CASODEX

Casodex, 150 mg on näidustatud monoteraapiana või adjuvantravina lisaks radikaalsele
prostatektoomiale või kiiritusravile ekstrakapsulaarse metastaseerumata eesnäärmevähiga patsientidel,
kellel on kõrge risk haiguse progresseerumiseks.

Täiskasvanud mehed, ka vanemaealised: üks 150 mg tablett suukaudselt üks kord ööpäevas.

Casodexi tuleb järjepidevalt kasutada vähemalt 2 aastat või kuni haiguse süvenemiseni.

Neerukahjustus: neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohaldamine vajalik.

Maksakahjustus: kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohaldamine vajalik. Keskmise
või raske maksakahjustusega patsientidel võib ravim organismis kuhjuda (vt lõik 4.4).

Bikalutamiid on naistel ja lastel vastunäidustatud (vt 4.6).

Bikalutamiidi ei tohi anda haigetele, kellel esineb ülitundlikkus bikalutamiidi või ravimi ükskõik
millise abiaine suhtes.

Terfenadiini, astemisooli või tsisapriidi samaaegne manustamine bikalutamiidiga on vastunäidustatud
(vt 4.5).

Bikalutamiid metaboliseerub olulisel määral maksas. Olemasolevate andmete kohaselt võib raske
maksakahjustuste korral bikalutamiidi eritumine olla aeglasem ning see võib viia ravimi kuhjumiseni
Versioon 12
Ravimiametis kinnitatud 2015-01
organismis. Seetõttu peaks bikalutamiidi kasutama ettevaatlikult keskmise kuni raske
maksapuudulikkusega patsientidel.

Maksakahjustuse tekke võimaluse tõttu peaks regulaarselt kontrollima maksatalitluse näitajaid.
Enamikel juhtudel kujuneb maksakahjustus välja 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist bikalutamiidiga.
Raske maksakahjustuse ja maksapuudulikkuse teket on bikalutamiidi kasutamisel täheldatud harva,
sellega seoses on teatatud surmlõppega juhtudest (vt 4.8). Raske maksakahjustuse kujunemisel tuleb
ravimi manustamine katkestada.

Patsientidel, kellel täheldatakse objektiivselt haiguse süvenemist, millega kaasneb PSA taseme tõus,
tuleb kaaluda Casodexiga läbiviidava ravi lõpetamist.

Bikalutamiid inhibeerib tsütokroom P450 (CYP 3A4), mistõttu tohib seda vaid suure ettevaatusega
manustada üheaegselt ravimitega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP 3A4 vahendusel (vt 4.3 ja
4.5).

Laktoosi suhtes tundlikud patsiendid peaksid teadma, et iga Casodexi tablett sisaldab 183 mg
laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasi puudulikkusega või
glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi ravimit Casodex kasutada.
Androgeene pärssiv ravi võib pikendada QT-intervalli.

Patsientidel, kellel QT-intervalli pikenemine on anamneesis või esinevad selle riskitegurid ning
patsientidel, kes samaaegselt tarvitavad QT-intervalli pikendavaid ravimeid (vt lõik 4.5), peab arst
enne ravi alustamist Casodexiga hindama kasu-riski suhet, sh Torsade de pointes tüüpi arütmia
tekkimise võimalust.

In vitro uuringutes on selgunud, et R-bikalutamiid on CYP3A4 inhibiitor. CYP 2C9, 2C19 ja 2D6
suhtes avaldab ta nõrgemat inhibeerivat toimet. Kuigi kliinilised uuringud, kus kasutati tsütokroom
P450 (CYP) aktiivsuse markerina antipüriini, ei viidanud võimalikele koostoimetele bikalutamiidiga,
tõusis keskmine midasolaami sisaldus plasmas (AUC) kuni 80% pärast 28-päevast samaaegset
manustamist bikalutamiidiga. Kitsa terapeutilise laiusega ravimite korral võib selline tõus olla oluline.
Seetõttu on terfenadiini, astemisooli ja tsisapriidi kasutamine samaaegselt bikalutamiidiga
vastunäidustatud. Ettevaatusega tuleb bikalutamiidi manustada samaaegselt tsüklosporiini ja
kaltsiumikanalite blokaatoritega. Vajalikuks võib osutuda nende ravimite annuste vähendamine, eriti
juhul, kui täheldatakse ravimi toime tugevnemist või kõrvaltoimete teket. Tsüklosporiini kasutamisel
soovitatakse selle plasmakontsentratsiooni ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist pärast
bikalutamiidiga ravi alustamist või katkestamist.

