CLOPIDOGREL ACTAVIS

Aterotrombootiliste haigusjuhtude ärahoidmine
Klopidogreel on näidustatud:
-
müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud 7
päeva kuni 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haigusega täiskasvanud
patsientidele.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

Täiskasvanud ja eakad
Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase 75 mg annusena.

Kui annus jääb vahele:
- Kui tavapärasest plaanilisest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, peab patsient
võtma annuse otsekohe ja järgmise annuse tavapärasel plaanilisel ajal;
- Kui möödunud on üle 12 tunni, peab patsient võtma järgmise annuse tavapärasel plaanilisel ajal
ja ei tohi annust kahekordistada.

Lapsed
Klopidogreeli ei tohi kasutada lastel efektiivsuse kaalutlustel (vt lõik 5.1).

Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus
Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla verejooksu diatees (vt lõik 4.4), on
kasutamise kogemus piiratud.

Suukaudne.
Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

-
Ülitundlikkus toimeaine, sojaõli, maapähkliõli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
-
Raske maksakahjustus.
-
Äge patoloogiline verejooks, nt peptilisest haavandist või intrakraniaalne hemorraagia.

Veritsus ja hematoloogilised häired
Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki
muid vajalikke analüüse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised
sümptomid (vt lõik 4.8).

Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb klopidogreeli manustamisel olla
ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või muude patoloogiliste seisundite
tõttu verejooksu oht tõusnud ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH, hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa
inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega või
selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega.
Kõiki verejooksule viitavaid sümptomeid patsientidel tuleb väga hoolikalt jälgida, kaasa arvatud
varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul ja/või pärast invasiivset kardiaalset
protseduuri või kirurgiat. Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei
soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).

Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime
ei ole ajutiselt soovitud, tuleb klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni.
Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist
protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega, seda tuleb
kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti
seedetrakti- ja silmasisesed).

Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga või ilma) võib
verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest
(lokalisatsioon või kestvus) veritsustest arstile teatama.

Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP)
Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise
trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemist, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda
iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste
nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab
kohest ravi, k.a plasmaforees.

Omandatud hemofiilia
Klopidogreeli kasutamise järgselt on teatatud omandatud hemofiiliast. Aktiiveeritud osalise
tromboplastiini aja (ingl activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) tõendatud pikenemise
üksikjuhtudel kas koos veritsemisega või ilma tuleb kaaluda omandatud hemofiiliat. Omandatud
hemofiilia kinnitatud diagnoosiga patsientide ravi peavad korraldama ja neid ravima erialaspetsialistid
ning ravi klopidogreeliga tuleb lõpetada.

Hiljutine isheemiline insult
Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutamist ägeda isheemilise insuldi
esimese 7 päeva jooksul.

Tsütokroom P4502C19 (CYP2C19)
Farmakogeneetika: puuduliku CYP2C19 metaboliseerimisvõimega patsientidel moodustub
klopidogreeli soovitatava annuse korral vähem klopidogreeli aktiivset metaboliiti ning toime
trombotsüütidele on nõrgem. On olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi
määramiseks.

Kuna klopidogreel metaboliseeritakse aktiivseks metaboliidiks osaliselt läbi ensüümi CYP2C19, on
eeldatavasti seda ensüümi inhibeerivate ravimite samaegsel kasutamisel oodata klopidogreeli aktiivse
metaboliidi kontsentratsiooni alanemist. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole selge.
Ettevaatusabinõuna tuleb vältida samaaegselt tugevate või mõõdukate CYP2C19 inhibiitorite
kasutamist (vt lõik 4.5 CYP2C19 inhibiitorite nimistut, vt ka lõik 5.2).

