravimitega või kui antratsükliinide annust on suurendatud. Sellistel juhtudel võib
leukeemia korral esineda 1…3-aastane latentsiperiood.

Kardiotoksilisus
Müokardi kahjustus on üks peamisi riske ravi korral daunorubitsiinvesinikkloriidiga.
Toksiline müokardi kahjustus daunorubitsiinvesinikkloriidiga võib esineda kahe vormina. Annusest
sõltumatu „äge tüüp“ ilmneb supraventrikulaarsete arütmiatena (siinustahhükardia, enneaegsed
ventrikulaarsed kontraktsioonid, AV-blokaad) ja/või mittespetsiifiliste EKG kõrvalekalletena (ST-T
segmendi muutused, madala voltaažiga QRS-i kompleksid, T-sakid). On kirjeldatud ka stenokardiat,
müokardiinfarkti, endomüokardiaalset fibroosi, perikardiiti/müokardiiti. „Edasilükatud tüübi“ korral
võib tekkida kongestiivne kardiomüopaatia, eriti pärast suuri kumulatiivseid
daunorubitsiinvesinikkloriidi annuseid. Mõnikord esineb see ravi ajal, kuid sageli ka kuid kuni aastaid
pärast ravi lõppu ja see ilmneb kliiniliselt üldise südamepuudulikkusena, mis mõnikord viib surmani
ägeda südamepuudulikkuse tõttu. Nende kõrvaltoimete raskusaste ja sagedus sõltuvad kumulatiivsest
daunorubitsiinvesinikkloriidi annusest.


5
Seetõttu on vajalik südametalitluse jälgimine enne ravi, ravi ajal ja pärast ravi, et kindlaks teha
kardiaalsete tüsistuste risk nii vara kui võimalik. Rutiinse jälgimise jaoks on kõige sobivamad
vahendid EKG ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni määramine (UCG, MUGA uuring).
Läviannus täiskasvanutele on umbes 550 mg/m2, üle 2-aastastele lastele umbes 300 mg/m2 ja alla
2-aastastele lastele umbes 10 mg/kg kehakaalu kohta.

Kardiotoksilisuse riskiteguriteks on aktiivne või varjatud kardiovaskulaarne haigus, varasem või
kaasuv mediastiinumi/perikardi piirkonna kiiritusravi, varasem ravi teiste antratsükliinide või
antratseendioonidega ja samaaegne ravi südamelihase kontraktiilsust pärssivate või kardiotoksiliste
ravimitega (näiteks trastusumab). Antratsükliine, sealhulgas daunorubitsiinvesinikkloriidi, ei tohi
manustada koos teiste kardiotoksiliste ravimitega, kui samal ajal ei jälgita hoolikalt patsiendi
südametalitlust. Patsientidel, kes saavad antratsükliine pärast ravi lõpetamist teiste kardiotoksiliste
ravimitega, eelkõige selliste ravimitega, millel on pikk poolväärtusaeg (nagu näiteks trastusumab),
võib olla ka suurem risk kardiotoksilisuse tekkeks. Sellistel juhtudel võib kumulatiivset annust
400 mg/m2 täiskasvanutel ületada vaid äärmise ettevaatusega.

Südamehaiguse või väljendunud arteriaalse hüpertensiooni ja torakaalse kiirituse anamneesiga eakatel
patsientidel esineb suurem risk, suurem risk esineb ka lastel. Neil tingimustel ei tohi täiskasvanutel
ületada kumulatiivset annust 400 mg/m2. Müokardi kahjustuse suurenenud riski tõttu lastel ja
noorukitel on neil juhtudel soovitatav pikaajaline kardioloogiline jälgimine.

Mitmed laste pikaajalised uuringud viitavad sellele, et pärast ravi antratsükliiniga võivad esineda
paljude aastate pikkuse peiteaja ja progresseeruva kuluga kongestiivsed kardiomüopaatiad.