Bikalutamiidi tuleks ettevaatlikult kasutada koos ravimite oksüdatsiooni pärssivate ravimitega, nagu
tsimetidiin ja ketokonasool. Teoreetiliselt võib see kaasa tuua bikalutamiidi plasmakontsentratsiooni
tõusu, millega omakorda võib kaasneda kõrvaltoimete esinemissageduse tõus.

In vitro uuringud on näidanud, et bikalutamiid võib tõrjuda kumariini tüüpi antikoagulandi varfariini
selle sidumiskohtadelt plasmavalkudel. Seetõttu soovitatakse kumariini tüüpi antikoagulante
kasutavatel patsientidel jälgida Casodexiga ravi alustades hoolikalt protrombiini aega.

Kuna androgeene pärssiv ravi võib pikendada QT-intervalli, tuleb hoolikalt kaaluda Casodexi
samaaegset kasutamist koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli või kutsuvad esile
Torsade de pointes tüüpi arütmiat, näiteks IA klassi (nagu kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nagu
amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid) antiarütmikumid, metadoon, moksifloksatsiin,
antipsühhootikumid jt (vt lõik 4.4).

Versioon 12
Ravimiametis kinnitatud 2015-01
Bikalutamiid on naistele vastunäidustatud ning seda ei tohi manustada raseduse ja rinnaga toitmise
ajal.

Bikalutamiid ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski
võib aeg-ajalt ilmneda unisust. Patsiendid, kellel on ilmnenud unisust, peavad autojuhtimisel ja
masinate käsitsemisel olema ettevaatlikud.

Selles lõigus toodud kõrvaltoimed on defineeritud järgmiselt: väga sage (>1/10); sage (>1/100, <1/10);
aeg-ajalt (>1/1000, <1/100); harv (>1/10000, <1/1000); väga harv (<10000), teadmata (olemasolevate
andmete põhjal sageduse määramine võimatu).

Organsüsteemi klass
Esinemissagedus
Kõrvaltoime
Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage
Aneemia
Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt
Ülitundlikkusreaktsioonid,
angioödeem ja urtikaaria
Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage
Söögiisu langus
Psühhiaatrilised häired
Sage
Libiido langus, depressioon
Närvisüsteemi häired
Sage
Pearinglus, unisus
Vaskulaarsed häired
Sage
Kuumahood
Teadmata

