ATORVASTATIN BILLEV

Hüperkolesteroleemia
Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või
kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb
tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide
tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi
muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.

Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele
ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine
Esimese kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine suure riskiga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1)
koos teiste riskifaktorite korrigeerimisega.

Enne ravi alustamist Atorvastatin Billev'iga peab patsient olema standardsel kolesteroolisisaldust
langetaval dieedil, mis peab jätkuma kogu Atorvastatin Billev'i ravi jooksul.

Annustamine peab olema individuaalne vastavalt LDL-kolesterooli (LDL-C) algtasemele, ravi
eesmärgile ja patsiendi ravivastusele.

Tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikemate intervallide
järel. Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia
Enamus patsiente reageerib tõhusalt Atorvastatin Billev'i annusele 10 mg üks kord ööpäevas.
Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul ravi alustamisest, maksimaalne toime saabub 4 nädala jooksul.
Ravivastus püsib pideva ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Ravi tuleb patsientidel alustada Atorvastatin Billev'i annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on
individuaalne ja annust võib kohandada iga 4 nädala järel kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel
suurendatakse annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses
40 mg üks kord ööpäevas sapphapete sekvestrantidega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Saadaval on ainult piiratud andmed (vt lõik 5.1).

Atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10...80 mg
ööpäevas (vt lõik 5.1). Atorvastatiini tuleb kasutada täiendava ravimina muu lipiidide sisaldust
langetava ravi (nt LDL-aferees) korral või kui need ei ole andnud soovitud tulemusi.

Kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine
Esmastes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla
selleks, et saavutada (LDL-) kolesterooli sisaldus kehtivatele ravijuhistele vastaval tasemel.

Neerukahjustus
Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus
Atorvastatin Billev'it tuleb maksakahjustusega patsientidele manustada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 5.2). Ägeda maksahaigusega patsientidel on Atorvastatin Billev vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Eakad
Ravimi tõhusus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on tavalise annustamise juures samasugune kui
üldisel populatsioonil.

Kasutamine lastel

Hüperkolesteroleemia:
Ravimit võivad lastele määrata ainult arstid, kellel on kogemusi laste hüperlipideemia ravis. Patsiente
tuleb ravi edukuse hindamiseks regulaarselt uuesti üle vaadata.

10-aastastele ja vanematele patsientidele on atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas koos
annuse suurendamisega kuni 20 mg-ni ööpäevas. Lastel tuleb annust suurendada individuaalse vastuse
ja talutavuse alusel. Ohutusteave laste kohta, keda on ravitud annustega üle 20 mg, mis vastab
ligikaudu 0,5 mg kehakaalu kilogrammi kohta, on piiratud.



Kogemus ravimi kasutamise kohta lastel vanuses 6…10 aastat on piiratud (vt lõik 5.1). Atorvastatiin ei
ole näidustatud alla 10-aastaste patsientide raviks.

Selle populatsiooni jaoks võivad olla sobivamad muud ravimvormid/tugevused.

Atorvastatin Billev on suukaudseks manustamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse
korraga, ükskõik millal päeva jooksul, koos toiduga või ilma.

Atorvastatiin on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb:
- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
- Äge maksahaigus või seerumi transaminaaside aktiivsuse ebaselge põhjusega püsiv tõus, mis
ületab 3 korda normi ülemise piiri.
- Raseduse ajal, rinnaga toitmise ajal ja fertiilses eas naised, kes ei kasuta tõhusaid
rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Toimed maksale
Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid.
Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kontrollida
maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse tõusu korral tuleb patsienti jälgida kuni
vastavate analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside aktiivsuse tõus püsib 3 või enam korda
üle normi ülemise piiri, on soovitatav annuse vähendamine või Atorvastatin Billev-ravi katkestamine
(vt lõik 4.8).

Atorvastatin Billev’it tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarvitavad väga palju alkoholi
ja/või kellel on varem esinenud maksahaigust.

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel
Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame koronaarhaiguseta (Coronary Heart Disease (CHD))
patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (transient ischemic attack
(TIA)), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80
mg atorvastatiiniga. Uuringusse lülitamisel oli eriti märgatav suurenenud risk patsientidel, kellel oli
varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga
või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge
ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik
5.1).

Toimed skeletilihastele
Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada
skeletilihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis võib üle minna rabdomüolüüsiks,
potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt tõusnud kreatiinkinaasi (CK)
tasemed (>10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad
põhjustada neerupuudulikkust.

Enne ravi
Patsientidel, kellel on eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb atorvastatiini kasutada
ettevaatusega. Enne statiinravi alustamist tuleb mõõta kreatiinkinaasi (CK) taset järgmistes
olukordades:
- Neerukahjustus
- Hüpotüreoidism
- Pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis


- Varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel
- Varasem maksahaigus ja/või kui tarvitatakse väga palju alkoholi
- Eakatel patsientidel (>70-aastastel) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate faktorite olemasolu korral
samuti kaaluda selle näitaja määramise vajadust.
- Olukorrad, kus CK taseme tõus plasmas võib ilmneda, nt koostoimed (vt lõik 4.5) ja
eripopulatsioonid, sealhulgas geneetilised alarühmad (vt lõik 5.2).

Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav
on kliiniline jälgimine.
Kui CK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (>5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi
alustada.

Kreatiinkinaasi määramine
Kreatiinkinaasi (CK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi
korral, millega kaasneb tõenäoliselt CK sisalduse suurenemine, sest see muudab tulemuste
interpreteerimise keeruliseks. Kui CK sisaldus on enne ravi alustamist oluliselt suurenenud (>5 korda
üle normi ülemise piiri), tuleb tulemuste kinnitamiseks sisaldust uuesti mõõta järgneva 5...7 päeva
jooksul.