Võrreldes täiskasvanutega viivad juba väiksemad kumulatiivsed annused tõenäoliselt kliiniliselt
olulise südametalitluse häireni. Steinherzi jt (JAMA, 25. sept, 1991, kd 266, nr 12) artikkel kirjeldab
doksorubitsiini ja daunorubitsiinvesinikkloriidi pikaajalisi kardiotoksilisi kõrvaltoimeid 201-l ravitud
lapsel. Patsiendid said doksorubitsiini ja/või daunorubitsiinvesinikkloriidi kumulatiivse koguannuse
200…1275 mg/m2 (keskmiselt 450 mg/m2), osaliselt ka mediastiinumi kiiritust. Ravi toimus 4…20
aasta eest (keskmiselt 7 aastat tagasi). Eeldati, et doksorubitsiini kardiotoksilisus on võrreldav
daunorubitsiinvesinikkloriidi omaga. Täheldati südame pumbafunktsiooni häireid, kui lühenenud
fraktsioon ehhokardiogrammil oli < 29% või kui väljutusfraktsioon radionukleiidide
ventrikulogrammis oli < 50% või kui vähenemist täheldati füüsilisel koormusel. Südametalitluse
häirete esinemissagedus oli 11%, kui kumulatiivne antratsükliini annus oli alla 400 mg/m2, 28%
annuse puhul 400…599 mg/m2 ja 47% annuse puhul 600…799 mg/m2. 100%-line südametalitluse
häirete esinemissagedus ilmnes seitsmel patsiendil, kes olid saanud rohkem kui 800 mg/m2.
Lisakiiritus suurendas südame talitlushäirete esinemissagedust igal annuse tasemel. 9 patsiendil 201-st
uuritud patsiendist esinesid lisaks kardiaalsed sümptomid südamepuudulikkuse, juhtehäirete ja
arütmiate näol. 4 patsiendil 9-st tekkisid sümptomid esimest korda 12…18 aastat pärast kemoteraapia
lõppu.

Maksa- ja neerutalitlus
Daunorubitsiinvesinikkloriid metaboliseeritakse peamiselt maksas ja eritatakse sapiga. Tüsistuste
vältimiseks soovitatakse enne ravi daunorubitsiinvesinikkloriidiga jälgida maksafunktsiooni.
Maksafunktsiooni kahjustused vajavad annuse vähendamist, mis põhineb seerumi bilirubiinisisaldusel
(vt lõik 4.2). Raske maksakahjustusega patsientidele ei tohi daunorubitsiini manustada (vt lõik 4.3).

Neerutalitluse häire võib samuti indutseerida toksilisuse suurenemist. Seetõttu tuleb enne ravi
alustamist kontrollida neerutalitlust (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Hüperurikeemia ja kusihappe nefropaatia võivad esineda massiivse leukeemiliste rakkude hävimise
tulemusenal. Ulatus sõltub kasvaja kogumassist. Profülaktiline allopurinooli manustamine on vajalik
ägeda leukeemia ravi korral (esimene tsükkel), et vältida neerutorukeste kahjustust koos
neerupuudulikkusega ülaltoodud põhjustel. Tekkida võib nefrootiline sündroom.


6
Pärast esmast ravi tuleb hinnata kusihappe, kaaliumi, kaltsiumfosfaadi ja kreatiniini taset veres.
Hüdratsioon, uriini aluseliseks muutmine ja profülaktika allopurinooliga hüperurikeemia vältimiseks
võivad vähendada tuumori lüüsi sündroomi tüsistuste tõenäosust.

Immunosupressiivsed toimed / suurenenud tundlikkus infektsioonide suhtes
Elus- või nõrgestatud vaktsiinide manustamine kemoterapeutikumide, sealhulgas
daunorubitsiinvesinikkloriidi poolt nõrgestatud immuunsüsteemiga patsientidele võib põhjustada
tõsiseid või surmavaid infektsioone. Daunorubitsiinravi saavaid patsiente ei tohi vaktsineerida
elusvaktsiiniga. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiinide manustamine on lubatud, kuid selliste
vaktsiinide toime võib olla nõrgenenud.

Seedetrakti häired
Daunorubitsiinvesinikkloriid võib põhjustada iiveldust ja oksendamist. Raske iiveldus ja oksendamine
võib viia dehüdratsioonini. Iiveldust ja oksendamist saab leevendada sobivate antiemeetikumide
kasutamisega.