QT-intervalli pikenemine
Respiratoorsed, rindkere ja
Aeg-ajalt
Interstitsiaalne kopsuhaiguse
mediastiinumi häired
(teatatud on surmlõppega
juhtudest)
Seedetrakti häired
Sage
Kõhuvalu, kõhukinnisus,
düspepsia, kõhupuhitus, iiveldus
Maksa ja sapiteede häired
Sage
Hepatotoksilisus, ikterus,
hüpertransaminaseemiac
Harv
Maksapuudulikkusf (teatatud on
surmlõppega juhtudest)
Naha ja nahaaluskoe
Väga sage
Lööve
kahjustused
Sage
Alopeetsia, hirsutism/
kehakarvade uuesti kasv, naha
kuivusd, sügelus
Harv
Valgustundlikkus
Neerude ja kuseteede häired
Sage
Hematuuria
Reproduktiivse süsteemi ja
Väga sage
Günekomastia, rinnanäärmete
rinnanäärme häired
valulikkusa
Sage
Erektsiooni häired
Üldised häired ja
Väga sage
Asteenia
manustamiskoha reaktsioonid
Sage
Valu rinnus, turse
Uuringud
Sage
Kehakaalutõus
a Suurem osa patsiente, kes kasutavad Casodex, 150 mg ainsa ravina, kogevad günekomastiat ja/või
rindade valulikkust. Uuringutes hinnati neid nähte rasketeks 5%-l juhtudest. Günekomastia ei
pruugi pärast ravi lõppemist iseeneslikult taanduda, eriti kui on olnud tegemist pikaajalise raviga.
c Maksatalitluse häired on harva tõsised, möödudes, paranedes või lahenedes ravi jätkamisel või
katkestamisel.
d EPC-uuringutes kasutatud kõrvaltoimete kodeerimise tõttu kodeeriti ’naha kuivus’ kui COSTART
termin ’lööve’. Seetõttu ei saa määrata kõrvaltoime sagedust Casodexi 150 mg annuse
kasutamisel, kuid eeldatakse sama sagedust, kui 50 mg annuse kasutamisel.
Versioon 12
Ravimiametis kinnitatud 2015-01
e Registreeritud kõrvaltoimena turuletulekujärgsete andmete läbivaatamise järel. Sagedus on
määratud interstitsiaalse kopsuhaiguse teatatud kõrvaltoimete sageduse põhjal 150 mg annusega
randomiseeritud ravi ajal EPC-uuringutes.
f Registreeritud kõrvaltoimena turuletulekujärgsete andmete läbivaatamise järel. Sagedus on
määratud maksapuudulikkuse teatatud kõrvaltoimete sageduse põhjal 150 mg annusega
randomiseeritud ravi ajal EPC-uuringutes.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamisest inimesel ei ole teatatud. Ravimil puudub spetsiifiline antidoot; üleannustamise
korral peab ravi olema sümptomaatiline. Dialüüs ei pruugi aidata, kuna bikalutamiid on tugevalt
seondunud verevalkudega ning uriinis seda muutumatuna ei leidu. Näidustatud on üldine toetav ravi,
sh pidev patsiendi jälgimine.

Farmakoterapeutiline grupp: antiandrogeen, ATC-kood: L02BB03

Bikalutamiid on mittesteroidne antiandrogeen, millel puudub muu endokriinne toime. Ta seondub
androgeeni retseptoritega ilma geen-ekspressiooni esile kutsumata ning seega androgeenset toimet
pärssides. Kliiniliselt võib Casodexiga läbiviidud ravi katkestamine põhjustada mõnedel patsientidel
“antiandrogeense ravi ärajätu sündroomi”.

Casodexi (bikalutamiid) ravi analüüsiti kombineeritult piirdunud (T1-T2, N0 või NX, M0) või
ekstrakapsulaarselt levinud (T3-T4, kõik N, M0; T1-T2, N+, M0) metastaseerumata eesnäärmevähiga
8113 patsiendil läbiviidud kolme platseebo-kontrollitud, topeltpimeda uuringu tulemuste põhjal.
Nendes uuringutes kasutati Casodexi ainsa hormoonravina või radikaalse prostatektoomia või
kiiritusravi toetusravina. Keskmiselt 9,7-aastase jälgimisperioodi jooksul tekkis haiguse objektiivne
süvenemine Casodexi ja platseebo rühmas vastavalt 36,6% ja 38,17%.
Objektiivse haiguse süvenemise ohu vähenemist täheldati enamikes patsientide rühmades, kuid enim
ilmnes see haiguse süvenemise kõrgeima ohuga patsientidel. Seetõttu võivad arstid haiguse
süvenemise madala ohuga patsientide puhul pidada optimaalseks ravistrateegiaks hormoonravi alguse
edasilükkamist kuni haiguse süvenemise nähtude ilmnemiseni.