Ravi ajal
- Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid otsekohe arstile, kui neil tekib lihasvalu, krambid või
nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.
- Kui sellised sümptomid tekivad patsiendil atorvastatiiniga ravi ajal, tuleb määrata CK sisaldus.
Kui leitakse, et sisaldus on oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi
katkestada.
- Kui lihassümptomid on rasked ja häirivad igapäevaelu, isegi kui CK sisaldus on ≤5 korda üle
normi ülemise piiri, tuleb kaaluda ravi katkestamist.
- Kui sümptomid taanduvad ja CK tasemed normaliseeruvad, võib kaaluda atorvastatiini või mõne
teise statiini taasmanustamist, väikseima annusega ja hoolika arstliku järelvalve all.
- Atorvastatiini manustamine tuleb lõpetada, kui tekib CK sisalduse kliiniliselt oluline
suurenemine (>10 korda üle normi ülemise piiri) või kui diagnoositakse või kahtlustatakse
rabdomüolüüsi.

Samaaegne ravi teiste ravimitega
Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb atorvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis
võivad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu CYP3A4 tugevad inhibiitorid või
transportvalgud (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool,
ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV-proteaasi inhibiitorid kaasa arvatud
ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir ja teised). Müopaatia tekkeoht võib suureneda
ka samaaegsel gemfibrosiili ja teiste fibriinhappe derivaatide, botsepreviiri, erütromütsiini, niatsiini,
esetimiibi, telapreviiri või tipranaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni samaaegsel manustamisel.
samaaegsel manustamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda
alternatiivseid ravimeetodeid (koostoime puudub).

Ravi ajal või pärast ravi statiinidega, sealhulgas atorvastatiiniga, on väga harva teatatud
imuunvahendatud nekrootilise müopaatia (immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) juhtudest.
Kliiniliselt iseloomustab imuunvahendatud nekrootilist müopaatiat proksimaalne lihasnõrkus ja
seerumi kreatiinkinaasi taseme tõus, mis püsib hoolimata statiinravi lõpetamisest.

Kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda
kombineeritud ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad
vereplasma atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset
annust. Lisaks tugevate CYP3A4 inhibiitorite puhul, tuleks kaaluda atorvastatiini madalama algannuse
kasutamist ning soovitatav on nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Atorvastatiini ei soovitata kasutada koos fusidiinhappega, seetõttu võib kaaluda atorvastatiini ajutist


katkestamist ravi ajal fusidiinhappega (vt lõik 4.5).

Lapsed
Ohutust laste arengule ei ole tõestatud (vt lõik 4.8).

Interstitsiaalne kopsuhaigus
Ravi korral mõnede statiinidega on erandjuhtudel teatatud kõrvaltoimena interstitsiaalset
kopsuhaigust, seda eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomitena võivad olla düspnoe,
mitteproduktiivne köha ja häired tervise üldseisundis (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik).
Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral patsiendil on vajalik katkestada ravi statiinidega.

Suhkrutõbi
Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinid kui ravimklass tõstavad vere glükoositaset ning mõningatel
patsientidel, kellel on suur oht diabeedi tekkeks, võib tekkida hüperglükeemia tase, kus on vajalik
diabeedi jälgimine. Siiski ei kaalu see risk üles vaskulaarse riski vähenemist statiinidega ja seetõttu ei
tohiks olla statiinravi lõpetamise põhjuseks. Riskigrupi patsiente (tühja kõhuga glükoos 5,6…6,9
mmol/l, BMI> 30 kg/m2, tõusnud triglütseriidide tase, kõrge vererõhk), tuleb jälgida nii kliiniliselt kui
biokeemiliselt vastavalt riiklikele ravijuhistele.

Abiained
Atorvastatin Billev sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus,
laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit võtta.

Samaaegselt kasutatud ravimite toime atorvastatiinile
Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja on substraat
proteiinide transpordil nagu maksa tagasihaarde transporter OATP1B1. Kui atorvastatiini
manustatakse koos tsütokroom CYP3A4 inhibiitoritega või transportvalkudega,võib atorvastatiini
plasmakontsentratsioon suureneda ja müopaatia risk tõusta. Risk võib tõusta atorvastatiini
koosmanustamisel ka teiste ravimitega, milledel on potentsiaal esile kutsuda müopaatiat, nagu
fibriinhappe derivaadid ja esetimiib (vt lõik 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid
Tugevatel CYP3A4 inhibiitoritel on võime tekitada atorvastatiini kontsentratsiooni märkimisväärset
tõusu (vt Tabel 1 ja täpsem teave allpool). Samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 inhibiitoritega
(nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool,
itrakonasool, posakonasool ja HIV-proteaasi inhibiitorid, kaasa arvatud ritonaviir, lopinaviir,
atasanaviir, indinaviir, darunaviir ja teised) tuleb võimalusel vältida. Juhul, kui nende ravimite
koosmanustamist ei saa vältida, on soovitav arvesse võtta atorvastatiini madalamat algannust ja
maksimumannust ning vajalik on nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine (vt Tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad tõsta
atorvastatiini plasmakonsentratsiooni (vt Tabel 1). Erütromütsiini kasutamine kombinatsioonis
statiinidega võib viia müopaatia tekkeriski suurenemisele. Koostoimeuuringuid toimete kohta
amiodarooni või verapamiili suhtes atorvastatiiniga pole läbi viidud. Mõlemad, amiodaroon ja
verapamiil, inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja koosmanustamisel atorvastatiiniga võivad viia
atorvastatiini taseme tõusule. Seetõttu tuleb kaaluda madalamat atorvastiini maksimumannust ja
soovitav on asjakohane kliiniline monitooring patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mõõdukaid
CYP3A4 inibiitoreid. Asjakohane kliiniline monitooring on soovitatav peale inhibiitori esmase või
järgnevate annuste kohandamist.

CYP3A4 indutseerijad
Atorvastatiini ja tsütokroom P450 3A indutseerijate (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) samaaegne
manustamine võib vähendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses. Rifampitsiini
kahetise koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A indutseerimine ja transporteri OATP1B1


maksarakkudesse haaramise inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada
täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on
seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini toime
atorvastatiini tasemesse hepatotsüütides on teadmata ja kui samaaegset manustamist ei saa vältida,
tuleb patsiente tõhususe suhtes hoolikalt jälgida.