Daunorubitsiinravi saavatel patsientidel võib esineda mukosiit (peamiselt stomatiit, harvem ösofagiit).
Mukosiit/stomatiit ilmneb tavaliselt varakult pärast ravimi manustamist ja raskel juhul võib
progresseeruda paari päeva jooksul limaskesta haavanditeni. Enamus patsientidest taastub sellest
kolmandaks ravinädalaks.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Pärast paravasaalset manustamist tekib kohalik ärritus ja sõltuvalt kogusest raske tselluliit, valusad
haavandid ja koenekroos. Teatud tingimustel võib olla vajalik kirurgiline sekkumine. Võimalik on
pöördumatu koekahjustus. Samuti võib esineda lokaalne flebiit, tromboflebiit ja/või venoosne
skleroos/fleboskleroos, eriti kui daunorubitsiinvesinikkloriidi süstitakse väikestesse veresoontesse või
mitu korda samasse veeni. Flebiidi/tromboflebiidi riski saab vähendada lõigus 4.2 soovitatud
protseduuride järgimisel.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Daunorubitsiinvesinikkloriidi täisannuste manustamisel esineb peaaegu alati habemekasvu ja
peanahka, aksillaarseid ning kubeme karvu hõlmav täielik alopeetsia. See kõrvaltoime võib põhjustada
patsientidele ebamugavust, kuid on tavaliselt pöörduv, juuksed ja karvad kasvavad uuesti tavaliselt
kaks kuni kolm kuud pärast ravi lõppu.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Daunorubitsiinvesinikkloriid vähendab viljakust. Esineda võib amenorröa ja azoospermia. Raskusaste
sõltub annusest. Võimalikud on pöördumatud viljakushäired (vt lõik 4.6).

Kuna daunorubitsiinvesinikkloriidi kasutatakse enamikul juhtudest osana kombineeritud ravist koos
teiste tsütostaatikumidega, võib kogutoksilisus suureneda, eriti müelosupressiooni ja
gastrointestinaalse toksilisuse osas. Daunorubitsiinvesinikkloriidi ja muude kardiotoksiliste ravimite
või mediastiinumi kiiritusravi samaaegne kasutamine suurendab daunorubitsiinvesinikkloriidi
kardiotoksilisust. Seetõttu on vajalik eriti hoolikas südametalitluse jälgimine kogu ravi jooksul, mis
kehtib ka teiste kardioaktiivsete ravimite (nt kaltsiumi antagonistid) manustamise puhul. Kui patsiente
raviti varem ravimitega, mis mõjutavad luuüdi talitlust (nt tsütostaatikumid, sulfoonamiidid,
klooramfenikool, difenüülhüdantoiin, amidopüriini derivaadid, retroviirusevastased ravimid), tuleb
meeles pidada väljendunud hematopoeesi häire võimalust. Daunorubitsiinvesinikkloriidi annust tuleb
vajaduse korral muuta. Kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega (nt tsütarabiin, tsüklofosfamiid)
võivad tugevneda daunorubitsiinvesinikkloriidravi toksilised toimed.

Daunorubitsiinvesinikkloriid metaboliseeritakse peamiselt maksas, iga kaasuv maksa mõjutav ravim
võib samuti mõjutada daunorubitsiinvesinikkloriidi metabolismi või farmakokineetikat ja selle
tulemusena ka tema tõhusust/toksilisust. Daunorubitsiinvesinikkloriidi kombinatsioon potentsiaalselt
hepatotoksiliste ravimitega (nt metotreksaat) võib daunorubitsiinvesinikkloriidi maksametabolismi

7
ja/või biliaarse eritumise häirete korral põhjustada ravimi toksilisuse suurenemist. Selle tagajärjeks
võib olla kõrvaltoimete tugevnemine. Teiste tsütostaatikumide samaaegsel manustamisel suureneb
gastrointestinaalsete kõrvaltoimete esinemissagedus. Ravimid, mis viivad kusihappe eritumisaja
pikenemisele (st sulfoonamiidid, teatud diureetikumid), võivad põhjustada hüperurikeemia
tugevnemist samaaegsel kasutamisel koos daunorubitsiinvesinikkloriidiga.

Üldiselt tuleb arvestada, et samal ajal kasutatavate suukaudsete ravimite võtmist ja imendumist võib
suurel määral mõjutada oraalne ja gastrointestinaalne mukosiit, mis esineb sageli seoses intensiivse
daunorubitsiinvesinikkloriidi sisaldava kemoteraapiaga.

Seoses samaaegse trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimite (nt atsetüülsalitsüülhape)
tarvitamisega tuleb oodata lisaks tendentsi verejooksude tekkeks trombotsütopeeniaga patsientidel.

Ravi ajal daunorubitsiinvesinikkloriidiga ei tohi läbi viia vaktsineerimisi eluspatogeenidega.

