ATORVASTATIN POLPHARMA

Hüperkolesteroleemia
Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või
kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb
tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide
tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja 10-aastastel või vanematel lastel, kui
dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.

Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele
ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine
Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine esimese kardiovaskulaarse tüsistuse suure tekkeriskiga
täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1) osana teiste riskifaktorite korrigeerimise kompleksis.

Annustamine
Enne ravi alustamist Atorvastatin Polpharma'ga peab patsient olema standardsel kolesteroolisisaldust
vähendaval dieedil, mis peab jätkuma kogu Atorvastatin Polpharma ravi jooksul.

Annus peab olema individuaalne vastavalt LDL-C algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi
ravivastusele.

Tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikema aja järel.
Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia
Enamus patsiente reageerib tõhusalt Atorvastatin Polpharma annusele 10 mg üks kord ööpäevas.
Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul ravi alustamisest, maksimaalne toime saabub 4 nädala jooksul.
Ravivastus püsib pideva ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Ravi alustatakse Atorvastatin Polpharma annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on individuaalne annust võib kohandada iga 4 nädala järel kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel suurendatakse
annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40 mg üks kord
ööpäevas sapphapete sekvestrantidega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Ainult piiratud andmed on saadaval (vt lõik 5.1).

Atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10...80 mg
ööpäevas (vt lõik 5.1). Atorvastatiini tuleb kasutada täiendava ravimina muu lipiidide sisaldust
vähendava ravi (nt LDL-aferees) korral või kui selline ravi ei ole kättesaadav.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine
Primaarsetes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla
selleks, et säilitada (LDL)-kolesterooli sisaldus kehtivatele ravijuhistele vastaval tasemel.

Neerukahjustus
Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus
Atorvastatin Polpharma’t tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4
ja 5.2). Atorvastatin Polpharma on vastunäidustatud patsientidel, kelle on aktiivne maksahaigus (vt
lõik 4.3).

Eakad patsiendid
Ravimi tõhusus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on tavalise annustamise juures samad kui
üldpopulatsioonil.

Lapsed

Hüperkolesteroleemia:
Kasutamine lastel peab toimuma ainult laste hüperlipideemia ravis kogenud arsti poolt ning patsientide
seisundit tuleb progressi hindamiseks regulaarselt uuesti hinnata.

10-aastastel ja vanematel patsientidel on atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas, mis
tiitritakse kuni 20 mg-ni ööpäevas. Lapspatsientidel tuleb ravimi annuse tiitrimisel lähtuda iga
üksikpatsiendi ravivastusest ja taluvusest. Üle 20 mg suuruste annuste (mis vastab ligikaudu 0,5 mg
kehakaalu kilogrammi kohta) kasutamise kohta lapspatsientidel on ohutusalast teavet vähe.

6…10-aastastel lastel on seda ravimit vähe kasutatud (vt lõik 5.1). Alla 10-aastaste laste ravis ei ole
atorvastatiini kasutamine näidustatud.

Selles vanuserühmas on parem kasutada teisi ravimvorme/tugevusi.

Manustamisviis
Atorvastatin Polpharma on suukaudseks manustamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse
korraga ükskõik millal päeva jooksul koos toiduga või ilma.

Atorvastatin Polpharma on vastunäidustatud patsientidel:
- kellel esineb ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
- kellel on aktiivne maksahaigus või ebaselge põhjusega püsivad seerumi transaminaaside
kõrgenenud tasemed, mis ületavad kolm korda normi ülemise piiri
- raseduse ajal, rinnaga toitmise ajal ja fertiilses eas naised, kes ei kasuta tõhusaid
rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Toimed maksale
Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid.
Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kohe kontrollida
maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni
analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside suurenenud aktiivsus kolm või enam korda üle
normi ülemise piiri püsib, on soovitatav annuse vähendamine või Atorvastatin Polpharma ravi
katkestamine (vt lõik 4.8).

Atorvastatin Polpharma’t tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes
alkoholi ja/või kellel on varem esinenud maksahaigust.

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel [Stroke Prevention by Aggressive
Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)]
Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame koronaarhaiguseta [Coronary Heart Disease (CHD)]
patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk [transient ischemic attack
(TIA)], näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi
80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kellel uuringusse lülitamisel oli
varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga
või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge
ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik
5.1).

Toimed skeletilihastele
Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada
skeletilihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis võib progresseeruda
rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt tõusnud
kreatiinkinaasi (CK) tasemed (>10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria,
mis võivad viia neerupuudulikkuseni.

Enne ravi
Patsientidele, kellel on eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb atorvastatiini määrata
ettevaatusega. Enne statiinravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta CK taset:
neerukahjustus
- hüpotüreoidism
- pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis
- varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel
- varasem maksahaigus ja/või kui tarbitakse suurtes kogustes alkoholi
- eakatel patsientidel (>70-aastased) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate faktorite olemasolu korral
-
kaaluda CK määramise vajadust.
olukorrad, kus plasmasisaldus võib suureneda, nagu koostoimed (vt. lõik 4.5) ja eripopulatsioonid,
-
sealhulgas geneetilised allrühmad (vt lõik 5.2).

Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav
on patsientide hoolikas jälgimine.
Kui CK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (>5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi
alustada.

Kreatiinkinaasi määramine
Kreatiinkinaasi (CK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi
korral, millega kaasneb tõenäoliselt CK sisalduse suurenemine plasmas, sest see muudab tulemuste
interpreteerimise keeruliseks. Kui CK sisaldus on enne ravi alustamist oluliselt suurenenud (>5 korda
üle normi ülemise piiri), tuleb sisaldust tulemuste kinnitamiseks süstemaatiliselt uuesti mõõta järgneva
5...7 päeva jooksul.