Tienopüridiinide ristreaktsioonid
Patsientidel tuleb uurida varasemat ülitundlikkust teiste tienopüridiinide (nt klopidogreel, tiklopidiin,
prasugreel) suhtes, kuna on teatatud tienopüridiinide ristreaktiivsest allergiast (vt lõik 4.8).
Tienopüridiinid võivad tekitada kergeid kuni raskeid allergilisi reaktsioone, nagu nahalööve,
angioödeem või hematoloogilisi ristreaktsioone, nagu trombotsütopeenia ja neutropeenia. Patsiente,
kellel on varasemalt esinenud ülitundlikkust teiste tienopüridiinide suhtes tuleb hoolikalt jälgida.
Allergiline reaktsioon ja/või hematoloogiline reaktsioon ühe tienopüridiini suhtes võib olla suurenenud
risk sama või muu reaktsiooni tekkeks teiste tienopüridiinide suhtes. Patsiente, kellel on teadaolev
allergia tienopüridiinidele, on soovitatav ravi ajal jälgida klopidogreeli ülitundlikkuse nähtude suhtes.

Neerukahjustus
Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb taoliste
patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus
Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda
veritsusdiatees. Sellistel patsientidel tuleb klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus, glükoosi-galaktoosi imendumishäire
Clopidogrel Actavis sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse,
laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda
ravimpreparaati võtta.

Letsitiin
Clopidogrel Actavis sisaldab letsitiini (sojaõli). Kui patsient on maapähklitele või sojale allergiline, ei
tohi seda ravimit kasutada.

Tabletipurk sisaldab kuivatusainet, mida ei tohi alla neelata.

Suukaudsed antikoagulandid: Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei
soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.4). Ehkki klopidogreel,
manustatuna annuses 75 mg ööpäevas, ei mõjutanud S-varfariini farmakokineetikat või INR-i
(international normalised ratio), suurendab klopidogreeli ja varfariini koosmanustamine pikaajalist
varfariinravi saavatel patsientidel veritsusohtu kummagi ravimi sõltumatu toime tõttu hemostaasile.

Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid: Klopidogreeli manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide
puhul, keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (vt lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape (ASH): ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud
trombotsüütide agregatsiooni, küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile
kutsutud trombotsüütide agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda
ööpäevas ühe päeva jooksul ei tugevdanud klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist.
Võimalik on klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis
suurendab verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).
ASH ja klopidogreeli on siiski samaaegselt kasutatud kuni ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Hepariin: Tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli
manustamine hepariini annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini
samaaegne manustamine ei avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide
agregatsiooni pärssimisele. Võimalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline
koostoime, mis suurendab verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla
ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Trombolüütikumid: Klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite
ja hepariinide samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel.
Kliiniliselt oluliste veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütiliste
ravimite ja hepariini manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.8).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d): Tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises
uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni samaaegne manustamine varjatud verekaotust
seedetraktist. Kuid kuna puuduvad koostoimeuuringud teiste MSPVA-ga, on hetkel ebaselge, kas
suurenenud seedetrakti verejooksu oht kaasneb kõigi MSPVA-ga. Järelikult tuleb klopidogreeli koos
MSPVA-dega, sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega, manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

SSRI-d: SSRI-d kahjustavad trombotsüütide aktiveerumist ja suurendavad verejooksu tekkeohtu,
mistõttu tuleb manustada SSRI-sid samaaegselt klopidogreeliga ettevaatusega

Muu kaasuv ravi
Kuna klopidogreel metaboliseeritakse aktiivseks metaboliidiks osaliselt läbi ensüümi CYP2C19, on
eeldatavasti seda ensüümi inhibeerivate ravimite samaaegsel kasutamisel oodata klopidogreeli aktiivse
metaboliidi kontsentratsiooni alanemist. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole selge.
Ettevaatusabinõuna tuleb samaaegset tugevate või mõõdukate CYP2C19 inhibiitorite kasutamist
vältida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

CYP2C19 inhibiitorid on omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin, fluoksetiin, moklobemiid,
vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin, karbamasepiin, okskarbamasepiin
ja klooramfenikool.

Prootonpumba inhibiitorid (PPI)
Omeprasool, manustatuna annuses 80 mg üks kord ööpäevas klopidogreeliga samal ajal või 12-tunnise
vahega, vähendas aktiivse metaboliidi süsteemset saadavust 45% võrra (küllastusannuse korral) ja
40% võrra (säilitusannuse korral). Trombotsüütide agregatsiooni pärssimine langes sellega seoses 39%
(küllastusannus) ja 21% (säilitusannus). Esomperasoolil on eeldatavasti klopidogreeliga sarnased
koostoimed.