Transportvalgu inhibiitorid
Transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin) võivad tõsta atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni
(vt Tabel 1). Hepaatilise tagasihaarde transporterite toime atorvastatiini konsentratsioonile
hepatotsüütides on teadmata. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, on soovitatav annuse
vähendamine ja tõhususe kliiniline monitooring. (vt Tabel 1).

Gemfibrosiil/fibraatide derivaadid
Monoteraapiat fibraatidega seostatakse aeg-ajalt lihastega seotud seisundite tekkimisega, sh
rabdomüolüüs. Nende toimete tekkimise risk võib suureneda fibraatderivaatide koosmanustamisel
atorvastatiiniga. Kui samaaegset manustamisi ei saa vältida, tuleb kasutada terapeutiliselt madalaimat
atorvastatiini annust ja patsienti tuleb sobivalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib
Esetimiibi monoteraapiat seostatakse lihastega seotud seisundite tekkimisega, sh rabdomüolüüs.
Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib nende seisundite tekkeoht seega suureneda.
Soovitatav on nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine.

Kolestipool
Atorvastatiini manustamisel koos kolestipooliga vähenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete
metaboliitide plasmakontsentratsioonid (ligikaudu 25% võrra). Samas on atorvastatiini ja kolestipooli
koosmanustamisel lipiide langetav toime tugevam kui kummagi ravimi eraldi manustamisel.

Fusidiinhape
Koostoimeuuringuid atorvastatiini ja fusidiinhappega ei ole läbi viidud. Nagu teiste statiinidega, on
turuletulekujärgselt teatatud atorvastatiini ja fusidiinhappe üheaegsel koostarvitamisel lihastega
seonduvatest kahjustustest, nagu rabdomüolüüs. Koostoimemehhanism ei ole teada. Patsiente tuleb
hoolikalt jälgida ja atorvastatiinravi ajutine katkestamine võib olla asjakohane.

Kolhitsiin
Kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud, on teatatud
müopaatia juhtudest atorvastatiini samaaegsel manustamisel kolhitsiiniga, ning atorvastatiini ja
kolhitsiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik.

Atorvastatiini toime samaaegselt manustatud ravimitele

Digoksiin
10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduvannuste koosmanustamisel digoksiini
tasakaalukontsentratsioon plasmas tõusis vähesel määral. Patsiente, kes võtavad digoksiini, tuleb
asjakohaselt monitoorida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid
Atorvastatiini kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb noretindrooni
ja etünüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.

Varfariin
Kliinilises uuringus patsientidel, kes said pikaaegset ravi varfariiniga, koosmanustatuna 80 mg
atorvastatiiniga ööpäevas, kaasnes ravi esimesel 4 päeval kerge protrombiiniaja lühenemine ligikaudu
1,7 sekundit, mis normaliseerus atorvastatiin-ravi 15 päeva jooksul. Kuigi ainult väga harvadel
juhtudel on teateid kliiniliselt olulistest antikoagulandi koostoimetest, tuleb patsientidel, kes võtavad
kumariini antikoagulante, protrombiini aega määrata enne atorvastatiiniga ravi alustamist ja ravi


alguses piisava sagedusega, tagamaks, et protrombiini ajas ei esine märkimisväärseid muutusi. Kui
stabiilne protrombiini aeg on ükskord dokumenteeritud, on soovitatav patsientidel, kes võtavad
kumariini antikoagulante, protrombiini aega teatud intervalli tagant mõõta. Kui atorvastatiini annust
muudetakse või ravi lõpetatakse, tuleb sama protseduuri korrata. Patsientidel, kes ei võta
antikoagulante, ei ole atorvastatiin-ravi seostatud veritsusega või muutustega protrombiini ajas.

Lapsed
Ravimite koostoimeuuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole
teada. Laste puhul tuleb arvestada ülalmainitud täiskasvanute koostoimeid ja lõigus 4.4 toodud
hoiatusi.

Tabel 1: Samaaegselt manustatavate ravimite toime atorvastatiini farmakokineetikale

Samaaegselt manustatav
Atorvastatiin
ravimpreparaat ja annustamise Annus (mg)
Muutus
Kliiniline soovitus#
režiim
AUC&
Tipranaviir 500 mg 2 korda
40 mg 1. päeval, ↑ 9,4 korda Kui koosmanustamine
ööpäevas/Ritonaviir 200 mg 2
10 mg 20.
atorvastatiiniga on vajalik,
korda ööpäevas, 8 päeva (14.
päeval
mitte ületada 10 mg
kuni 21. päeval)
atorvastatiini ööpäevas.
Telapreviir 750 mg iga 8 tunni 20 mg,
↑ 7,9 korda Soovitatav on patsientide
järel, 10 päeva
ühekordne
kliiniline jälgimine.
annus
Tsüklosporiin 5,2 mg/kg
10 mg 1 kord
↑ 8,7 korda
ööpäevas, ühtlase annusena
ööpäevas, 28
päeva
Lopinaviir 400 mg 2 korda
20 mg 1 kord
↑ 5,9 korda Kui koosmanustamine
ööpäevas/Ritonaviir 100 mg 2
ööpäevas, 4
atorvastatiiniga on vajalik
korda ööpäevas, 14 päeva
päeva
soovitatakse kasutada
Klaritromütsiin 500 mg 2
80 mg 1 kord
↑ 4,4 korda madalamat atorvastatiini
korda ööpäevas, 9 päeva
ööpäevas, 8
säilitusannust. Kui atorvastatiini
päeva
annus ületab 20 mg, on
soovitatav patsiente kliiniliselt
jälgida.
Sakvinaviir 400 mg 2 korda
40 mg 1 kord
↑ 3,9 korda Kui koosmanustamine
ööpäevas/Ritonaviir (300 mg 2 ööpäevas, 4
atorvastatiiniga on vajalik
korda ööpäevas alates 5…7
päeva
soovitatakse kasutada
päevast, tõsta 400 mg 2 korda
madalamat atorvastatiini
ööpäevas alates 8 päevast),
säilitusannust. Kui atorvastatiini
päevad 4…18, 30 min pärast
annus ületab 40 mg, on
atorvastatiini manustamist
soovitatav patsiente kliiniliselt
Darunaviir 300 mg 2 korda
10 mg 1 kord
↑ 3,3 korda jälgida.
ööpäevas/Ritonaviir 100 mg 2
ööpäevas, 4
korda ööpäevas, 9 päeva
päeva
Itrakonasool 200 mg 1 kord
40 mg
↑ 3,3 korda
ööpäevas, 4 päeva
ühekordne
annus
Fosamprenaviir 700 mg 2
10 mg 1 kord
↑ 2,5 korda
korda ööpäevas/Ritonaviir 100 ööpäevas, 4
mg 2 korda ööpäevas, 14
päeva
päeva
Fosamprenaviir 1400 mg 2
10 mg 1 kord
↑ 2,3 korda
korda ööpäevas, 14 päeva
ööpäevas, 4
päeva