Rasedus
Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Nagu teised vähivastased ravimid, on
ka daunorubitsiin näidanud embrüotoksilist, teratogeenset, mutageenset ja kartsinogeenset potentsiaali
loomadel. Andmed daunorubitsiini kasutamise kohta rasedatel naistel puuduvad või on piiratud, kuigi
mõned naised, kes on saanud daunorubitsiini raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal, on sünnitanud
ilmselt normaalsed lapsed.

Eksperimentaalsete andmete kohaselt tuleb ravimit pidada loote väärarendite võimalikuks põhjuseks,
kui seda manustatakse rasedatele naistele. Daunorubitsiini ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud
juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi daunorubitsiiniga ja õigustab võimalikku riski lootele.
Fertiilses eas naisi, keda peab ravima daunorubitsiiniga, tuleb teavitada võimalikust ohust lootele ning
vajadusest hoiduda rasestumisest ravi ajal. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal või kui patsient
rasestub selle ravimi saamise ajal, tuleb naist teavitada võimalikust ohust lootele. Samuti tuleb
kasutada geneetilise nõustamise võimalust. Igal juhul soovitatakse raseduse ajal daunorubitsiinravi
saanud emade loodetele ja lastele teha kardioloogiline läbivaatus ning vereanalüüs.

Imetamine
Puuduvad andmed daunorubitsiinvesinikkloriidi rinnapiima eritumise kohta. Teised antratsükliinid
erituvad rinnapiima. Seetõttu ei tohi ravi ajal last imetada.

Fertiilsus
Kliinilised andmed puuduvad. Mittekliinilisi viljakusuuringuid ei ole läbi viidud, kuid koertel on ühes
uuringus täheldatud munanditega seotud kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3).

Rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel
Daunorubitsiin võib põhjustada inimese spermatosoidide kromosomaalseid kahjustusi. Mehi tuleb
nõustada sperma konserveerimise suhtes enne ravi alustamist daunorubitsiiniga pöördumatu viljatuse
võimaluse tõttu. Mehed, keda ravitakse daunorubitsiiniga, peavad kasutama tõhusaid
kontratseptiivseid meetodeid ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi.

Viljakas eas naised peavad ravi ajal daunorubitsiinvesinikkloriidiga kasutama tõhusat
rasestumisvastast vahendit. Pärast daunorubitsiinvesinikkloriidravi rasestuda soovivatele naistele
soovitatakse geneetilist nõustamist.

Daunorubitsiinvesinikkloriid põhjustab iiveldust ja oksendamist, mis mõnikord võivad häirida
autojuhtimise või masinate kasutamise võimet.

8

Kõrvaltoimete hindamisel on kasutatud järgmisi esinemissagedusi:
Väga sage: > 1/10
Sage: > 1/100 kuni < 1/10
Aeg-ajalt: > 1/1000 kuni < 1/100
Harv: > 1/10 000 kuni < 1/1000
Väga harv: < 1/10 000
Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

MedDRA Organsüsteemi klass
Esinemissagedus
Kõrvaltoimed
Infektsioonid ja infestatsioonid
Väga sage
Sepsis/septitseemia, infektsioon
Teadmata
Septiline šokk
Hea-, pahaloomulised ja
Aeg-ajalt
Äge müeloidne leukeemia
täpsustamata kasvajad
Teadmata
Müelodüsplastiline sündroom
(sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage
Luuüdi puudulikkus, leukopeenia,
granulotsütopeenia (neutropeenia),
trombotsütopeenia, aneemia