Ravi ajal
Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe arstile, kui neil tekib lihasvalu, lihaskrambid või
-
nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.
Kui sellised sümptomid tekivad patsiendil ravi ajal atorvastatiiniga, tuleb määrata CK sisaldus.
-
Kui leitakse, et CK sisaldus on oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi
katkestada.
Kui lihassümptomid on rasked ja häirivad igapäevaelu, isegi kui CK sisaldus on ≤5 korda üle
-
normi ülemise piiri, tuleb kaaluda ravi katkestamist.
Kui sümptomid taanduvad ja CK tasemed normaliseeruvad, võib kaaluda atorvastatiini või mõne
-
muu statiini taasmanustamist, alustada tuleb väikseima annusega ja hoolika arstliku järelevalve all.
Atorvastatiini manustamine tuleb lõpetada, kui tekib CK sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine
-
(>10 korda üle normi ülemise piiri) või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.

Samaaegne ravi teiste ravimitega
Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb atorvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis
võivad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu tugevad CYP3A4 või
transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool,
ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir,
lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja
teiste fibraatide, erütromütsiini, niatsiini ja esetimiibi samaaegsel manustamisel. Võimalusel tuleb
nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad
koostoimed käesoleva ravimiga).

Kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda
kombineeritud ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad
vereplasma atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset
annust. Lisaks tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel tuleb kaaluda atorvastatiini
väiksema algannuse kasutamist. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine (vt lõik
4.5).

Atorvastatiini ja fusidiinhappe samaaegne manustamine ei ole soovitav. Ravi korral fusidiinhappega
võib olla näidustatud atorvastatiini manustamise ajutine katkestamine (vt lõik 4.5).

Interstitsiaalne kopsuhaigus
Ravi korral mõnede statiinidega on erandjuhtudel registreeritud kõrvaltoimena interstitsiaalset
kopsuhaigust, seda eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomitena mainitakse düspnoed,
mitteproduktiivset köha ja häireid üldises terviseseisundis (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik).
Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral on vajalik katkestada ravi statiinidega.

Diabetes Mellitus
On tõendeid, et statiinide klassi ravimid tõstavad vere glükoositaset ning mõningatel patsientidel,
kellel on risk diabeedi kujunemiseks, võib avalduda hüperglükeemiline tase, mille puhul on vajalik
alustada tavapärast diabeediravi. Selle riski kaalub siiski üles vaskulaarse riski vähenemine statiinide
kasutamisel, mistõttu see ei ole põhjuseks lõpetada statiinravi. Riskipatsiente (tühja kõhu vere
glükoositase 5,6…6,9 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, triglütseriidide taseme tõus, hüpertensioon) tuleb
jälgida nii kliiniliselt kui ka biokeemiliselt vastavalt riiklikele ravijuhistele.

Lapsed
Laste vanuserühmas ei ole hinnatud ohutust lapse arenemisele (vt lõik 4.8).

Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiinile
Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja see on
transportvalkude, nt maksarakkudesse haaramist vahendava transporteri OATP1B1 substraadiks.
CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib põhjustada
atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist ja suurendada müopaatia riski. Risk võib samuti
suureneda atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teiste ravimitega, millel on võime indutseerida
müopaatiat, nagu fibraadid ja esetimiib (vt lõik 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid
On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad märkimisväärselt atorvastatiini
kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimaluse korral tuleb vältida samaaegset
tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin,
delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV-proteaasi
inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Kui nende ravimite ja
atorvastatiini samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemate alg- ja
maksimumannuste kasutamist. Soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad
atorvastatiini plasmakontsentratsioone suurendada (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel koos
statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeohu suurenemist. Verapamiili ega amiodarooniga ei ole läbi
viidud koostoimeuuringuid, kus hinnatakse nende toimet atorvastatiinile. On teada, et nii verapamiil
kui ka amiodaroon inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja nende manustamine koos atorvastatiiniga võib
põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4
inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda atorvastatiini väiksema maksimaalse annuse
kasutamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on
soovitav peale inhibiitori algannuse või järgneva annuse kohandamist.

CYP3A4 indutseerijad
Atorvastatiini ja tsütokroom P4503A indutseerijate (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) samaaegne
manustamine võib atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses vähendada. Rifampitsiini
kahetise koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P4503A indutseerimine ja transporteri OATP1B1
maksarakkudesse haaramise inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada
täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on
seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini toime
atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole siiski teada ja kui samaaegset manustamist
vältida ei saa, tuleb ravimi tõhusust patsientidel hoolikalt jälgida.

Transportvalkude inhibiitorid
Transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin) võivad atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni
suurendada (vt tabel 1). Atorvastatiini maksarakkudesse haaramist vahendavate transporterite
inhibiitorite toime atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole teada. Kui samaaegset
manustamist vältida ei saa, soovitatakse annuste vähendamist ja ravimi tõhususe kliinilist jälgimist (vt
tabel 1).