Üldises elulemuses ei täheldatud erinevust 9,7-aastase (mediaan) jälgimisperioodi jooksul 31,4%-lise
suremuse korral (riski suhe = 1,01; 95% CI 0,94 kuni 1,09).Vaatamata sellele ilmnesid mõningad
kalduvused alarühmiti läbiviidud süvaanalüüsis.

Andmed progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse kohta ajas ekstrakapsulaarselt levinud
eesnäärmevähi korral on Kaplan-Meieri meetodil hinnates kokkuvõtlikult esitatud järgmistes tabelites:

Tabel 1. Progressioonivaba elulemus ekstrakapsulaarselt levinud eesnäärmevähi korral 150 mg
Casodexiga ravi saanud patsientide alarühmas

Analüüsi rühm
Patsiendi-
Suremus
Suremus
Suremus
Suremus
rühm
(%)
(%)
(%)
(%)
3. raviaastal
5. raviaastal
7. raviaastal 10. raviaastal
Versioon 12
Ravimiametis kinnitatud 2015-01
Casodex, 150mg
19,7%
36,3%
52,1%
73,2%
Jälgimine (n=657)
platseebo
39,8%
59,7%
70,7%
79,1%
Kiiritusravi
Casodex, 150mg
13,9%
33,0%
42,1%
62,7%
(n=305)

platseebo
30,7%
49,4%
58,6%
72,2%
Radikaalne
Casodex, 150mg
7,5%
14,4%
19,8%
29,9%
prostatektoomia
(n=1719)
platseebo
11,7%
19,4%
23,2%
30,9%

Tabel 2. Üldine elulemus ekstrakapsulaarselt levinud eesnäärmevähi korral 150 mg Casodexiga
ravi saanud patsientide alarühmas

Suremus
Suremus
Suremus
Suremus
Patsiendi-
Analüüsi rühm
(%)
(%)
(%)
(%)
rühm
3. raviaastal
5. raviaastal
7. raviaastal
10. raviaastal
Casodex, 150mg
14,2%
29,4%
42,2%
65,0%
Jälgimine (n=657)
platseebo
17,0%
36,4%
53,7%
67,5%
Kiiritusravi
Casodex, 150mg
8,2%
20,9%
30,0%
48,5%
(n=305)

platseebo
12,6%
23,1%
38,1%
53,3%
Radikaalne
Casodex, 150mg
4,6%
10,0%
14,6%
22,4%
prostatektoomia
(n=1719)
platseebo
4,2%
8,7%
12,6%
20,2%

Lokaliseerunud haigusega patsientidel ei ilmnenud Casodexi ravi saamisel olulist erinevust
progressioonivaba elulemuse osas. Nendel patsientidel, keda oleks alternatiivselt jäetud jälgimisele,
ilmnes trend elulemuse vähenemisele võrreldes platseeborühma patsientidega (riski suhe =1,15; 95%
CI 1,00 kuni 1,32). Kirjeldatud riski/kasu suhtele tuginedes ei peeta Casodexi ravi lokaliseerunud
haigusega patsientide rühmas soovitavaks.

Casodexi efektiivsust ekstrakapsulaarselt levinud metastaseerumata eesnäärmevähiga kohese
kastratsiooninäidustusega haigete ravis tõestas ka kahe uuringu kombineeritud analüüs. Nendes
uuringutes osales 480 eelnevalt ravimata metastaseerumata (M0) eesnäärmevähiga patsienti.
Uuringutes oli üldine suremus 56% ja mediaanselt 6,3-aastase järgimisperioodi jooksul ei tekkinud
Casodexi ja kastratsioonravi saanud patsientide rühmas statistiliselt olulist erinevust elulemuse osas
(riski suhe = 1,05 [CI 0,81 kuni 1,36]). Siiski ei saa nimetatud ravimeetodeid pidada statistiliselt
võrdväärseks.
Kokku 805 ravimata metastaseerunud haigusega (M1) patsiendil läbiviidud kahe uuringu
kombineeritud analüüs näitas, et üldise 43%-lise suremuse juures osutus elulemuse põhjal otsustades
Casodex vähem efektiivsemaks kui kastratsioon (riskisuhe =1,30 [CI 1,04 kuni 1,65]). Mediaanselt
kaheaastase elulemuse juures oli surma saabumise ajas numbriline erinevus 42 päeva (6 nädalat).