Nelfinaviir 1250 mg 2 korda
10 mg 1 kord
↑ 1,7
Spetsiifiline soovitus puudub.
ööpäevas, 14 päeva
ööpäevas, 28
korda^
päeva
Greipfruudimahl, 240 ml 1
40 mg,
↑ 37%
Ei ole soovitatav juua suurtes
kord ööpäevas*
ühekordne
kogustes greipfruudimahla ja
annus
võtta atorvastatiini.
Diltiaseem 240 mg 1 kord
40 mg,
↑ 51%
Pärast diltiaseemiga ravi
ööpäevas, 28 päeva
ühekordne
alustamist või annuse
annus
kohandamist on soovitatav
patsientide asjakohane kliiniline
jälgimine.
Erütromütsiin 500 mg 4 korda
10 mg,
↑ 33%^
Soovitatav on madalam
ööpäevas, 7 päeva
ühekordne
maksimumannus ja patsientide
annus
kliiniline jälgimine.
Amlodipiin 10 mg,
80 mg,
↑ 18%
Spetsiifiline soovitus puudub.
üksikannusena
ühekordne
annus
Tsimetidiin 300 mg 4 korda
10 mg 1 kord
↓ vähem
Spetsiifiline soovitus puudub.
ööpäevas, 2 nädalat
ööpäevas, 4
kui 1%^
nädalat
Magneesium- ja alumiinium-
10 mg 1 kord
↓ 35%^
Spetsiifiline soovitus puudub.
hüdroksiidide
ööpäevas, 4
antatsiidsuspensioon, 30 ml 4
nädalat
korda ööpäevas, 2 nädalat.
Efavirens 600 mg 1 kord
10 mg 3 päeva
↓ 41%
Spetsiifiline soovitus puudub.
ööpäevas, 14 päeva
Rifampitsiin 600 mg 1 kord
40 mg,
↑ 30%
Kui samaaegset manustamist ei
ööpäevas, 7 päeva
ühekordne
saa vältida on soovitatav
(koosmanustatuna)
annus
manustada atorvastatiini ja
Rifampitsiin 600 mg 1 kord
40 mg,
↓ 80%
rifampitsiini üheaegselt, koos
ööpäevas, 5 päeva (eraldi
ühekordne
kliinilise jälgimisega.
annustena)
annus
Gemfibrosiil 600 mg 2 korda
40 mg,
↑ 35%
Soovitatav on madalam
ööpäevas, 7 päeva
ühekordne
algannus ja patsientide
annus
kliiniline jälgimine.
Fenofibraat 160 mg 1 kord
40 mg,
↑ 3%
Soovitatav on madalam
ööpäevas, 7 päeva
ühekordne
algannus ja patsientide
annus
kliiniline jälgimine.
Botsepreviir 800 mg 3 korda
40 mg,
↑ 2,3 korda Soovitatav on madalam
ööpäevas, 7 päeva
ühekordne
algannust ja patsientide
annus
kliiniline jälgimine. Samaaegsel
manustamisel botsepreviiriga ei
tohi atorvastatiini ööpäevane
annus ületada 20 mg.
&
Andmed, mis on antud x-kordse muutusena on esitatud lihtsa suhtena koosmanustamisel ja
manustatuna atorvastatiini üksi (nt 1-kord = ei muutu). Andmed tooduna % muutust esitavalt %
erinevus relatiivselt atorvastatiinile üksi (nt 0% = ei muutu).
# Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliiniline olulisus.
* Sisaldab ühte või enamat komponenti mis inhibeerib CYP3A4 ja võib tõsta
plasmakonsentratsiooni ravimitel mida metaboliseeritakse CYP3A4 poolt. Ühe 240 ml klaasitäie
greipfruudimahla joomine vähendab aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4%. Suurte
koguste greipfuudimahla joomine (rohkem kui 1,2 l ööpäevas 5 päeva jooksul) tõstis atorvastatiini
AUC-d 2,5 korda ja aktiivset (atorvastatiin ja metaboliidid) AUC-d.
^ Üldine atorvastatiini ekvivalentsuse aktiivsus
Tõus on näidatud “↑”, langus kui “↓”



Tabel 2: Atorvastatiini toime samaaegselt manustatavate ravimite farmakokineetikale