Gemfibrosiil/fibraadid
Monoteraapiat fibraatidega seostatakse aeg-ajalt lihaskoe kahjustuse, sh rabdomüolüüsi tekkimisega.
Nende nähtude tekkeoht võib fibraatide ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneda. Kui
samaaegset kasutamist vältida ei saa, tuleb kasutada väikseimat atorvastatiini annust, mis on vajalik
ravieesmärgi saavutamiseks. Patsiente tuleb vastavalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib
Esetimiibi monoteraapiat seostatakse lihastega seotud kõrvaltoimete, sh rabdomüolüüsi tekkimisega.
Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib nende nähtude tekkeoht seega suureneda.
Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine.

Kolestipool
Atorvastatiini manustamisel koos kolestipooliga vähenesid atorvastatiini ja selle aktiivsete
metaboliitide plasmakontsentratsioonid (ligikaudu25% võrra). Samas oli atorvastatiini ja kolestipooli
koosmanustamisel lipiide langetav toime tugevam kui kummalgi ravimil eraldi.

Fusidiinhape
Kuigi atorvastatiini ja fusidiinhappe koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud, on
turuletulekujärgselt teatatud nende kahe ravimi koostarvitamisel mitmetest lihastega seonduvatest
toimetest, nagu rabdomüolüüs. Selle koostoime mehhanism ei ole teada. Patsiendi järjepidev jälgimine
on asjakohane ja ajutine atorvastatiinravi katkestamine võib olla näidustatud.

Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimitele

Digoksiin
10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduval koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon
plasmas veidi tõusis. Digoksiini saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid
Atorvastatiini kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb noretindrooni
ja etünüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.

Varfariin
Kliinilises uuringus, kus patsiendid said kaua kestvat varfariini ravi, kaasnes atorvastatiini 80 mg
ööpäevas manustamisel koos varfariiniga ravi esimesel neljal päeval ligikaudu 1,7 sekundiline kerge
protrombiiniaja lühenemine, mis normaliseerus atorvastatiini ravi 15 päeva jooksul. Kuigi väga
harvadel juhtudel on teatatud kliiniliselt olulistest antikoagulantide koostoimetest, tuleb kumariin tüüpi
antikoagulante saavatel patsientidel enne ravi alustamist atorvastatiiniga kindlaks määrata
protrombiini aeg ja ravi alguses piisava sagedusega tagada, et protrombiiniajas olulist muutust ei
tekiks. Peale protrombiiniaja stabiliseerumist võib protrombiiniaja jälgimiseks kasutada kumariin
tüüpi antikoagulantide ajavahemikke. Sama protseduuri tuleb korrata kui muudetakse annust või
lõpetatakse ravi atorvastatiiniga Atorvastatiinravi ei ole olnud seotud veritsustega või protrombiiniaja
muutustega nendel patsientidel, kes ei võta antikoagulante.

