ANASTROZOLE ACTAVIS

Kaugelearenenud hormoonretseptor-positiivse rinnanäärmevähi ravi postmenopausis naistel.

Varajase hormoonretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel.

Varajase hormoonretseptor-positiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel, kes on 2 kuni
3 aastat saanud adjuvantravi tamoksifeeniga.

Anastrosooli soovituslik annus täiskasvanutele, sh eakatele on üks 1 mg tablett üks kord ööpäevas.

Varajase hormoonretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel on
endokriinse adjuvantravi soovituslikult kestus 5 aastat.

Patsientide erigrupid

Lapsed
Anastrosooli ei soovitata lastel ja noorukitel kasutada ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu
(vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Neerukahjustus
Kerge või mõõduka neerufunktsiooni häire korral ei ole vaja annust muuta. Raske neerufunktsiooni
kahjustusega patsientidele tuleb anastrosooli manustada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus
Kerge maksahaiguse korral ei ole vaja annust muuta. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientide
ravimisel on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4)

Anastrozole Actavis't võetakse suu kaudu.

Rasedad või imetavad naised.
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Üldine
Anastrosooli ei tohi kasutada premenopausis naistel. Menopaus peab olema biokeemiliselt määratletud
(luteiniseeriv hormoon [LH], folliikuleid stimuleeriv hormoon [FSH] ja/või östradiooli tase) igal naisel,
kelle kohta tekib kahtlus menopausi staatuses. Puuduvad andmed, mis toetaksid anastrosooli ja LHRH
analoogide samaaegset kasutamist.

Samaaegset ravi tamoksifeeni või östrogeeni sisaldavate ravimitega ja anastrosooliga tuleks vältida, sest
see võib vähendada anastrosooli farmakoloogilist toimet (vt lõigud 4.5 ja 5.1)

Toime luu mineraalsele tihedusele
Kuna anastrosool vähendab tsirkuleeriva östrogeeni hulka, võib see põhjustada luu mineraalse tiheduse
vähenemist ja seeläbi suurendada võimalust luumurdude tekkeks (vt lõik 4.8).

Osteoporoosi või osteoporoosi riskiga naised peavad ravi alguses ja seejärel regulaarsete intervallide järel
laskma määrata oma luu mineraalset tihedust. Vajadusel tuleb alustada luuhõrenemise ravi või
profülaktikat ning hoolikalt jälgida muutusi. Võiks kaaluda spetsiifilise ravi kasutamist, nt bisfosfonaate,
mis võib postmenopausis naistel peatada edasise, anastrosoolist tingitud luu mineraalse tiheduse
vähenemise (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus
Anastrosooli ei ole uuritud mõõduka või raske maksafunktsioooni häirega rinnanäärmevähiga patsientidel.
Maksafunktsioonihäirega patsientidel võib olla ekspositsioon anastrosoolile suurenenud (vt lõik 5.2);
mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientide ravimisel anastrosooliga on vajalik ettevaatus (vt lõik
4.2). Iga üksiku patsiendi ravi peab põhinema kasu-riski suhte hindamisel.

Neerukahjustus
Anastrosooli ei ole uuritud raske neerufunktsiooonihäirega rinnanäärmevähiga patsientidel. Raske
neerufunktsioonihäirega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min, vt lõik 5.2) patsientidel ei ole ekspositsioon
anastrosoolile suurenenud; raske neerukahjustusega patsientide ravimisel anastrosooliga on vajalik
ettevaatus (vt lõik 4.2).

Lapsed
Anastrosooli ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu
selles vanusegrupis (vt lõik 5.1).

Anastrosooli ei tohi kasutada kasvuhormooni puudulikkusega poisslastel lisaks ravile kasvuhormooniga.
Läbiviidud pilootuuringus ei saadud efektiivsust toetavaid andmeid ning ohutusalast teavet (vt lõik 5.1).
Kuna anastrosool vähendab östradiooli taset, ei tohi anastrosooli kasutada kasvuhormooni puudulikkusega
tütarlastel lisaks ravile kasvuhormooniga. Puuduvad pikaajalised ohutusalased andmed laste ja noorukite
kohta.