Immuunsüsteemi häired
Teadmata
Anafülaktilised / anafülaktoidsed
reaktsioonid
Ainevahetus- ja toitumishäired
Teadmata
Dehüdratsioon, äge hüperurikeemia (koos
võimaliku neerufunktsiooni häirega, eriti
ravieelse leukotsüütide arvu suurenemise
korral)
Südame häired
Väga sage
Kardiomüopaatia (kliinilisteks ilminguteks
düspnoe, tsüanoos, sõltuv turse (perifeerne,
südame), hepatomegaalia, astsiit,
pleuraefusioon ja väljendunud kongestiivne
südamepuudulikkus)
Aeg-ajalt
Müokardiinfarkt
Teadmata
Müokardi isheemia (stenokardia),
endomüokardiaalne fibroos,
perikardiit/müokardiit, supraventrikulaarsed
tahhüarütmiad (nagu siinustahhükardia,
enneaegsed ventrikulaarsed kontraktsioonid,
AV-blokaad)
Vaskulaarsed häired
Väga sage
Verejooks
Teadmata
Nahaõhetus, šokk, tromboflebiit,
fleboskleroos (veeniskleroos võib olla
põhjustatud süstimisest väikesesse
veresoonde või mitu korda samasse veeni)
Respiratoorsed, rindkere ja
Teadmata
Hüpoksia
mediastiinumi häired
Seedetrakti häired
Väga sage
Iiveldus/oksendamine, kõhulahtisus,
ösofagiit, mukosiit/stomatiit (valu või
põletustunne, erüteem, erosioonid,
haavandid, veritsus, infektsioonid)
Sage
Kõhuvalu
Teadmata
Koliit
Maksa ja sapiteede häired
Teadmata
Hepatiit, maksapuudulikkus
Naha ja nahaaluskoe
Väga sage
Alopeetsia (pöörduv), erüteem, nahalööve
kahjustused
Teadmata
Kontaktdermatiit, kiiritatud naha
ülitundlikkus (kiirituse taastumise
reaktsioon), sügelus, naha ja küünte
hüperpigmentatsioon, urtikaaria

9
MedDRA Organsüsteemi klass
Esinemissagedus
Kõrvaltoimed
Neerude ja kuseteede häired
Teadmata
Kromatuuria (uriini värvumine punakaks
1…2 päeva pärast manustamist)
Reproduktiivse süsteemi ja
Teadmata
Amenorröa, azoospermia
rinnanäärme häired
Üldised häired ja
Väga sage
Püreksia, valu
manustamiskoha reaktsioonid
Sage
Infusioonikoha flebiit
Teadmata
Surm, hüperpüreksia, infusioonikoha
esktravasatsioon, venoosne skleroos,
külmavärinad
Uuringud
Väga sage
Vere bilirubiinisisalduse suurenemine,
aspartaataminotransferaasi (ASAT)
aktiivsuse suurenemine, vere aluselise
fosfataasi kontsentratsiooni suurenemised
Sage
EKG kõrvalekalded (nagu ST-T segmendi
muutused, madala voltaažiga QRS-i
kompleksid, T-sakid)

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine ja intoksikatsioon
Väga suured daunorubitsiinvesinikkloriidi annused võivad 24 tunni jooksul põhjustada ägeda
müokardi degeneratsiooni ja 10…14 päeva jooksul raske müelosupressiooni.

Antratsükliinide puhul on teatatud südamekahjustuse esinemisest kuni mitu kuud pärast
üleannustamist.

Mürgistuse ravi
Spetsiifilist antidooti daunorubitsiinvesinikkloriidile ei ole teada. Müokardi nõrkuse korral tuleb nõu
pidada kardioloogiga ja ravi daunorubitsiinvesinikkloriidiga katkestada. Väljendunud
müelosupressiooni olemasolul tuleb alustada sobivat toetavat ravi sõltuvalt sellest, milline
müelopoeetiline süsteem on enim mõjutatud, st patsient tuleb üle viia aseptilisse ruumi või talle üle
kanda puuduolevaid vere vormelemente.

Ekstravasatsioon
Paravenoosne süst viib lokaalsete nekrooside ja tromboflebiidi tekkimisele. Kui põletustunne tekib
infusiooninõela piirkonnas, viitab see paravenoossele manustamisele.

Ekstravasatsiooni ravi
Ekstravasatsiooni tekkimisel tuleb infusioon või süstimine kohe lõpetada. Nõel tuleb esialgu oma
kohale jätta ja eemaldada pärast lühiajalist aspireerimist. Paikselt soovitatakse manustada 99%
dimetüülsulfoksiidi (DMSO 99%) piirkonnale, mis on kaks korda suurem haaratud piirkonnast (4 tilka
10 cm2 nahapinnale). Seda tuleb korrata kolm korda päevas vähemalt 14 päeva jooksul. Vajaduse
korral võib kaaluda ka haavakorrastust. Vastupidise mehhanismi tõttu peab piirkonna jahutamine valu
vähendamiseks toimuma järjestikku DMSO manustamisega (vasokonstriktsioon versus
vasodilatsioon). Muud kirjanduses toodud meetmed on vaidlustatavad ega ole ühemõttelise väärtusega.