Jälgimisuuringutes ja kliinilistes uuringutes on saadud vasturääkivaid andmeid selle
farmakokineetilise (FK)/farmakodünaamilise (FD) koostoime kliinilise tähtsuse kohta seoses
suuremate kardiovaskulaarsete juhtudega. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida omeprasooli või
esomeprasooli samaaegset kasutamist (vt lõik 4.4).

Pantoprasooli või lansoprasooliga on täheldatud väiksemat langust aktiivse metaboliidi süsteemses
saadavuses. Samaaegse ravi korral pantoprasooliga annuses 80 mg ööpäevas oli aktiivse metaboliidi
kontsentratsioon vereplasmas 20% madalam (küllastusannus) ja 14% madalam (säilitusannus). Sellega
seoses vähenes trombotsüütide agregatsiooni pärssimine vastavalt 15% ja 11%. Need tulemused
näitavad, et klopidogreeli võib manustada koos pantoprasooliga.

Puuduvad tõendid, et teised maohapet vähendavad ravimid, nt H2-blokaatorid (välja arvatud
tsimetidiin, mis on CYP 2C19 inhibiitor) või antatsiidid, mõjutaksid klopidogreeli
trombotsüütidevastast aktiivsust.

Teised ravimid
Klopidogreeli ja teiste ravimitega on läbi viidud mitmeid kliinilisi uuringuid, uurimaks potentsiaalseid
farmakodünaamilisi ja farmakokineetilisi koostoimeid. Koosmanustamisel atenolooli, nifedipiini või
mõlemaga (atenolool ning nifedipiin) ei täheldatud kliiniliselt märkimisväärseid farmakodünaamilisi
koostoimeid. Fenobarbitaali või östrogeeni samaaegne manustamine ei mõjutanud märkimisväärselt
klopidogreeli farmakodünaamikat.

Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat.
Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvaid fenütoiini ja
tolbutamiidi võib klopidogreeliga ohutult koos manustada.

Peale ülalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste, aterotrombootiliste
haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid veel
teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga väga
paljusid erinevaid ravimeid, s.h diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid,
kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid,
antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ükski
ei põhjustanud kliiniliselt olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.

Rasedus
Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed, ei soovitata
klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada.

Loomuuringutes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel kahjulikke toimeid tiinusele,
embrüonaalsele/loote arengule, poegimisele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine
Pole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel
eritub piima. Ettevaatusabinõuna ei tohi Clopidogrel Actavis ravi ajal rinnaga toitmist jätkata.

Fertiilsus
Klopidogreel ei mõjutanud fertiilsust loomkatsetes.

Klopidogreelil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 44000 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil, kaasa
arvatud enam kui 12000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. Kokkuvõtvalt oli CAPRIE uuringus
klopidogreel annuses 75 mg ööpäevas võrreldav ASH annusega 325 mg ööpäevas sõltumata vanusest,
soost ja rassist. CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ja ACTIVE-A uuringutes täheldatud
kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid käsitletakse alljärgnevalt. Lisaks kogemusele kliinilistest uuringutest,
on täheldatud spontaanseid kõrvaltoimeid.

Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime kliinilistes uuringutes, samuti turuletulekujärgselt, enamasti
esimese kuu jooksul oli see kõige sagedamini täheldatud.

CAPRIE uuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel
9,3%. Raskete juhtumite esinemissagedus oli klopidogreeli jaASH-ga sarnane.

CURE uuringus ei esinenud suuri verejookse 7 päeva jooksul pärast koronaarÅ¡unteerimist klopidogreel
pluss ASH rühma patsientidel, kes lõpetasid ravi viis päeva enne operatsiooni. Patsientidel, kes
jätkasid selle viie operatsioonini jäänud päeva jooksul ravi, oli verejooksu esinemine 9,6%
klopidogreel pluss ASH grupis ja 6,3% platseebo pluss ASH grupis.

CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel pluss ASH grupis,
võrreldes platseebo pluss ASH grupiga. Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis
samaväärne. Sama täheldati lähteomaduste ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud
patsientide alagruppides.

COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete suurte verejooksude või tserebraalsete verejooksude üldine
esinemissagedus madal ning samaväärne mõlemas grupis.