Ülitundlikkus laktoosile
Ravim sisaldab laktoosi. Ravimit ei tohi kasutada patsientidel, kellel on harvaesinev pärilik
galaktoositalumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

Anastrosool inhibeerib in vitro CYP 1A2, 2C8/9 ja 3A4 ensüüme. Antipüriini ja varfariiniga teostatud
kliinilised uuringud näitasid, et 1 mg anastrosooli annus ei inhibeerinud oluliselt antipüriini ja R- ning S-
varfariini metabolismi, mis viitab asjaolule, et anastrosooli manustamine koos teiste ravimitega
tõenäoliselt ei tekita CYP-ensüümide poolt vahendatavaid kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Anastrosooli metabolismi vahendavaid ensüüme ei ole välja selgitatud. Tsimetidiin, mis on CYP ensüümide
nõrk mittespetsiifiline inhibiitor, ei mõjuta anastrosooli plasmakontsentratsiooni. Tugevatoimeliste CYP inhibiitorite
toime on teadmata.

Kliiniliste ohutusandmete ülevaates ei esinenud viiteid anastrosooli võimalikele koostoimetele teiste sageli
väljakirjutatavate ravimitega. Anastrosooli ja bisfosfonaatide vahel ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi
koostoimeid (vt lõik 5.1).

Samaaegset ravi tamoksifeeni või östrogeeni sisaldavate ravimitega ja anastrosooliga tuleks vältida, sest
see võib vähendada anastrosooli farmakoloogilist toimet (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Rasedus
Anastrosooli kasutamise kohta rasedatel naistel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku
toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Anastrosool on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine
Anastrosooli kasutamise kohta imetamise ajal andmed puuduvad. Anastrosool on imetamise ajal
vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus
Anastrosooli toimeid inimese fertiilsusele ei ole uuritud. Loomkatsed on näidanud
reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Anastrosoolil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Anastrosooli
kasutamisel on siiski täheldatud jõuetust ja unisust ning selliste nähtude püsides tuleb autojuhtimisel või
masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

Allolevas tabelis on toodud kõrvaltoimed kliinilistest uuringutest, turuletulekujärgsetest uuringutest või
spontaansetest teatistest. Kui seda ei ole eraldi täpsustatud, siis on esinemissageduse kategooriad välja
arvutatud laiaulatusliku (hõlmas 9366 opereeritava rinnanäärmevähiga postmenopausaalset naist, kes said
5 aasta jooksul adjuvantravi (the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] uuring))
kolmanda faasi uuringu käigus teatatud kõrvaltoime teatistest.

Allpool loetletud kõrvaltoimed on klassifitseeritud esinemissageduse ja organsüsteemi klasside (SOC)
kaupa. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-
ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10000). Kõige sagedamini
teatatud kõrvaltoimed olid peavalu, kuumahood, iiveldus, nahalööve, artralgia, liigeste jäikus, artriit ja
asteenia.

Tabel 1. Kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi

Organsüsteemi klass ja esinemissagedus
Ainevahetus- ja
Sage
Anoreksia
toitumishäired

Hüperkolesteroleemia
Närvisüsteemi häired
Väga sage
Peavalu
Sage
Somnolentsus

Karpaalkanali sündroom*
Vaskulaarsed häired
Väga sage
Kuumahood
Seedetrakti häired
Väga sage
Iiveldus
Sage
Kõhulahtisus

Oksendamine
Maksa ja sapiteede häired
Sage
Alkaalse fosfataasi, alaniinaminotransferaasi ja

aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus
Aeg-ajalt
Gamma-GT ja bilirubiini taseme tõus

Hepatiit
Naha ja nahaaluskoe
Väga sage
Nahalööve
kahjustused
Sage
Juuste väljalangemine (alopeetsia)

Allergilised reaktsioonid
Aeg-ajalt
Urtikaaria
Harv
Multiformne erüteem
Anafülaktoidne reaktsioon
Kutaanne vaskuliit (sh mõned teated Henoch-
Schönlein purpura’st)**
Väga harv
Stevensi-Johnsoni sündroom**
Angioödeem**
Lihas-skeleti ja sidekoe
Väga sage
Liigesvalu/liigesjäikus
kahjustused

Artriit
Osteoporoos
Sage
Luuvalu
Aeg-ajalt
Trigger finger (plõksuv sõrm)
Reproduktiivse süsteemi ja
Sage
Vaginaalne kuivus
rinnanäärme häired