Tabel 1: Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale

Samaaegselt kasutatud ravim
Atorvastatiin
ja annustamisskeem

Annus (mg)
Muutus
#
Kliiniline soovitus
&
AUC-s
Tipranaviir 500 mg kaks korda 40 mg 1. päeval, 10 ↑ 9,4 korda
Kui samaaegne
ööpäevas / Ritonaviir 200 mg
mg 20. päeval
manustamine koos
kaks korda ööpäevas, 8 päeva
atorvastatiiniga on vajalik,
(päevad 14…21)
ei tohi ületada annust 10 mg
Tsüklosporiin 5,2
10 mg üks kord
↑ 8,7 korda
atorvastatiini ööpäevas.
mg/kg/ööpäevas, stabiilne
ööpäevas, 28 päeva
Soovitatakse ka nende
annus
patsientide kliinilist
jälgimist.
Lopinaviir 400 mg kaks korda
20 mg üks kord
↑ 5,9 korda
Kui samaaegne
ööpäevas / Ritonaviir 100 mg
ööpäevas, 4 päeva
manustamine koos
kaks korda ööpäevas, 14 päeva
atorvastatiiniga on vajalik,
tuleb kasutada väiksemaid
Klaritromütsiin 500 mg kaks
80 mg üks kord
↑ 4,4 korda
atorvastatiini
korda ööpäevas, 9 päeva
ööpäevas, 8 päeva
säilitusannuseid. Kui
atorvastatiini annus ületab
20 mg, on soovitatav neid
patsiente kliiniliselt jälgida.
Sakvinaviir 400 mg kaks korda 40 mg üks kord
↑ 3,9 korda
Kui samaaegne
ööpäevas / Ritonaviir (300 mg
ööpäevas, 4 päeva
manustamine koos
kaks korda ööpäevas alates
atorvastatiiniga on vajalik,
päevast 5…7, suurendatud
on soovitatav kasutada
kuni 400 mg kaks korda
väiksemaid atorvastatiini
ööpäevas 8. päeval), päevad
säilitusannuseid. Kui
5…18, 30 minutit peale
atorvastatiini annus ületab
atorvastatiini annust
40 mg, on soovitatav neid
Darunaviir 300 mg kaks korda
10 mg üks kord
↑ 3,3 korda
patsiente kliiniliselt jälgida.
ööpäevas / Ritonaviir 100 mg
ööpäevas, 4 päeva
kaks korda ööpäevas, 9 päeva
Itrakonasool 200 mg üks kord
40 mg ühekordse
↑ 3,3 korda
ööpäevas, 4 päeva
annusena
Fosamprenaviir 700 mg kaks
10 mg üks kord
↑ 2,5 korda
korda ööpäevas / Ritonaviir
ööpäevas, 4 päeva
100 mg kaks korda ööpäevas,
14 päeva
Fosamprenaviir 1400 mg kaks
10 mg üks kord
↑ 2,3 korda
korda ööpäevas, 14 päeva
ööpäevas, 4 päeva
Nelfinaviir 1250 mg kaks
10 mg üks kord
↑ 1,7 korda^ Ei ole konkreetseid
korda ööpäevas, 14 päeva
ööpäevas, 28 päeva
soovitusi.
Greipfruudimahl, 240 ml üks
40 mg, ühekordse
↑ 37%
Ravi ajal atorvastatiiniga ei
kord ööpäevas*
annusena
ole soovitav juua suurtes
kogustes greipfruudimahla.
Diltiaseem 240 mg üks kord
40 mg, ühekordse
↑ 51%
Pärast diltiaseemravi
ööpäevas, 28 päeva
annusena
alustamist või annuste
kohandamist on soovitatav
neid patsiente kliiniliselt
jälgida.
Erütromütsiin 500 mg neli
10 mg, ühekordse
↑ 33%^
Soovitatakse väiksemat
korda ööpäevas, 7 päeva
annusena
maksimaalset annust ja
nende patsientide kliinilist
jälgimist.
Amlodipiin 10 mg, ühekordse
80 mg, ühekordse
↑ 18%
Ei ole konkreetseid
annusena
annusena
soovitusi.
Tsimetidiin 300 mg neli korda
10 mg üks kord
↓ vähem
Ei ole konkreetseid
ööpäevas, 2 nädalat
ööpäevas, 4 nädalat kui 1%^
soovitusi.
Antatsiidi suspensioon
10 mg üks kord
↓ 35%^
Ei ole konkreetseid
(magneesium- ja
ööpäevas, 4 nädalat
soovitusi.
alumiiniumhüdroksiidid), 30
ml neli korda ööpäevas, 2
nädalat
Efavirens 600 mg üks kord
10 mg, 3 päeva
↓ 41%
Ei ole konkreetseid
ööpäevas, 14 päeva
soovitusi.
Rifampitsiin 600 mg üks kord
40 mg ühekordse
↑ 30%
Kui samaaegset
ööpäevas, 7 päeva
annusena
manustamist ei saa vältida,
(samaaegselt manustatud)
soovitatakse atorvastatiiniga
Rifampitsiin 600 mg üks kord
40 mg ühekordse
↓ 80%
samal ajal manustada
ööpäevas, 5 päeva (eraldi
annusena
rifampitsiini ja patsienti
annustena)
kliiniliselt jälgida.
Gemfibrosiil 600 mg kaks
40 mg ühekordse
↑ 35%
Soovitatakse väiksemat
korda ööpäevas, 7 päeva
annusena
algannust ja nende
patsientide kliinilist
jälgimist.
Fenofibraat 160 mg üks kord
40 mg ühekordse
↑ 3%
Soovitatakse väiksemat
ööpäevas, 7 päeva
annusena
algannust ja nende
patsientide kliinilist
jälgimist.
&
Andmed, mis on esitletud “x-korda” kirjeldatakse kui muutust harilikku suhtarvu samaaegselt ning
monoteraapiana manustatud atorvastatiini vahel (nt, 1-kord = muutust pole). Andmed, mis on
esitletud %-na kirjeldatakse kui protsendilist erinevust võrreldes atorvastatiiniga (nt 0% = muutust
pole).
#
Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliinilise tähtsuse jaoks.
* Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel
metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greipfruudimahla
joomine vähendas samuti aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Samas suurendas
suurte greipfruudimahla koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine
atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja AUC aktiivsust (atorvastatiin ja metaboliidid).
^ Atorvastatiini üldine ekvivalentne aktiivsus
Suurenemine: “↑”, vähenemine: “↓”

Tabel 2: Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimite farmakokineetikale

Atorvastatiin ja
Samaaegselt manustatud ravim
annustamisskeem
Ravim/Annus (mg)
Muutus
Kliiniline soovitus
&
AUC-s
80 mg üks kord
Digoksiin 0,25 mg üks kord
↑ 15%
Digoksiini saavaid patsiente
ööpäevas, 10 päeva
ööpäevas, 20 päeva
tuleb hoolikalt jälgida.
40 mg üks kord
Suukaudne rasestumisvastane
↑ 28%
Ei ole konkreetseid
ööpäevas, 22 päevas
preparaat üks kord ööpäevas, 2
↑ 19%
soovitusi.
kuud
- noretindroon 1 mg
- etünüülöstradiool 35 µg
80 mg üks kord
* Fenasoon, 600 mg ühekordse
↑ 3%
Ei ole konkreetseid
ööpäevas, 15 päeva
annusena
soovitusi.
&
Andmed, mis on esitletud %-na kirjeldatakse kui protsendilist erinevust võrreldes atorvastatiiniga
(nt 0% = muutust pole).
* Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei
mõjutanud üldse.
Suurenemine: “↑”, vähenemine: “↓”

Lapsed
Ravimite vastastikuse koostoime uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus
laste vanuserühmas on teadmata. Laste vanuserühmas tuleb arvestada eespool kirjeldatud
koostoimetega täiskasvanutel ja hoiatustega lõigus 4.4.

Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.3).

Rasedus
Atorvastatin Polpharma on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Atorvastatiini ohutus raseduse
ajal ei ole tõestatud. Rasedate naistega pole läbi viidud atorvastatiini kontrollitud kliinilisi uuringuid.
On saadud harvu teateid kaasasündinud väärarendite kohta vastsündinutel, kes puutusid emakas kokku
HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomuuringud on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik
5.3).