ACTIVE-A uuringus oli suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis kõrgem kui
platseebo + ASH grupis (6,7% versus 4,3%). Suured verejooksud olid mõlemas grupis enamasti
ekstrakraniaalsed (5,3% klopidogreel + ASH grupis; 3,5% platseebo + ASH grupis), peamiselt
seedetraktis (3,5% vs 1,85%). Intrakraniaalseid verejookse oli klopidogreel + ASH grupis rohkem kui
platseebo + ASH grupis (vastavalt 1,4% versus 0,8%). Rühmadevaheline fataalsete verejooksude
esinemissagedus ei erinenud statistiliselt olulisel määral (1,1% klopidogreel + ASH grupis ja 0,7%
platseebo + ASH grupis), samuti hemorraagilise insuldi esinemissagedus (vastavalt 0,8% ja 0,6%).

Kõrvaltoimete nimekiri tabelina
Kliinilistes uuringutes või spontaanselt registreeritud kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas tabelis.
Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt:
sage (≥1/100 kuni <1/10);
aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100);
harv (≥1/10000 kuni <1/1000);
väga harv (<1/10000);
teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv, teadmata*
klass
Vere ja

Trombotsütopeenia, Neutropeenia, Trombootiline
lümfisüsteemi
leukopeenia,
sh raske
trombotsütopeeniline
häired
eosinofiilia
neutropeenia
purpur (TTP) (vt lõik
4.4), aplastiline aneemia,
pantsütopeenia,
agranulotsütoos, raske
trombotsütopeenia,
omandatud A hemofiilia,
granulotsütopeenia,
aneemia
Immuunsüsteemi


Seerumtõbi,
häired
anafülaktoidsed
reaksioonid, ravimi
ristreaktiivne
ülitundlikkus
tienopüridiinide vahel (nt
tiklopidiin, prasugreel)
(vt lõik 4.4)*
Psühhiaatrilised



Hallutsinatsioonid,
häired
segasus
Närvisüsteemi

Koljusisene

Maitsetundlikkuse häired
häired
verejooks (mõnel
juhul lõppes
surmaga), peavalu,
paresteesia,
pearinglus
Silma

Silma veritsus


kahjustused
(konjunktivaalne,
silma, reetina)
Kõrva ja


Vertiigo

labürindi
kahjustused
Vaskulaarsed
Hematoom


Tõsine hemorragia,
häired
operatsioonihaava
hemorraagia, vaskuliit,
hüpotensioon
Respiratoorsed,
Epistaksis


Respiratoorse trakti
rindkere ja
veritsus (hemoptüüs,
mediastiinumi
kopsuveritsus),
häired
bronhospasm,
interstitsiaalne
pneumoniit, eosinofiilne
pneumoonia
Seedetrakti
Seedetrakti
Maohaavand,
Retro-
Letaalse lõppega
häired
verejooks,
duodenaalhaavand, peritoneaalne
seedetrakti ja
kõhulahtisus, gastriit,
hemorraagia
retroperitoneaalne
alakõhuvalu, oksendamine,
verejooks, pankreatiit,
düspepsia
iiveldus,
koliit (kaasa arvatud
kõhukinnisus,
haavandiline või
meteorism
lümfotsütaarne koliit),
stomatiit
Maksa ja



Äge maksapuudulikkus,
sapiteede häired
hepatiit,
maksafunktsiooni
näitajate kõrvalekalded
Naha ja
Verevalum
Lööve, sügelemine,
Bulloosne dermatiit
nahaaluskoe
naha veritsemine
(toksiline epidermaalne
kahjustused
(purpur)
nekrolüüs, Stevensi-
Johnsoni sündroom,
multiformne erüteem),
angioödeem, ravimist
tingitud
ülitundlikkussündroom,
ravimist tingitud lööve
koos eosinofiilia ja
süsteemsete
sümptomitega,
erütematoosne või
eksfoliatiivne lööve ,
urtikaaria, ekseem, lichen
planus
Lihas-skeleti ja



Lihas-skeleti veritsus
sidekoe
(hemartroos), artriit,
kahjustused
artralgia, müalgia
Neerude ja

Hematuuria

Glomerulonefriit,
kuseteede häired
kreatiniini sisalduse tõus
veres
Üldised häired ja Süstekoha


Palavik
manustamiskoha
veritsus
reaktsioonid
Uuringud

Veritsusaja


pikenemine,
neutrofiilide arvu
langus,
trombotsüütide
arvu langus
* Klopidogreeliga seotud teave, esinemissagedus „teadmata“.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele
veritsustüsistustele. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi. Klopidogreeli
farmakoloogilise toime antidooti ei tunta. Kui on tarvilik kohene pikenenud veritsusaja
korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.