Atorvastatiin ja
Samaaegselt manustatav ravim
annustamis
Ravim/Annus (mg)
Muutus
Kliiniline soovitus
režiim
AUC&
80 mg 1 kord
Digoksiin 0,25 mg 1 kord
↑ 15%
Patsiente, kes võtavad
ööpäevas, 10
ööpäevas, 20 päeva
digoksiini, tuleb asjakohaselt
päeva
jälgida.
40 mg 1 kord
Suukaudsed kontratseptiivid 1
↑ 28%
Spetsiifiline soovitus puudub.
ööpäevas, 22
kord ööpäevas, 2 kuud
↑ 19%
päeva
- noretindroon 1 mg
- etünüülöstradiool 35
mikrogrammi
80 mg 1 kord
Fenasoon, 600 mg ühekordne
↑ 3%
Spetsiifiline soovitus puudub
ööpäevas, 15
annus*
päeva
10 mg,
Tipranaviir 500 mg 2 korda
Muutust
Spetsiifiline soovitus puudub
ühekordne annus
ööpäevas/ritonaviir 200 mg 2
pole
korda ööpäevas, 7 päeva
10 mg 1 kord
Fosamprenaviir 1400 mg 2 korda
↓ 27%
Spetsiifiline soovitus puudub
ööpäevas, 4
ööpäevas, 14 päeva
päeva
10 mg 1 kord
Fosamprenaviir 700 mg 2 korda
Muutust
Spetsiifiline soovitus puudub
ööpäevas, 4
ööpäevas/ritonaviir
pole
päeva
100 mg 2 korda ööpäevas, 14
päeva
& Andmed tooduna % muutust esitavalt % erinevus relatiivselt atorvastatiinile üksi (nt 0% = ei
muutu).
* Atorvastatiini ja fenasooni korduvannuste koosmanustamisel oli väike või märkamatu toime
fenasooni kliirensis.
Tõus on näidatud "↑", langus kui "↓"

Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.3).

Rasedus
Atorvastatin Billev on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ohutus rasedatel naistel ei ole
tõestatud. Kontrollitud kliinilisi uuringuid atorvastatiiniga ei ole rasedatel läbi viidud. Harva on
teatatud kongenitaalsete anomaaliate tekkest pärast intrauteriinselt HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite
leidu. Loomkatsed on näidanud reproduktsiooni toksilisust. (vt lõik 5.3).

Atorvastatiin-ravi emal võib vähendada lootel mevalonaadi taset, mis on kolesterooli biosünteesi
prekursor. Ateroskleroos on krooniline protsess ja tavapärane lipiidide taset langetava ravi ärajätmine
raseduse ajal omab vähest mõju pikaajalise riskiga seotud primaarse hüperkolesteroleemia puhul.

Nendel põhjustel ei tohi Atorvastatin Billev'it kasutada rasedatel naistel, kes proovivad rasestuda või
kahtlustavad rasedust. Ravi Atorvastatin Billev'iga tuleb raseduse ajaks katkestada, või kuni on
selgeks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Imetamine
Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid imenduvad inimese rinnapiima. Rottidel on
atorvastatiini plasmakontsentratsioon ja tema aktiivsed metaboliidid sarnased sellele, mis on piimas (vt
lõik 5.3). Potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tõttu ei tohi naised, kes võtavad Atorvastatin Billev'it,


oma imikuid imetada (vt lõik 4.3). Atorvastatiin on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus
Loomkatsetes puudus atorvastatiinil toime isas- või emasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Atorvastatin Billev'il ei ole märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Atorvastatiini platseebokontrollitud kliinilise uuringu andmetel, mille jooksul raviti 16 066 patsienti
(8755 atorvastatiiniga, 7311 platseeboga) keskmiselt 53 nädala jooksul, katkestas kõrvaltoimete tõttu
5,2% patsientidest ravi atorvastatiiniga ja 4,0% patsientidest ravi platseeboga.

Põhinedes kliiniliste uuringute andmetel ja ulatuslikul turuletulekujärgsel kogemusel on järgnevas
tabelis toodud atorvastatiini kõrvaltoimete profiil.

Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: sage (> 1/100, < 1/10); aeg-ajalt (> 1/1000, <
1/100); harv (> 1/10000, < 1/1000); väga harv (> 1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate
andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid:
Sage: nasofarüngiit.

Vere ja lümfisüsteemi häired:
Harv: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired:
Sage: allergilised reaktsioonid.
Väga harv: anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired:
Sage: hüperglükeemia
Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu tõus, anoreksia.

Psühhiaatrilised häired:
Aeg-ajalt: õudusunenäod, unetus.

Närvisüsteemi häired:
Sage: peavalu.
Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpesteesia, düsgeusia, amneesia.
Harv: perifeerne neuropaatia.

Silma kahjustused:
Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine.
Harv: nägemishäired.

Kõrva ja labürindi kahjustused:
Aeg-ajalt: tinnitus.
Väga harv: kuulmiskaotus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:
Sage: farüngolarüngeaalne valu, ninaverejooks.

Seedetrakti häired:


Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus.
Aeg-ajalt: oksendamine, üla- ja alakõhu valu, röhatused, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired:
Aeg-ajalt: hepatiit.
Harv: kolestaas.
Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Aeg-ajalt: nõgeslööve, nahalööbed, kihelus, alopeetsia.
Harv: angioneurootiline turse, bulloosne dermatiit koos multiformse erüteemiga, Stevensi-Johnsoni
sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:
Sage: müalgia, artralgia, jäsemete valu, lihasspasmid, liigeste turse, seljavalu.
Aeg-ajalt: kaelavalu, lihasväsimus.
Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, tendinopaatia, mõnikord koos rebendiga.
Teadmata: imuunvahendatud nekrootiline müopaatia.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:
Väga harv: günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rinnus, perifeerne turse, kurnatus, palavik.

Uuringud:
Sage: maksafunktsiooni analüüsides kõrvalekalded, kreatiinfosfokinaaside taseme tõus veres.
Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.

Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisega on ka atorvastatiin raviga täheldatud
seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist. See oli tavaliselt kerge ja mööduv ega vajanud ravi
katkestamist. Kliiniliselt oluline (>3 korda üle normi ülemise piiri) seerumi transaminaaside aktiivsuse
tõus esines 0,8%-l patsientidel atorvastatiini puhul. See suurenemine oli annusest sõltuv ja kõikidel
patsientidel mööduv.