10

Farmakoterapeutiline rühm: Antratsükliinid ja sarnased ained. ATC kood: L01DB02

Toimemehhanism
Daunorubitsiinvesinikkloriid on Streptomyces peuceticus’elt ja Streptomyces coeruleorubidus’elt
eraldatud kasvajavastaste omadustega antibiootikum. See on otsese toimega ning selle inaktivatsioon
toimub glükosiidi seondumise takistamise teel.

Ravimi toimemehhanismiks on DNA ja RNA sünteesi pärssimine. Daunorubitsiinvesinikkloriid tungib
DNA-sse, pärsib topoisomeraas II aktiivsust ja soodustab vabade radikaalide teket. Reaktiivsete
radikaalide teke on ilmselt seotud daunorubitsiinvesinikkloriidi tsütotoksilise toimega. Antud nähtust
seostatakse ka ravimi kardiotoksiliste omadustega. Daunorubitsiinvesinikkloriidi suhtes on kõige
tundlikumad rakutsükli S-faasis olevad rakud. Puhkefaasis (G -faasis) olevad rakud on vähem
O
tundlikud. Daunorubitsiini suhtes resistentsed rakud ekspresseerivad vähem membraaniga seotud
transpordivalku (P-glükoproteiin), mis vahendab rakusisese daunorubitsiinvesinikkloriidi kiiret
transporti rakust välja.

Lapsed
Lastel ei ole kontrollitud uuringuid läbi viidud.

Kirjanduses mainitakse daunorubitsiini kasutamist ALL-i ja AML-i raviskeemides, sh laste omades.
Samas on lastel esineva ALL-i ja AML-i ravis daunorubitsiini kasutamine kliinilises praktikas kõikuv,
sest endiselt otsitakse tasakaalu toime saavutamise ja säilitamise ning toksilisuse vähendamise vahel,
mis sõltub peamiselt riskirühmadest ja konkreetsetest alamrühmadest. Avaldatud uuringute põhjal ei
ole laste ja täiskasvanud patsientide ohutusprofiilid erinevad.

Jaotumine
Intravenoosse manustamise järel jaotub daunorubitsiinvesinikkloriid organismis kiiresti. Suurim
kontsentratsioon on neerudes, maksas, põrnas, kopsudes, südames ja peensooles.
Daunorubitsiinvesinikkloriid ei tungi praktiliselt läbi hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon
Daunorubitsiinvesinikkloriid metaboliseeritakse kõrvalahela (C-13 juures asetseva) okso-
funktsioonrühma redutseerimise teel, mille tagajärjel tekib võrdselt tsütotoksiline daunorubitsinool.
Edasiste reaktsioonide teel tekivad inaktiivsed metaboliidid.

Eritumine
Intravenoosselt manustatud daunorubitsiinvesinikkloriidi farmakokineetika on bifaasiline.
Poolestusajad on 45 minutit ja 55 tundi. Ravim eritub peamiselt sapi kaudu (ligikaudu 40%) ja
väiksemal määral neerude kaudu (ligikaudu 13…25%). Neeru- ja maksafunktsiooni kahjustusel on
ravimi eritumine aeglasem, mis suurendab kumulatiivse toksilisuse ohtu.

Krooniline toksilisus
Daunorubitsiinvesinikkloriid kahjustab pikaajaliste uuringute põhjal peamiselt vereloomesüsteemi,
seedetrakti, maksa, neerusid, südant ja munandeid. Kroonilise toksilisuse väljendumine sarnaneb teiste
pahaloomuliste kasvajate kemoteraapias kasutatavatele ühenditega. Samas erineb
daunorubitsiinvesinikkloriid teistest tsütotoksilistest ühenditest oma erilise pöördumatu kardiotoksilise
toime (varajane avaldumine ja kardiomüopaatia) tõttu.

Mutageensus ja kartsinogeensus
Daunorubitsiinvesinikkloriid on kartsinogeenne in vitro ja in vivo.
Rottidel daunorubitsiinvesinikkloriidiga läbi viidud uuringutes täheldati rinnakasvajate suuremat
esinemissagedust.

11

Reproduktsioonitoksilisus
Daunorubitsiinvesinikkloriid on rottidel ja küülikutel embrüotoksiline ning rottidel teratogeenne.