Farmakoterapeutiline rühm: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor, v.a hepariin;
ATC-kood: B01AC04.

Toimemehhanism
Klopidogreel on eelravim, üks selle metaboliitidest on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor.
Klopidogreel peab metaboliseeruma CYP450 ensüümide vahendusel, et moodustuks aktiivne
metaboliit, mis inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib
valikuliselt adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist trombotsüütide P2Y12 retseptoriga ja sellele
järgnevat ADP vahendusel toimuvat GPIIb/IIIa kompleksi aktivatsiooni ning pärsib selle kaudu
trombotsüütide agregatsiooni. Seoses pöördumatu seondumisega on mõjutatud trombotsüüdid
kahjustatud elutsükli lõpuni (ligikaudu 7...10 päeva) ja trombotsüütide normaalne funktsioon taastub
vastavuses trombotsüütide taastekke kiirusega. Teiste, ADP-st erinevate agonistide poolt esile kutsutav
trombotsüütide agregatsioon on samuti pärsitud seoses blokeeritud trombotsüütide aktivatsiooni
võimendumisega vabanenud ADP poolt.

Kõikidel patsientidel ei saavutata trombotsüütide adekvaatset pärssimist, sest aktiivne metaboliit
moodustub CYP450 ensüümide vahendusel, millest osa on polümorfsed või pärsitakse muude ravimite
poolt.

Farmakodünaamilised toimed
Korduvad annused 75 mg ööpäevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide
agregatsiooni pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis
tasakaalufaasi 3 ja 7 päeva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus ööpäevase annusega
75 mg vahemikus 40% ja 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed väärtused
taastusid üldiselt 5 päeva jooksul pärast ravi katkestamist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 5 topeltpimemeetodil teostatud uuringus, milles
osales üle 88000 patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE, CLARITY,
COMMIT ja ACTIVE-A uuringutes võrreldi klopidogreeli platseeboga, mõlemat ravimit manustatuna
koos ASH ja muulaadse standardraviga.

Hiljutine müokardiinfarkt (MI), hiljutine insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus
CAPRIE uuringusse kaasati 19185 patsienti aterotromboosiga, mis oli väljendunud hiljutise
müokardiinfarktina (<35 päeva), hiljutise isheemilise insuldina (7 päeva kuni 6 kuud) või
väljakujunenud perifeersete arterite haigusega (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes
hakkasid saama klopidogreeli 75 mg ööpäevas või ASH-d 325 mg ööpäevas. Neid jälgiti 1...3 aastat.
Müokardiinfarkti alarühmas raviti enamikku patsiente infarktile järgnenud mõne päeva jooksul ASH-
ga.

Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute esinemist (kombineeritud tulemusnäitaja:
müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) võrreldes ASH-ga.
Ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH
rühmas (suhtelise riski vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tähendab, et iga
1000 patsiendi kohta, keda raviti kaks aastat, välditi veel 10-l (CI: 0…20) patsiendil uue isheemilise
tüsistuse teke. Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli ja
ASH rühmade vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).

Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis
täheldati kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD
alusel (eriti neil, kellel anamneesis oli ka müokardiinfarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), väiksemat
efekti (ei erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: - 5,7...18,7
[p=0,258]). Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis
klopidogreel halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=4,0%; CI:
-22,5...11,7 [p=0.639]). Lisaks viitas vanuse alarühmade analüüs sellele, et klopidogreeli efekt oli üle
75 aastastel patsientidel nõrgem kui patsientidel vanusega ≤75 aastat.

Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas
suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.