2,5% patsientidest, kellele manustati atorvastatiini kliinilistes uuringutes, täheldati nii nagu teistegi
HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemist
rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Suurenemist rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri
esines 0,4% atorvastatiiniga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Lapsed
Kliinilise ohutuse andmebaasis sisalduvad andmed 249 lapse kohta, kes said atorvastatiini, nende
hulgas 7 patsienti, kes olid alla 6 aasta vanused; 14 patsienti, kes olid vanuses 6…9 aastat ja 228
patsienti vanuses 10…17 aastat.

Närvisüsteemi häired:
Sage: peavalu.

Seedetrakti häired:
Sage: kõhuvalu.

Uuringud:
Sage: alaniinaminotransferaasi tõus, vere kreatiinfosfokinaasi tõus.

Olemasolevate andmete alusel oletatakse, et kõrvaltoimete sagedus, tüüp ja raskusaste lastel on
samasugused kui täiskasvanutel. Käesoleval hetkel on kogemused seoses pikaajalise ohutusega lastel


piiratud.

Ravi korral mõnede statiinidega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:
- Seksuaalfunktsiooni haired.
- Depressioon.
- Üksikjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).
- Suhkrutõbi: Esinemissagedus sõltub riskitegurite esinemisest või puudumisest (tühja kõhu
vereglükoos ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, tõusnud triglütseriidide sisaldus, anamneesis
hüpertensioon).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Atorvastatiini üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Kui peaks esinema üleannustamine, tuleb
patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Tuleb teostada
maksafunktsiooni analüüse ja jälgida seerumi CK tasemeid. Ulatusliku seondumise tõttu
plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid,
ATC-kood: C10AA05

Toimemehhanism

Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor. HMG-CoA reduktaas on
ensüüm, mis reguleerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüümi A, steroolide (sh kolesterool)
eelühendiks, mevalonaadiks muutumise kiirust. Maksas muudetakse triglütseriidid ja kolesterool väga
madala tihedusega lipoproteiinideks (VLDL) ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse
kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiinid (LDL) moodustuvad VLDL-ist ja kataboliseeritakse
eeskätt LDL-i suhtes kõrge afiinsusega retseptorite poolt (LDL-retseptor).

Farmakodünaamilised toimed

Atorvastatiin vähendab kolesterooli kontsentratsiooni plasmas ja lipoproteiinide kontsentratsiooni
seerumis, inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning
suurendades maksas rakkude pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i haarde ja katabolismi
suurendamiseks.

Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-i partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel
suureneb tugevalt ja püsivalt LDL-retseptorite aktiivsus, millega kaasneb veres ringlevate LDL-
partiklite omaduste soodne muutumine. Atorvastatiin on tõhus LDL-C vähendamisel homosügootse
perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile
lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab lipiidide kontsentratsiooni järgmiselt:
üldkolesterool (30%...46%), LDL-C (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidid
(14%...33%) ning suurendab samal ajal HDL-C ja apolipoproteiin A-1 kontsentratsiooni. Need
tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka


hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel,
samuti insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

On tõestatud, et üldkolesterooli ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab
kardiovaskulaarsete tüsistuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
8 nädalases avatud mitmekeskuselises ravimi tasuta kasutamise uuringus valikuliselt pikendatud faasis
kaasati 335 patsienti, kellest 89-l oli diagnoositud homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia.
Nendel 89-l patsiendil oli LDL-C üldine vähenemine ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annuses
80 mg/ ööpäevas.

Ateroskleroos
Uuringus Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) hinnati südame
isheemiatõvega patsientidel lipiidide intensiivse langetamise 80 mg atorvastatiiniga ja lipiidide
standardse langetamise 40 mg pravastatiiniga toimet koronaarateroskleroosile angiograafia ajal
intravaskulaarse ultraheliuuringuga (intravascular ultrasound, (IVUS)). Selles randomiseeritud
topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi läbi IVUS 502 patsiendil
uuringu alguses ja 18 kuu pärast. Atorvastatiinirühmas (n=253) ei esinenud ateroskleroosi
progresseerumist.

Keskmine protsentuaalne muutus võrreldes esialgsega kogu ateroomi mahus (uuringu kriteerium) oli
-0,4% (p=0,98) atorvastatiinirühmas ja +2,7% (p=0,001) pravastatiinirühmas (n=249). Võrreldes
pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p=0,02). Lipiidide intensiivse
langetamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (st revaskulariseerimise vajadus,
mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.

Atorvastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) algsest
väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ning pravastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise
väärtuseni 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ±26)
(p<0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka keskmist TC taset 34,1% (pravastatiin: -18,4%,
p<0,0001), keskmist TG taset 20% (pravastatiin: -6,8%, p <0,0009) ja keskmist apolipoproteiin B taset
39,1% (pravastatiin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatiin tõstis keskmist HDL-C taset 2,9% võrra
(pravastatiin: +5,6%, p=ei ole oluline). Atorvastatiinirühmas esines keskmine CRP 36,4%-line
vähenemine võrreldes 5,2%-lise vähenemisega pravastatiinirühmas (p<0,0001).

Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele
annustele.

Mõlema ravirühma ohutuse ja talutavuse profiilid olid võrreldavad.

Selles uuringus ei vaadeldud lipiidide intensiivse langetamise toimet peamistele kardiovaskulaarsetele
tulemusnäitajatele. Seetõttu ei ole teada nende kliiniline tähtsus seoses primaarsete ja sekundaarsete
kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamisega.

Äge koronaarsündroom
MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086 ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki
müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n=1538; platseebo n=1548).
Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi atorvastatiiniga
annuses 80 mg ööpäevas pikendas aega kombineeritud esmase lõpp-punkti saabumiseni, mida
defineeriti kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud
südameseiskust või stenokardiat müokardi isheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk
vähenes 16% võrra (p=0,048). See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise
vähenemisest müokardi isheemia nähtudega stenokardia tõttu (p=0,018). Teised sekundaarsed


tulemusnäitajad ei olnud statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%).

Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mis on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine
Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud
topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid
Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud
varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardiaravi ja kelle TC tase oli ≤6,5 mmol/l (251
mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt kolm järgmistest eelnevalt määratletud
kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥55, suitsetamine, diabeet, enneaegse südame
isheemiatõve (CHD) esinemine esimese astme sugulasel, TC: HDL-C>6, perifeersete veresoonte
haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne tüsistus, spetsiifilised
kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõik uuringusse hõlmatud patsiendid ei
omanud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse tüsistuse tekkimiseks.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja
kas atorvastatiini 10 mg ööpäevas (n=5168) või platseebot (n=5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

Tüsistus
Suhtelise
Tüsistuste arv
Absoluutse
(p väärtus)
riski
(Atorvastatiin vs
riski
vähenemine platseebo
vähenemine1
(%)
(%)
Fataalne CHD pluss
36%
100 vs 154
1,1%
0,0005
mittefataalne MI









Üldised kardiovaskulaarsed
20%
389 vs 483
1,9%
0,0008
tüsistused ja




revaskularisatsiooniprotseduurid








Üldised koronaarsed tüsistused
29%
178 vs 247
1,4%
0,0006
1Põhinedes 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud tüsistuste esinemismäärade erinevusel.
CHD=südame isheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt.

Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs 212 juhtu,
p=0,17 ja 74 vs 82 juhtu, p=0,51). Alarühma analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised)
täheldati atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid mitte naistel, mis võis olla tingitud tüsistuste
väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne suremus oli arvuliselt
suurem naispatsientidel (38 vs 30 ja 17 vs 12), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Esines
märkimisväärne ravimite koostoime varem kasutatavate hüpertensioonivastaste ravimitega. Esmane
tulemusnäitaja (fataalne CHD pluss mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga oluliselt amlodipiiniga
ravitud patsientidel (HR 0,47 (0,32…0,69), p=0,00008), kuid mitte nendel, keda raviti atenolooliga
(HR 0,83 (0,59…1,17), p=0,287).

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka
randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseeboga kontrollitud uuringus Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) II tüüpi diabeediga patsientidel (40…75-aastased), kellel ei
olnud varem esinenud kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C oli ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning
TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt üks järgmistest eelnevalt
määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: hüpertensioon, aktiivne suitsetamine, retinopaatia,
mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria.

Patsiente raviti kas atorvastatiiniga annuses 10 mg ööpäevas (n=1428) või platseeboga (n=1410)
keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.



Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:


Suhtelise riski Tüsistuste arv
Absoluutse

Tüsistus
vähenemine
(Atorvastatiin vs
riski
(p-väärtus)
(%)
platseebo
vähenemine1
(%)
Raske kardiovaskulaarne tüsistus
37%
83 vs 127
3,2%
0,0010
(fataalne ja mittefataalne AMI,




sümptomiteta MI, äge CHD surm,




ebastabiilne stenokardia, CABG,




PTCA, revaskularisatsioon, insult)




MI (fataalne ja mittefataalne AMI,
42%
38 vs 64
1,9%
0,0070
sümptomiteta MI)




Insuldid (fataalne ja mittefataalne)
48%
21 vs 39
1,3%
0,0163
1Põhinedes 3,9-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud tüsistuste esinemismäärade erinevusel.
AMI=äge müokardiinfarkt; CABG=koronaararteri šuntsiirik; CHD=südame isheemiatõbi;
MI=müokardiinfarkt; PTCA=perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika.

Patsiendi sugu, vanus või algtaseme LDL-C sisaldus ei mõjutanud ravimi toimet. Soodsat toimet
täheldati suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseeborühmas vs 61 surmajuhtumit
atorvastatiinirühmas; p=0,0592).

Korduv insult
Uuringus SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - Insuldi
ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel) hinnati 80 mg atorvastatiini või platseebo
toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud insult või transitoorne isheemia atakk
(TIA) ja kelle anamneesis ei olnud südame koronaarhaigust (CHD). 60% patsientidest olid mehed,
patsientide vanusevahemik oli 21…92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja nende LDL-i algtasemeks
oli 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Atorvastatiinravi ajal oli keskmine LDL-C tase 73 mg/dl (1,9 mmol/l),
samas kui platseebo manustamisel oli see näitaja 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Mediaalne uuringujärgne
jälgimisperiood oli 4,9 aastat.

Võrreldes platseeboga vähendas atorvastatiini manustamine (annuses 80 mg) nii fataalse kui ka
mittefataalse insuldi tekkeohtu esmase tulemusnäitajana 15% võrra (riskimäärade suhe 0,85; 95%
usaldusintervall, 0,72…1,00; p=0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall, 0,71…0,99; p=0,03 pärast
kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja
platseebo puhul 8,9% (211/2366).

Post-hoc analüüs näitas, et atorvastatiini (annuses 80 mg) manustamine vähendas isheemilise insuldi
esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs 274/2366, 11,6%, p=0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi
esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs 33/2366, 1,4%, p=0,02) võrreldes platseeboga.

- Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult esinenud
enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe
4,06; 95% usaldusintervall, 0,84…19,57) ja isheemilise insuldi tekkeoht oli erinevates
uuringugruppides samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul; riskimäärade
suhe 1,64; 95% usaldusintervall, 0,27…9,82).

- Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes ka patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist
esinenud lakunaarne ajuinfarkt (20/708 atorvastatiini puhul vs 4/701 platseebo puhul;
riskimäärade suhe 4,99; 95% usaldusintervall, 1,71…14,61), kuid samas vähenes sellistel
patsientidel isheemilise insuldi tekkeoht (79/708 atorvastatiini puhul vs 102/701 platseebo
puhul; riskimäärade suhe 0,76; 95% usaldusintervall, 0,57…1,02). On võimalik, et insuldi
üldine tekkeoht on suurenenud patsientidel, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne ajuinfarkt ja
kes said atorvastatiini annuses 80 mg ööpäevas.