Atorvastatiini ravi emadel võib vähendada mevalonaadi taset lootel, mis on kolesterooli biosünteesi
eelkäija. Ateroskleroos on krooniline protsess ja tavaliselt lipiididesisaldust vähendavate ravimite
katkestamine raseduse ajal peaks omama vähest mõju primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud
pikaajalisele riskile.

Nendel põhjustel ei tohi Atorvastatin Polpharma't kasutada naistel, kes on rasedad, soovivad rasestuda
või kahtlustavad rasedust. Ravi Atorvastatin Polpharma'ga tuleb lõpetada raseduse ajal või kuni on
kindlaks tehtud, et naine ei ole rase ( vt lõik 4.3).

Imetamine
Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja
tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed (vt lõik 5.3).
Potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tekkimise tõttu ei tohi naised, kes võtavad Atorvastatin
Polpharma't, lapsi rinnaga toita ( vt lõik 4.3). Atorvastatiin on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal
(vt. lõik 4.3).

Fertiilsus
Loomkatsetes ei olnud atorvastatiinil mõju isaste ega emaste loomade viljakusele (vt lõik 5.3).

Atorvastatiinil ei ole märkimisväärset toimet autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.

Atorvastatiini platseebokontrollitud kliinilise uuringu andmetel, mille jooksul raviti 16 066 patsienti
(8755 atorvastatiiniga, 7311 platseeboga) keskmiselt 53 nädala jooksul, katkestas 5,2% patsientidest
kõrvaltoimete tõttu ravi atorvastatiiniga ja 4,0% ravi platseeboga.

Põhinedes kliiniliste uuringute andmetel ja ulatuslikul turuletulekujärgsel kogemusel on järgnevas
tabelis toodud atorvastatiini kõrvaltoimete profiil.

Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: sage (>1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (>1/1000
kuni <1/100); harv (>1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000).

Infektsioonid ja infestatsioonid
Sage: nasofarüngiit.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired
Sage: allergilised reaktsioonid.
Väga harv: anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage: hüperglükeemia.
Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu suurenemine, anoreksia.

Psühhiaatrilised häired
Aeg-ajalt: luupainaja, unetus.

Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu.
Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpesteesia, düsgeusia, amneesia.
Harv: perifeerne neuropaatia.

Silma kahjustused
Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine.
Harv: nägemishäired.

Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt: tinnitus.
Väga harv: kuulmiskaotus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage: farüngolarüngeaalne valu, ninaverejooks.

Seedetrakti häired
Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus.
Aeg-ajalt: oksendamine, üla-ja alakõhuvalu, röhitsused, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt: hepatiit.
Harv: kolestaas.
Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt: nõgeslööve, nahalööbed, sügelus, alopeetsia.
Harv: angioneurootiline turse, villilised lööbed, sealhulgas mitmekujuline erüteem, Stevensi-Johnsoni
sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage: müalgia, artralgia, jäsemete valu, lihasspasmid, liigeste turse, seljavalu.
Aeg-ajalt: kaelavalu, lihasväsimus.
Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, tendinopaatia (mõnikord tüsistunud kõõluse rebendiga).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Väga harv: günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rinnus, perifeerne turse, kurnatus, palavik.

Uuringud
Sage: maksanäitajate kõrvalekalded, kreatiinkinaaside taseme tõus veres.
Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.

Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisega on ka atorvastatiin raviga täheldatud
seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist. Need muutused olid tavaliselt kerged ja mööduvad
ega vajanud ravi katkestamist. Kliiniliselt oluline (>3 korda üle normi ülemise piiri) seerumi
transaminaaside aktiivsuse suurenemine esines 0,8% atorvastatiini saanud patsientidest. See
suurenemine oli annusest sõltuv ja kõikidel patsientidel mööduv.

2,5% patsientidest, kellele manustati atorvastatiini kliinilistes uuringutes, täheldati nii nagu teistegi
HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemist
rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Suurenemist rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri
esines 0,4% atorvastatiiniga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Ravimiklassile omased toimed
- Seksuaalfunktsiooni häired.
- Depressioon.
- Erandjuhtudel registreeritud interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik
4.4).
- Diabetes Mellitus: esinemissagedus sõltub riskitegurite esinemisest või puudumisest (tühja kõhu
vereglükoos ≥ 5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, triglütseriidide taseme tõus, hüpertensioon
anamneesis).

Lapsed
Kliinilise ohutuse andmebaasis on ohutusandmed 249 lapspatsiendi kohta, kellele manustati
atorvastatiini. Neist 7 patsienti olid < 6-aastased, 14 patsienti oli vanuses 6…9 aastat ja 228 patsienti
vanuses 10…17 aastat.

Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu

Seedetrakti häired
Sage: kõhuvalu

Uuringud
Sage: alaniinaminotransferaasi taseme tõus, kreatiinfosfokinaasi taseme tõus veres.

Olemasolevatel andmetel on kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskus lastel eeldatavasti
samasugused nagu täiskasvanutel. Siiani puudub piisav kogemus, et hinnata ravimi pikaajalist ohutust
lapspatsientidele.

Atorvastatin Polpharma üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Kui peaks esinema
üleannustamine, tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid.
Jälgida tuleb maksafunktsiooni teste ja seerumi CK tasemeid. Ulatusliku seondumise tõttu
plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

Farmakoterapeutiline rühm: Lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid,
ATC-kood: C10AA05

Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor. ensüüm, mis reguleerib 3-
hüdroksü-3-metüül-glutarüül-koensüüm A steroolide (sh kolesterool) eelühendiks mevalonaadiks
muutumise kiirust. Maksas muudetakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega
lipoproteiinideks (VLDL) ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala
tihedusega lipoproteiinid (LDL) moodustuvad LDL-ist ja kataboliseeritakse eeskätt LDL-i suhtes
kõrge afiinsusega retseptorite poolt (LDL-retseptor).