Lapsed
Suureneva annusega uuringus 86 vastsündinu või imikuga vanuses kuni 24 kuud, kellel esines
tromboosi tekkerisk (PICOLO), hinnati klopidogreeli annuses 0,01; 0,1 ja 0,2 mg/kg vastsündinutel ja
imikutel ning ainult vastsündinutel annuses 0,15 mg/kg. 0,2 mg/kg annuse puhul saadi keskmiseks
inhibeerimise protsendiks 49,3% (5 µM ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsioon), mis oli
võrreldav 75 mg klopidogreeliga ööpäevas täiskasvanutel.

Randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelrühmaga uuringus (CLARINET) osales 906 kaasasündinud
tsüanootilise südamerikkega last (vastsündinud ja imikud), kellel on palliatiivselt teostatud süsteemse
vereringe ja kopsuarteri vaheline šunt, ning kes said juhuvaliku alusel klopidogreeli 0,2 mg/kg
(n=467) või platseebot (n=439) koos kaasuva raviga kuni kirurgilise ravi teise staadiumini. Keskmine
aeg palliatiivse šunteerimise ja uuringuravimi esmase manustamise vahel oli 20 päeva. Ligikaudu 88%
patsientidest said samaaegselt ASH (vahemikus 1...23 mg/kg ööpäevas). 120 päeva enne
tromboosinähtude teket ei olnud (89 (19,1%) klopidogreeli rühmas ja 90 (20,5%) platseeborühmas) (vt
lõik 4.2) märkimisväärset erinevust surma, tromboosist tingitud šunteerimise või südamega seotud
juhtumi esmases liittulemusnäitajas. Klopidogreeli ja platseeborühmas oli kõige sagedamini täheldatud
kõrvaltoimeks veritsemine; märkimisväärset erinevust veritsemise sageduses ei olnud. Selle uuringu
ohutuse pikaajalisel jälgimisel täheldati, et 26 patsiendil, kes said klopidogreeli esimesest eluaastast
kuni 18 kuuni, oli Å¡unt alles. Sellel pikaajalisel jälgimisperioodil ei täheldatud ohutusega seotud uusi
nähte.

CLARNET ja PICOLO uuringus kasutati klopidogreeli lahust. Suhtelise biosaadavuse uuringus oli
klopidogreeli lahuse imendumise määr täiskasvanutel sarnane ja peamise tsirkuleeriva (inaktiivne)
metaboliidi imendumine veidi kiirem võrreldes registreeritud tabletiga.

Imendumine
Klopidogreel imendub kiiresti pärast ühekordset ja korduvat manustamist suu kaudu annuses 75 mg
ööpäevas. Muutumatu klopidogreeli keskmine kõrgeim kontsentratsioon vereplasmas (ligikaudu
2,2...2,5 ng/ml pärast 75 mg suukaudse annuse ühekordset manustamist) ilmnes ligikaudu 45 minutit
pärast manustamist. Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest
uriiniga.

Jaotumine
Klopidogreel ja peamine ringluses olev (mitteaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt
inimese plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu
laias kontsentratsioonivahemikus.

Biotransformatsioon
Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. In vitro ja in vivo metaboliseeritakse klopidogreel
põhiliselt kahes metaboolses rajas: üht vahendavad esteraasid ja see viib hüdrolüüsini inaktiivseks
karboksüülhappe derivaadiks (85% tsirkuleerivast metaboliidist), teine toimub mitmete P450
tsütokroomide vahendusel. Esmalt metaboliseeritakse klopidogreel vahemetaboliidiks - 2-okso-
klopidogreeliks. Vahemetaboliit 2-okso-klopidogreeli edasise metabolismi tulemusena tekib aktiivne
metaboliit - klopidogreeli tioolderivaat. Seda metaboolset rada vahendavad in vitro CYP3A4,
CYP2C19, CYP1A2 ja CYP2B6. Aktiivne tioolmetaboliit, mis on isoleeritud in vitro, seondub kiiresti
ja pöördumatult trombotsüütide retseptoritega, pärssides sellega trombotsüütide agregatsiooni.

Aktiivse metaboliidi C
on pärast 300 mg küllastusannuse ühekordset manustamist 2 korda kõrgem
max
kui pärast 75 mg säilitusannuse korduvat manustamist 4 päeva vältel. C saavutatakse ligikaudu
max
30...60 minutit pärast manustamist.