Patsientide alagrupis, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist, oli
atorvastatiini puhul üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo puhul 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis,
kellel oli lakunaarne ajuinfarkt esinenud enne uuringusse arvamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus
10,9% (77/708) ja platseebo puhul 9,1% (64/701).

Lapsed

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat
8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja talutavuse
hindamiseks viidi läbi lastel ja noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne
perekondlik hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-C oli ≥4 mmol/l. Kokku osales uuringus 39
last ja noorukit vanuses 6…17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri
staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga ≥2.

Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina
kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks
seatud LDL-C-d <3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-C, TC, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel.
Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat
pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane
mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende
esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt
ligikaudu 40% ja 30% erineva ekspositsiooni puhul.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat
Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti 187
heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia (FH) või raske hüperkolesteroleemiaga poissi ja
menarhejärgset tüdrukut vanuses 10…17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini
(n=140) või platseebot (n=47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul.
Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati 20
milligrammini, kui LDL-C tase oli >3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt üld-C, LDL-C,
triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul.
Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 3,38 mmol/l (ulatus: 1,81…6,26 mmol/l)
atorvastatiinirühmas võrreldes 5,91 mmol/l-ga (ulatus: 3,93…9,96 mmol/l) platseeborühmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul.

Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…18
aastat näitas, et atorvastatiin (N=25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalal (p<0,05)
võrreldes kolestipooliga (N=31).

Ravimi tasuta kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sealhulgas homosügootse
hüperkolesteroleemiaga) patsientidel hõlmas 46 last, keda raviti atorvastatiiniga, kelle annust
kohandati vastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini ööpäevas). Uuring kestis 3 aastat:
LDL-kolesterool vähenes 36% võrra.

Lapseea atorvastatiinravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei
ole kindlaks tehtud.

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringute tulemused atorvastatiinravi kohta lastel
vanuses 0…6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia puhul ja lastel vanuses 0…18 aastat
homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja
esmase hüperkolesteroleemia puhul ning kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamisel (vt lõik 4.2 teavet
kasutamise kohta lastel).

Imendumine
Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, maksimaalsed
plasmakontsentratsioonid (C
) saabuvad 1...2 tunni jooksul. Imendumismäär suureneb
max
proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus
atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrrelduna suukaudse lahusega.
Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime
süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest
kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil.

Jaotumine
Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin on ≥98% ulatuses seondunud
plasmavalkudega.

Biotransformatsioon
Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud
derivaatideks ja mitmesugusteks beetaoksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolism
radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in
vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga.
Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele
metaboliitidele.

Eritumine
Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metaboliseerumist peamiselt
sapiga. Kuid ravimi enterohepaatiline retsirkulatsioon on ebaoluline. Atorvastatiini keskmine
eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva
toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide arvel ligikaudu 20...30 tundi.

Eripopulatsioonid

Eakad: atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas on tervetel eakatel
isikutel suurem kui noortel täiskasvanutel, kuid toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremate
patsientide populatsioonis.

Lapsed: avatud 8 nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja
esialgse LDL-C-ga ≥4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N=15) ja Tanneri
staadiumiga ≥2 (N=24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg
õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja
atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane
täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC
vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Soolised erinevused: atorvastatiini ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid naistel erinevad
meeste omadest (naistel: ligikaudu 20% kõrgem C
ja ligikaudu 10% väiksem AUC). Need
max
erinevused meestel ja naistel ei olnud kliiniliselt olulised ja ei põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi
erinevusi toimetes lipiididele.

Neerukahjustus: neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide
plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele.

Maksakahjustus: kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childs-Pugh B) suurenevad
atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (C
ligikaudu 16
max
korda ja AUC 11 korda).

SLCO1B1 polümorfism: Kõik HMG-CoA hepaatilise tagasihaarde reduktaasi inhibiitorid, kaasa


arvatud atorvastatiin, hõlmavad OATP1B1 transporterit. Patsientidel SLCO1B1 polümorfismiga on
risk atorvastatiini suurenenud ekspositsiooniks, mis võib viia rabdomüolüüsi suurenenud ohule (vt lõik
4.4). Geeni polümorfism kodeerib lahti OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), mis on seotud 2,4 kordselt
suurema atorvastatiini ekspositsineerimisega (AUC) kui indiviididel, kellel see genotüübi variant
puudub (c.521TT). Nende patsientide puhul on võimalik ka hepaatilise atorvastatiini tagasihaarde
kahjustumine. Võimalikud tõhususe põhjused on teadmata.

Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset või klastogeenset
potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, aga hiirtel kõrgetes annustes (annus
ületades 6...11 korda AUC
suurimat inimesel kasutatavat soovitatavat annus) suurenes
0-24h
hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isas- ja hepatotsellulaarsete kartsinoomide
esinemissagedus emasloomadel.

Loomkatsetes ilmnes, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo või loote arengut.
Atorvastatiinil ei olnud toimet rottide, küülikute ja koerte fertiilsusele ja ei olnud teratogeensed, kuigi
rottidel ja küülikutel ilmnes lootetoksilisus emasloomale toksiliste annuste puhul. Suurte annuste
atorvastatiini manustamisel aeglustus rottidel järglaste areng ja vähenes postnataalne elulemus.
Rottidel on tõendeid platsenta ülekande kohta. Rottidel on atorvastatiini plasmakontsentratsioonid
sarnased piimas leiduvale. Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad inimese
rinnapiima.

Tableti sisu:
Naatriumhüdroksiid
Naatriumlaurüülsulfaat
Hüdroksüpropüültselluloos 200 - 600 mPa s
Laktoosmonohüdraat
Mikrokristalliline tselluloos
Kroskarmelloosnaatrium
Krospovidoon
Magneesiumstearaat

Tableti kate:
Polüvinüülalkohol
Titaandioksiid (E171)
Makrogool 3000
Talk

Ei kohaldata.

2 aastat.

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Blisterpakend (OPA/Alu/PVC-alumiiniumfoolium): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ja
100 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.