Vaginaalne verejooks***
Üldised häired ja
Väga sage
Asteenia
manustamiskoha reaktsioonid
* Karpaalkanali sündroomist on teatatud kliiniliste uuringute ajal anastrosool-ravi saavatel
patsientidel rohkem kui tamoksifeen-ravi saanud patsientide puhul. Kuigi enamus nendest juhtudest
on esinenud selle seisundi tekkeks kindlasktehtavaid riskifaktoreid omavatel patsientidel.
** Kuna kutaanset vaskuliiti ja Henoch-Schönlein purpurat ATAC uuringus ei täheldatud, võib
kõrvaltoime esinemissagedust hinnata kui „harv“ (≥ 0,01% ja < 0,1%), tuginedes hinnangu
nõrgeimale väärtusele.
***Vaginaalset verejooksu on täheldatud sageli, peamiselt kaugelearenenud rinnanäärmevähiga
patsientidel esimestel ravinädalatel pärast üleminekut hormoonravilt anastrosoolile. Kui verejooks
püsib, tuleb kaaluda täiendavaid uuringuid.

Järgnevas tabelis on esitatud eelnevalt määratletud kõrvaltoimete esinemissagedused ATAC uuringus
pärast keskmiselt 68 kuud kestnud jälgimisperioodi, sõltumata tekkepõhjustest, mis registreeriti
patsientidel uuringuravimi võtmise ajal ja kuni 14 päeva jooksul pärast ravi katkestamist.

Tabel 2. ATAC-uuringu eelnevalt määratletud kõrvaltoimed

Kõrvaltoime
Anastrosool
Tamoksifeen
(N=3092)
(N=3094)
Kuumahood
1104 (35,7%) 1264 (40,9%)
Liigeste valu/jäikus
1100 (35,6%) 911 (29,4%)
Meeleoluhäired
597 (19,3%)
554 (17,9%)
Jõuetus/väsimus
575 (18,6%)
544 (17,6%)
Iiveldus ja oksendamine
393 (12,7%)
384 (12,4%)
Luumurrud
315 (10,2%)
209 (6,8%)
Lülisamba-, reieluu proksimaalse osa või randme-
133 (4,3%)
91 (2,9%)
/Colles’i murrud.
Randme-/Colles’i murrud
67 (2,2%)
50 (1,6%)
Lülimurrud
43 (1,4%)
22 (0,7%)
Reieluu proksimaalse osa murrud
28 (0,9%)
26 (0,8%)
Katarakt
182 (5,9%)
213 (6,9%)
Vaginaalne verejooks
167 (5,4%)
317 (10,2%)
Isheemiline südame-veresoonkonna haigus
127 (4,1%)
104 (3,4%)
Stenokardia
71 (2,3%)
51 (1,6%)
Südamelihase infarkt
37 (1,2%)
34 (1,1%)
Koronaarhaigus
25 (0,8%)
23 (0,7%)
Müokardi isheemia
22 (0,7%)
14 (0,5%)
Vaginaalne voolus
109 (3,5%)
408 (13,2%)
Igasugused veenide trombemboolilised nähud
87 (2,8%)
140 (4,5%)
Süvaveenide trombemboolilised nähud, sealhulgas
48 (1,6%)
74 (2,4%)
kopsuarteri trombemboolia (kopsuembol)
Isheemilised tserebrovaskulaarsed nähud
62 (2,0%)
88 (2,8%)
Endomeetriumi vähk
4 (0,2%)
13 (0,6%)

Anastrosooli ja tamoksifeeni rühmas olid luumurdude esinemissagedused keskmiselt 68 kuud kestnud
jälgimisperioodi möödudes vastavalt 22 ja 15 luumurdu 1000 patsient-aasta kohta. Anastrosooli rühmas
täheldatud luumurdude esinemissagedus sarnaneb vanusega kohandatult postmenopausis patsientide
populatsioonidele. Osteoporoosi esinemissagedus oli anastrosooli saanutel 10,5% ja tamoksifeeni saanutel
7,3%.