Viljakus
Daunorubitsiinvesinikkloriidi mõju viljakusele ei ole uuritud. Kui isastele koertele manustati
daunorubitsiinvesinikkloriidi 0,25 mg/kg päevas (ligikaudu 8-kordne soovitatav inimese annus mg/m2
süsteemis), põhjustas see munandite atroofiat ja seemnetorukestes spermatotsüütide täielikku aplaasiat.

Süstelahuse pulber
Mannitool

Lahusti
Naatriumkloriid
Süstevesi
Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

Daunorubitsiinvesinikkloriidi ei tohi keemilise sobimatuse tõttu kombineerida hepariiniga. Samal
põhjusel peab vältima ühe infusioonina muude tsütostaatikumide ja ravimite manustamist. Sobimatust
on samuti ilmnenud daunorubitsiinvesinikkloriidi lahuse segamisel deksametasooni, aztreonaami,
allopurinooli, fludarabiini ja piperatsilliin/tasobaktaamiga. Daunorubitsiinvesinikkloriid ei tohi kokku
puutuda alumiiniumiga.

3 aastat.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 72 tunni jooksul temperatuuril 2°C
kuni 8°C ja temperatuuril 25°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmistatud lahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei
kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja -tingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24
tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahustamine toimus kontrollitud ja
valideeritud aseptilistes tingimustes.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Säilitamistingimused pärast manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

Värvitu klaasviaal (tüüp I), mis on varustatud klorobutüülkummist stopperi ja alumiiniumkorgiga. 1
viaal pakendis.
Lahusti: 10 ml värvitus murdekohaga klaasviaalis (tüüp I), pakendis 1 viaal.

Lahuse valmistamine

12
Daunorubitsiinvesinikkloriidi pulber süstelahuse valmistamiseks lahustatakse 4 ml-s steriilses
süstevedelikus. Pärast lahustamist on lahus punane, selge ja puhas osakestest. Vähendamaks aerosooli
teket lahustumise ajal, on viaali sisu negatiivse rõhu all. Iseäranis hoolas peab olema nõela
paigaldamisel, et vältida lahustamisel vabaneva aerosooli sissehingamist. Kuni ravimi täieliku
lahustumiseni tuleb viaali õrnalt loksutada. Saadud lahus sisaldab daunorubitsiini 5 mg/ml.

Intravenoosne manustamine
Ekstravasatsiooni riski vähendamiseks ja veresoone läbivoolutuseks pärast ravimi manustamist tuleb
vajalik kogus lahustatud ravimit võtta süstlasse, mis sisaldab 10...15 ml 9 mg/ml (0,9%)
naatriumkloriidi lahust ja aeglaselt süstida vabalt voolava intravenoosse 9 mg/ml (0,9%)
naatriumkloriidi lahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosi lahuse infusioonisüsteemi.

Kaitsemeetmed
Seoses toimeaine toksilisusega tuleb kasutusele võtta alljärgnevad meetmed:
- Personal peab saama väljaõppe ravimi lahustamiseks ja käsitsemiseks.
- Rasedad ei tohi ravimiga tegeleda.
- Daunorubitsiini käsitlev personal peab kandma kaitsvaid rõivaid: kaitseprille, kitlit, ühekordseid
kindaid ja maske.
- Ravimi lahustamiseks peab kasutama spetsiaalset ala (eelistatult laminaarse õhuvoolu
süsteemiga). Tööpind peab olema kaitstud ühekordselt kasutatava, plastikkihiga
absorbentpaberiga.
- Kõik ravimi lahustamisel, manustamisel või puhastamisel kasutatud abivahendid, k.a kindad,
tuleb asetada spetsiaalsesse jäätmekotti ja hävitada kõrgel temperatuuril.
- Mahaloksunud või lekkinud ravimit tuleb töödelda lahjendatud naatriumhüpokloriti lahusega
(1% kloriini), eelistatult esmalt leotada ja seejärel pesta veega.
- Kõik puhastusvahendid tuleb utiliseerida nagu eelnevalt kirjas.
- Naha ja silmade juhuslikul kokkupuutel ravimiga tuleb kokkupuutekohta viivitamatult loputada
rohke veega või pesta seebi ja veega või naatriumvesinikkarbonaadi lahusega ja pöörduda arsti
poole.
- Pärast kinnaste äravõtmist tuleb alati käsi pesta.
- Pärast kummikorgi dehermetiseerimist tuleb ravim ära kasutada 24 tunni jooksul. Kasutamata
jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.