Atorvastatiin vähendab kolesterooli kontsentratsiooni plasmas ja lipoproteiinide kontsentratsiooni
seerumis, inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning
suurendab maksas rakkude pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i haarde ja katabolismi suurendamiseks.

Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-i partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel
suureneb tugevalt ja püsivalt LDL-retseptorite aktiivsus, millega kaasneb veres ringlevate LDL-
partiklite omaduste soodne muutumine. Atorvastatiin on tõhus LDL-C vähendamisel homosügootse
perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile
lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab lipiidide kontsentratsiooni järgmiselt:
üldkolesterool (30%...46%), LDL-C (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidid
(14%...33%) ning suurendab samal ajal HDL-C ja apolipoproteiin A-1 kontsentratsiooni. Need
tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka
hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel,
samuti insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

On tõestatud, et üldkolesterooli, LDL-C ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab
kardiovaskulaarsete sündmuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Avatud mitmekeskuselises muutliku pikkusega valikulises laiendatud faasis olevas 8-nädalases ravimi
tasuta kasutamise uuringus värvati 335 patsienti, kellest 89 patsiendil tuvastati homosügootne
perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89 patsiendil vähenes LDL-C väärtus ligikaudu 20%.
Atorvastatiini manustati annuses kuni 80 mg ööpäevas.

Ateroskleroos
Uuringus Reversing Atherosclerosis with Aggresssive Lipid Lowering (REVERSAL) hinnati südame
isheemiatõvega patsientidel lipiidide intensiivse langetamise toimet 80 mg atorvastatiiniga ja lipiidide
standardse langetamise toimet 40 mg pravastatiiniga koronaarateroskleroosile angiograafia ajal
intravaskulaarse ultraheliuuringuga [intravascular ultrasound, (IVUS)]. Selles randomiseeritud
topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi IVUS läbi 502 patsiendil
uuringu alguses ja 18 kuu pärast. Atorvastatiinirühmas (n=253) ei esinenud ateroskleroosi
progresseerumist.

Keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algsega kogu ateroomi mahus (primaarne uuringu
kriteerium) oli -0,4% (p=0,98) atorvastatiinirühmas ja +2,7% (p=0,001) pravastatiinirühmas (n=249).
Võrreldes pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p=0,02). Lipiidide intensiivse
langetamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (nt revaskulariseerimise vajadus,
mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.

Atorvastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) algsest
väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ning pravastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise
väärtuseni 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ±26)
(p<0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka keskmist TC taset 34,1% (pravastatiin: -18,4%,
p<0,0001), keskmist TG taset 20% (pravastatiin: -6,8%, p <0,0009) ja keskmist apolipoproteiin B taset
39,1% (pravastatiin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatiin tõstis keskmist HDL-C taset 2,9% võrra
(pravastatiin: +5,6%, p=ei ole oluline). Atorvastatiinirühmas esines keskmine CRP 36,4%-line
vähenemine võrreldes 5,2%-lise vähenemisega pravastatiinirühmas (p<0,0001).

Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele
annustele.

Mõlema ravirühma ohutuse ja talutavuse profiilid olid võrreldavad.

Lipiidide intensiivse langetamise toimet peamistele kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele selles
uuringus ei vaadeldud. Seetõttu ei ole nende tulemuste kliiniline tähtsus seoses primaarsete ja
sekundaarsete kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisega teada.

Äge koronaarsündroom
MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086 ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki
müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n=1538; platseebo n=1548).
Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi atorvastatiiniga
annuses 80 mg ööpäevas pikendas aega kombineeritud esmase lõpp-punkti saabumiseni, mida
defineeriti kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud
südameseiskust või stenokardiat müokardi isheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk
vähenes 16% võrra (p=0,048). See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise
vähenemisest müokardi isheemia nähtudega stenokardia tõttu (p=0,018). Teised sekundaarsed
tulemusnäitajad ei olnud statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%).

Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mis on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine
Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud
topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid
Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud
varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardiaravi ja kelle TC tase oli ≤6,5 mmol/l (251
mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt kolm järgmistest eelnevalt määratletud
kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥55, suitsetamine, diabeet, südame
isheemiatõve (CHD) esinemine esimese astme sugulasel, TC : HDL-C>6, perifeersete veresoonte
haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne sündmus, spetsiifilised
kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõik uuringusse hõlmatud patsiendid ei
omanud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse sündmuse tekkimiseks.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja
kas atorvastatiini 10 mg päevas (n=5168) või platseebot (n=5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine
:
Sündmus
Suhtelise riski
Sündmuste arv
Absoluutse
(p-väärtus)
vähenemine
(Atorvastatiin
riski
(%)
vs platseebo
vähenemine
(%)
Fataalne CHD pluss
36%
100 vs 154
1,1%
0,0005
mittefataalne MI




Üldised kardiovaskulaarsed
20%
389 vs 483
1,9%
0,0008
sündmused ja




revaskularisatsiooniprotseduurid




Üldised koronaarsed sündmused
29%
178 vs 247
1,4%
0,0006
1Põhinedes 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade
erinevusel.
CHD=südame isheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt.

Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs 212 juhtu,
p=0,17 ja 74 vs 82 juhtu, p=0,51). Alarühma analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised)
täheldati atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid mitte naistel, mis võis olla tingitud sündmuste
väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne suremus oli arvuliselt
suurem naispatsientidel (38 vs 30 ja 17 vs 12), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Esines
märkimisväärne ravimite koostoime varem kasutatavate hüpertensioonivastaste ravimitega. Esmane
tulemusnäitaja (fataalne CHD pluss mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga oluliselt amlodipiiniga
ravitud patsientidel (HR 0,47 (0,32...0,69), p=0,00008), kuid mitte nendel, keda raviti atenolooliga
(HR 0,83 (0,59...1,17 ), p=0,287).

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka
randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseeboga kontrollitud uuringus Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) II tüüpi diabeediga patsientidel (40…75-aastased), kellel ei
olnud varem esinenud kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C oli ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning
TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt üks järgmistest eelnevalt
määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: hüpertensioon, aktiivne suitsetamine, retinopaatia,
mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria.

Patsiente raviti kas atorvastatiiniga annuses 10 mg ööpäevas (n=1428) või platseeboga (n=1410)
keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

Sündmus
Suhtelise riski
Sündmuste
Absoluutse
(p-väärtus)
vähenemine
arv
riski
(%)
(Atorvastatiin
vähenemine
vs platseebo
(%)
Tõsine kardiovaskulaarne
37%
83 vs 127
3,2%
0,0010
sündmus (fataalne ja mittefataalne




AMI, tumm MI, äge CHD surm,




ebastabiilne stenokardia, CABG,




PTCA, revaskularisatsioon,




insult)




MI (fataalne ja mittefataalne
42%
38 vs 64
1,9%
0,0070
AMI, tumm MI)




Insuldid (fataalne ja mittefataalne)
48%
21 vs 39
1,3%
0,0163
1Põhinedes 3.9-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade
erinevusel.
AMI=äge müokardiinfarkt; CABG=koronaararteri šuntsiirik; CHD=südame isheemiatõbi;
MI=müokardiinfarkt; PTCA=perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika.

Puudusid tõendid patsiendi soo, vanuse või algtaseme LDL-C sisalduse mõjust ravimi toimele.
Soodsat toimet täheldati suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseeborühmas vs 61 surmajuhtumit
atorvastatiinirühmas; p=0,0592).

Korduv insult
Uuringus SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - Insuldi
ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel) hinnati 80 mg atorvastatiini või platseebo
toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud insult või transitoorne isheemia atakk
(TIA) ja kelle anamneesis ei olnud südame koronaarhaigust (CHD). 60% patsientidest olid mehed,
patsientide vanusevahemik oli 21…92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja nende LDL-i algtasemeks
oli keskmiselt 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Atorvastatiinravi ajal oli keskmine LDL-kolesterooli tase 73
mg/dl (1,9 mmol/l), samas kui platseebo manustamisel oli see näitaja 129 mg/dl (3,3 mmol/l).
Keskmine uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9 aastat.

Võrreldes platseeboga vähendas atorvastatiini manustamine (annuses 80 mg) nii fataalse kui ka
mittefataalse insuldi tekkeohtu esmase tulemusnäitajana 15% võrra (riskimäärade suhe 0,85; 95%
usaldusintervall, 0,72…1,00; p=0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall, 0,71…0,99; p=0,03 pärast
kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja
platseebo puhul 8,9% (211/2366).

Post-hoc analüüs näitas, et atorvastatiini (annuses 80 mg) manustamine vähendas isheemilise insuldi
esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs 274/2366, 11,6%, p=0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi
esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs 33/2366, 1,4%, p=0,02) võrreldes platseeboga.

Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult esinenud
-
enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe
4,06; 95% usaldusintervall, 0,84…19,57) ja isheemilise insuldi tekkeoht oli erinevates
uuringugruppides samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul; riskimäärade
suhe 1,64; 95% usaldusintervall, 0,27…9,82).

Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes ka patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist
-
esinenud lakunaarne ajuinfarkt (20/708 atorvastatiini puhul vs 4/701 platseebo puhul;
riskimäärade suhe 4,99; 95% usaldusintervall, 1,71…14,61), kuid samas vähenes sellistel
patsientidel isheemilise insuldi tekkeoht (79/708 atorvastatiini puhul vs 102/701 platseebo
puhul; riskimäärade suhe 0,76; 95% usaldusintervall, 0,57…1,02). On võimalik, et insuldi
üldine tekkeoht on suurenenud patsientidel, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne ajuinfarkt ja
kes said atorvastatiini annuses 80 mg ööpäevas.

Patsientide alagrupis, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist, oli
atorvastatiini puhul üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo puhul 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis,
kellel oli lakunaarne ajuinfarkt esinenud enne uuringusse arvamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus
10,9% (77/708) ja platseebo puhul 9,1% (64/701).

Lapsed

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat
8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja talutavuse
hindamiseks viidi läbi lastel ja noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne
perekondlik hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-C oli ≥ 4 mmol/l. Kokku osales uuringus
39 last ja noorukit vanuses 6…17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri
staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga ≥ 2.

Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina
kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks
seatud LDL-C-d < 3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-C, TC, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel.
Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat
pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane
mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende
esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt
ligikaudu 40% ja 30% erineva ekspositsiooni puhul.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat
Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti
187 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia (FH) või raske hüperkolesteroleemiaga poissi
ja menarhejärgset tüdrukut vanuses 10…17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini
(n=140) või platseebot (n=47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul.
Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati
20 milligrammini, kui LDL-C tase oli > 3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt üld-C, LDL-C,
triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul.
Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 3,38 mmol/l (ulatus: 1,81…6,26 mmol/l)
atorvastatiinirühmas võrreldes 5,91 mmol/l-ga (ulatus: 3,93…9,96 mmol/l) platseeborühmas 26-
nädalase topeltpimeda faasi jooksul.

Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses
10…18 aastat näitas, et atorvastatiin (N=25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalal
(p < 0,05) võrreldes kolestipooliga (N=31).

Ravimi tasuta kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sealhulgas homosügootse
hüperkolesteroleemiaga) patsientidel hõlmas 46 last, keda raviti atorvastatiiniga, mille annust
kohandati vastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini päevas). Uuring kestis 3 aastat:
LDL-kolesterool vähenes 36% võrra.

Lapseea atorvastatiinravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei
ole kindlaks tehtud.

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringute tulemused atorvastatiinravi kohta lastel
vanuses 0…6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia puhul ja lastel vanuses 0…18 aastat
homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja
esmase hüperkolesteroleemia puhul ning kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamisel (vt lõik 4.2 teavet
kasutamise kohta lastel).

Imendumine
Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, maksimaalsed
plasmakontsentratsioonid (C
) saabuvad 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb
max
proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus
atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrrelduna suukaudse lahusega.
Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime
süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest
kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist

Jaotumine
Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin on ≥98% ulatuses seondunud
plasmavalkudega.

Biotransformatsioon
Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud
derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi
radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in
vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga.
Ligikaudu70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele
metaboliitidele.

Eritumine
Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metaboliseerumist peamiselt
sapiga. Kuid ravimi enterohepaatiline retsirkulatsioon on ebaoluline. Atorvastatiini keskmine
eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva
toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide arvel ligikaudu 20...30 tundi.

Eripopulatsioonid

Eakad: atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas on tervetel eakatel
isikutel suurem kui noortel täiskasvanutel, samas kui toime lipiididele oli võrreldav toimega
nooremate patsientide populatsioonile.

Lapsed: 8-nädalases avatud uuringus raviti Tanneri 1. staadiumile (N=15) ja Tanneri ≥ 2. staadiumile
(N=24) vastavaid lapspatsiente (vanuses 6…17 aastat), kellel oli heterosügootne perekondlik
hüperkolesteroleemia ja ravieelselt LDL kolesterool ≥ 4 mmol/l, vastavalt atorvastatiini 5 mg või
10 mg närimistablettide või 10 mg või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord
ööpäevas. Ainus oluline kaasmuutuja populatsiooni farmakokineetilises mudelis oli kehakaal.
Lapspatsientidel oli atorvastatiini näiv suukaudne kliirens pärast allomeetrilist skaleerimist
kehakaalule sarnane täiskasvanutega. Atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide lõikes
täheldati LDL kolesterooli ja triglütseriidide tasemete püsivat vähenemist.

Sugu: atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid naistel erinevad meeste omadest
(naistel: ligikaudu 20% kõrgem C
ja ligikaudu 10% väiksem AUC). Need erinevused meestel ja
max
naistel ei olnud kliiniliselt olulised ja ei põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes
lipiididele.

Neerupuudulikkus: neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide
plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele.

Maksapuudulikkus: kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childs-Pugh B) suurenevad
atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (C
ligikaudu 16
max
korda ja AUC ligikaudu 11 korda).

SLCO1B1 polümorfism: Kõigi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (sh atorvastatiin) haaramine
maksarakkudesse sõltub transporterist OATP1B1. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on risk
atorvastatiini ekspositsiooni suurenemisele, mis võib viia rabdomüolüüsi suurenenud riskile (vt lõik
4.4). Polümorfismi geenis, mis kodeerib OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), seostatakse 2,4 korda
suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui inimestel, kellel sellist genotüüpi ei ole (c.521TT).
Samuti võib olla nendel patsientidel võimalik atorvastatiini geneetiliselt kahjustatud maksa haaratus.
Võimalikud tagajärjed efektiivsusele pole teada.

Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset
potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurte annuste manustamisel hiirtele
(mis andsid 6…11 korda suurema AUC
, kui on täheldatud inimestel, kellele manustati
0-24h
maksimaalseid soovitatavaid annuseid) suurenes hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isas- ja
hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus emasloomadel.
Loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo või loote
arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei olnud atorvastatiinil toimet fertiilsusele ja see ei olnud
teratogeenne, kuigi emasloomale toksilistes annustes märgati toksilisust rottide ja küülikute loodetes.
Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus lühenes, kui emasloomadele manustati
atorvastatiini suuri annuseid. Tõendid on olemas rottide platsentaarbarjääri läbitavuse kohta. Rottidel
on atorvastatiini kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed. Ei ole teada, kas atorvastatiin või
tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

Tableti sisu;
mannitool,
mikrokristalne tselluloos,
kaltsiumkarbonaat,
povidoon (tüüp K-30),
kroskarmelloosnaatrium,
naatriumlaurüülsulfaat,
kolloidne veevaba ränidioksiid,
magneesiumstearaat,

Tableti kate:
hüpromelloos,
titaandioksiid E171,
makrogool 6000.

Ei kohaldata.

24 kuud.

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Alumiinium/alumiinium blistrid: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500
kõikidele tugevustele.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.