Eritumine
Suukaudse klopidogreeli 14C-ga märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni
jooksul ligikaudu 50% uriiniga ja ligikaudu 46% väljaheitega. Pärast 75 mg annuse ühekordset
manustamist suu kaudu on klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise ringluses oleva
(inaktiivse) metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset annust ja korduvaid
annuseid 8 tundi.

Farmakogeneetika
CYP2C19 osaleb nii aktiivse metaboliidi kui 2-okso-klopidogreeli vahemetaboliidi tekkes.
Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika ja toime trombotsüütidele, mõõdetuna ex vivo
trombotsüütide agregatsiooni proovides, erinevad vastavalt CYP2C19 genotüüpidele.

CYP2C19*1 alleel vastab täielikult toimivale metabolismile, kuid CYP2C19*2 ja CYP2C19*3
alleelid on mittefunktsionaalsed. Enamikul valgenahalistest (85%) ja asiaatidest (99%) on puudulik
metabolism seotud CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelidega. Vähenenud metabolismiga seotud muud
alleelid on CYP2C19*4, *5, *6, *7 ja *8. Puuduliku metabolismiga patsiendil on kaks eelnevalt
määratletud mittefunktsioneerivat alleeli. CYP2C19 puuduliku metaboliseerimisvõimega genotüüpide
publitseeritud esinemissagedused on ligikaudu 2% valgenahalistel, 4% mustanahalistel ja 14%
asiaatidel. On olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi määramiseks.

Ravimi ristvahetusega uuringus hinnati 40 tervel uuritaval (10 igast neljast CYP2C19
metabolismigrupist - ülikiire, ulatuslik, vahepealne ja puudulik) farmakokineetikat ja trombotsüütide
ravivastust pärast klopidogreeli manustamist annuses 300 mg ja seejärel 75 mg üks kord ööpäevas
ning 600 mg ja seejärel 150 mg ööpäevas, kumbki kokku 5 päeva kuni püsitasakaalu saavutamiseni.
Ülikiire, ulatusliku ja vahepealse metabolismi korral ei olnud aktiivse metaboliidi süsteemses
saadavuses ja keskmises trombotsüütide agregatsiooni pärssimises (IPA) olulisi erinevusi. Puuduliku
metabolismiga isikutel langes aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus 63%...71%, võrreldes
ulatusliku metabolismiga isikutega. Pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg langes trombotsüütide
ravivastus puuduliku metabolismiga isikutel keskmise IPA (5 µM ADP) alusel 24% (24 tundi) ja 37%
(5. päev), võrreldes IPA-ga ulatusliku metabolismiga isikutel 39% (24 tundi) ja 58% (5 päev) ning
vahepealse metabolismiga isikutel 37% (24 tundi) ja 60% (5. päev). Pärast manustamist annuses 600
mg/150 mg oli puuduliku metabolismiga isikutel aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus suurem kui
pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg. Lisaks oli IPA 32% (24 tundi) ja 61% (5. päev), mis oli
kõrgem kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg puuduliku metabolismiga isikutele ja
samaväärne teiste CYP2C19 metabolismitüüpidega pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg.
Asjakohane annustamisskeem selle patsiendipopulatsiooni jaoks ei ole kliinilise tulemusnäitajaga
uuringutes kindlaks tehtud.

Kooskõlas ülaltoodud tulemustega näitas 6 uuringu metaanalüüs 335 klopidogreeliga ravitud patsiendi
kohta, et püsitasakaalu korral oli aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus vahepealse metabolismiga
isikutel 28% ja puuduliku metabolismiga isikutel 72% madalam ning trombotsüütide agregatsiooni
pärssimine (5 µM ADP) langenud IPA väärtuste erinedes vastavalt 5,9% ja 21,4%, võrreldes
ulatusliku metabolismiga isikutega.

CYP2C19 genotüübi mõju kliinilistele tulemusnäitajatele ei ole hinnatud prospektiivsetes
randomiseeritud kontrollitud uuringutes. Teostatud on siiski mitmeid retrospektiivseid analüüse, et
hinnata selle mõju klopidogreeliga ravitavatele patsientidele, kelle kohta on olemas
genotüpiseerimisandmed (CURE: n=2721; CHARISMA: n=2428; CLARITY-TIMI 28: n=227;
TRITON-TIMI 38: n=1477; ACTIVE-A: n=601), ning avaldatud mitmeid kohordiuuringuid.