Bikalutamiid on ratsemaat, mille antiandrogeenne toime tuleneb peaaegu eranditult R-enantiomeerist.

Bikalutamiid imendub pärast suukaudset manustamist hästi. Seniste teadmiste kohaselt ei mõjuta
samaaegne toidu manustamine oluliselt ravimi biosaadavust. Erinevalt (R)-enantiomeerist, mille
poolväärtusaeg plasmas on umbes 1 nädal, eritatakse (S)-enantiomeer organismist kiiresti.
Igapäevase Casodexi kasutamise korral kuhjub (R)-enantiomeer oma pika poolväärtusaja tõttu umbes
10-kordselt. Casodexi igapäevasel manustamisel on (R)-enantiomeeri püsiv plasmakontsentratsioon
umbes 22 mcg/ml. Püsiva plasmakontsentratsiooni juures moodustab predominantselt aktiivne (R)-
enantiomeer 99% kõigist ringlevatest enantiomeeridest.
Versioon 12
Ravimiametis kinnitatud 2015-01
(R)-enantiomeeri farmakokineetikat ei mõjuta vanus, neerukahjustus ega kerge kuni mõõdukas
maksakahjustus. Mõningate andmete kohaselt eritatakse plasmast (R)-enantiomeeri raske
maksakahjustuse korral aeglasemalt.
Bikalutamiid seondub plasmavalkudega (ratsemaat 96%, (R)-enantiomeer >99%) ja metaboliseerub
(peamiselt oksüdatsioon ja glükuronisatsioon) olulisel määral. Metaboliidid erituvad enam-vähem
võrdsetes kogustes neerude ja sapi kaudu.

Kliinilises uuringus leiti, et R-bikalutamiidi keskmine kontsentratsioon Casodexi 150 mg saavate
meeste seemnevedelikus oli 4,9 mcg/ml. Bikalutamiidi kogus, mis suguühte ajal naispartnerile
potentsiaalselt üle kantakse, on väike ning võrdub ligikaudu 0,3 mcg/kg. See kogus on väiksem
loomkatsetes kindlakstehtud soovimatuid toimeid tekitavast kogusest.

Bikalutamiid on tugevatoimeline antiandrogeen ja erinevate funktsioonidega oksüdaasi induktor
loomadel. Selle toimega on seotud sihtorganite muutused, k.a kasvaja tekitamine loomadel (Leydigi
rakkudes, kilpnäärmes, maksas). Vastava ensüümi indutseerimist ei ole inimestel täheldatud ja
kirjeldatud kõrvaltoimeid ei peeta eesnäärmevähiga haigete ravis kliiniliselt oluliseks. Seemnejuhade
atroofia on eeldatav antiandrogeenide klassile iseloomulik toime, mida on täheldatud kõikidel uuritud
loomaliikidel. Toksilisuse uuringutes rottidel taandus testikulaarne atroofia täielikult 24 nädalaga
pärast 12-kuulist pikaajalist kasutamist, kuigi reproduktsiooni uuringutes ilmnes funktsionaalne
taastumine 7 nädalat pärast 11-nädalast annustamisperioodi. Inimese puhul eeldatakse sub- või
infertiilsuse perioodi esinemist.

Tableti sisu: laktoosmonohüdraat, magneesiumstearaat, povidoon, karboksümetüülamidoon-naatrium.
Kate: hüpromelloos, makrogool 300, titaandioksiid.

Ei ole kohaldatav.

4 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

PVC/alumiiniumfoolium blister.
Pakendis 28 tabletti.

Erinõuded puuduvad.