TRITON-TIMI 38 ja 3 kohordiuuringus (Collet, Sibbing, Giusti) oli kombineeritud patsiendigrupis,
mis koosnes vahepealse või puuduliku metabolismiga isikutest, kõrgem kardiovaskulaarsete
haigusjuhtude (surm, müokardiinfarkt ja insult) või stenditromboosi esinemissagedus, võrreldes kiire
metabolismiga uuritavatega.

CHARISMA uuringus ja ühes kohordiuuringus (Simon) täheldati haigusjuhtude esinemissageduse
tõusu ainult puuduliku metabolismiga isikutel, võrreldes ulatusliku metabolismiga isikutega.

CURE, CLARITY, ACTIVE-A uuringutes ja ühes kohordiuuringus (Trenk) ei täheldatud
haigusjuhtude esinemissageduse tõusu metabolismitüübi alusel.

Ükski nimetatud analüüsidest ei olnud piisavalt suur, et tuvastada olulist erinevust tulemusnäitajates
puuduliku metabolismi korral.

Eripopulatsioonid
Nendes eripopulatsioonides ei ole klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika teada.

Neerukahjustus
Klopidogreeli korduva manustamisel annuses 75 mg ööpäevas raske neeruhaigusega isikutele
(kreatiniini kliirens 5...15 ml/min) oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni
pärssimine nõrgem (25%) kui tervetel uuritavatel täheldatu, kuid veritsusaja pikenemine sarnane
sellega, mida täheldati tervetel uuritavatel, kes said 75 mg klopidogreeli ööpäevas. Lisaks oli kliiniline
talutavus hea kõigil patsientidel.

Maksakahjustus
Klopidogreeli korduval manustamisel 10 päeva vältel annuses 75 mg ööpäevas raske
maksakahjustusega patsientidele oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine
sarnane tervetel uuritavatel täheldatuga. Veritsusaja keskmine pikenemine oli samuti sarnane mõlemas
rühmas.

Rass
CYP2C19 alleelide esinemissagedusest tulenev CYP2C19 keskmine ja aeglane
metabolisatsioonivõime erineb sõltuvalt rassist ja etnilisest päritolust (vt Farmakogeneetika).
Kirjandusest on olemas piiratud andmed Aasia populatsiooni kohta, hindamaks CYP genotüübi
kliinilist mõju kliinilistele tulemusnäitajatele.

Rottidel ja paavianidel tehtud mitte-kliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksamuutusi.
Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel
kasutatav kliiniline annus (75 mg ööpäevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide
mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel täheldatud mõju metabolismis
osalevatele maksaensüümide aktiivsusele.
Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid
ja/või oksendamine).

Kantserogeenne toime ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104
nädala jooksul annustes kuni 77 mg/kg ööpäevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste
kliiniline annus 75 mg ööpäevas).

Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei
ole täheldatud.

Klopidogreelil puudus efekt isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud ta ei rottidel ega
küülikutel teratogeenset toimet. Imetavatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglase
arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud
klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või tema metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa
välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.

Tableti sisu:
Veevaba laktoos
Mikrokristalliline tselluloos
Krospovidoon, Tüüp A
Glütserooldibehenaat
Talk

Tableti kate:
Polüvinüülalkohol
Talk
Marogool 3350
Letsitiin (sojaõli) (E322)
Titaandioksiid (E171)
Punane raudoksiid (E172)

Ei kohaldata.

PVC/PE/PVDC-Alumiinium blisterpakend: 1 aasta.
Alumiinium/Alumiinium blisterpakend ning tabletipurk: 3 aastat.

PVC/PE/PVDC-Alumiinium blisterpakend: Hoida temperatuuril kuni 25°C.
Alumiinium/Alumiinium blisterpakend ning tabletipurk: Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Blisterpakendid PVC/PE/PVDC-Alumiinium või Alumiinium/Alumiinium. HDPE tabletipurk, mis on
suletav snap-on LDPE korgiga ja turvarõngaga ning kuivatusainega (silikageel).

Pakendi suurused:
Blistrid: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 ja 100 tabletti.
Tabletipurk: 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.