Ei ole selge, kas ATAC uuringus täheldatud luumurdude ja osteoporoosi esinemissagedused anastrosooli
saanud patsientide hulgas väljendavad tamoksifeeni kaitsvat toimet, anastrosooli spetsiifilist toimet või
mõlemat.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Anastrosooli juhusliku üleannustamise kohta on vähe kliinilisi kogemusi. Loomkatsetes oli anastrosooli
äge toksilisus madal.
Kliinilistes uuringutes on kasutatud erinevaid anastrosooli annuseid, tervetele meessoost vabatahtlikele on
manustatud ühekordse annusena kuni 60 mg anastrosooli ja kaugelearenenud rinnanäärmevähiga
postmenopausis naistele on manustatud kuni 10 mg anastrosooli, nimetatud annused olid hästi talutavad.
Anastrosooli ühekordset annust, mis põhjustaks eluohtlikke sümptomeid, ei ole määratletud.

Üleannustamise puhuks puudub spetsiifiline antidoot ja ravi peab olema sümptomaatiline.

Üleannustamist ravides tuleb arvestada võimalusega, et korraga võib olla võetud mitmeid aineid. Kui
patsient on teadvusel, võib esile kutsuda oksendamist. Dialüüsist võib abi olla, sest anastrosool ei seondu
tugevasti valkudega. Näidustatud on üldtoetav ravi, sealhulgas elutähtsate näitajate ja patsiendi hoolikas
jälgimine.

Farmakoterapeutiline rühm: Ensüümide inhibiitorid
ATC-kood: L02BG03

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed
Anastrosool on tugevatoimeline ja kõrge selektiivsusega mittesteroidne aromataasi inhibiitor.
Postmenopausis naistel sünteesitakse östrogeeni peamiselt perifeersetes kudedes, kus androstenedioon
muundatakse aromataasi ensüümkompleksi abil östrooniks. Seejärel muundatakse östroon östradiooliks.
Tsirkuleeriva östradiooli hulga vähendamine on andnud häid tulemusi rinnanäärmevähiga patsientide
ravis.

Kõrgtundliku uuringumeetodi abil määratuna pärssis anastrosooli ööpäevane annus 1 mg postmenopausis
naistel östradiooli tootmist enam kui 80%.

Anastrosoolil ei ole progestenogeenset, androgeenset ega östrogeenset aktiivsust.

Anastrosooli ööpäevased annused kuni 10 mg ei mõjuta kortisooli või aldosterooni sekretsiooni, mida
tõestavad mõõtmised enne ja pärast standardset adrenokortikotroopse hormooni (AKTH)
stimulatsioonitesti. Seetõttu ei ole asendusravi kortikoididega vajalik.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kaugelearenenud rinnanäärmevähk
Kaugelearenenud rinnanäärmevähi esmane ravi postmenopausaalses eas naistel
Kahes sarnases topeltpimedas kontrollrühmaga kliinilises uuringus (1033IL/0030 ja 1033IL/0027) hinnati
anastrosooli efektiivsust võrreldes tamoksifeeniga hormoonretseptor-positiivse või teadmata
hormoonretseptor-staatusega paikselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi esmase ravina
postmenopausaalses eas naistel. Kokku alustas ravi 1021 patsienti, kellest osa said 1 mg anastrosooli üks
kord ööpäevas ning osa 20 mg tamoksifeeni üks kord ööpäevas. Mõlema uuringu esmasteks
tulemusnäitajateks olid aeg kasvaja progresseerumiseni, objektiivne kasvaja ravivastuse tase ja ohutus.

Esmastest tulemusnäitajatest: uuring 1033IL/0030 näitas anastrosooli statistiliselt olulist paremust
võrreldes tamoksifeeniga ajas kasvaja progresseerumiseni (riski suhe 1.42; 95% usaldusintervall (CI)
[1.11, 1.82], keskmine aeg progresseerumiseni 11,1 ja 5,6 kuud vastavalt anastrosooli ja tamoksifeeni
kasutamisel, p=0,006); objektiivne kasvaja ravivastuse tase oli anastrosoolil ja tamoksifeenil sarnane.
Uuringus 1033IL/0027 ilmnes, et anastrosoolil ja tamoksifeenil oli sarnane objektiivse kasvaja ravivastuse
tase ja aeg kasvaja progresseerumiseni. Teiseste tulemusnäitajate andmed toetasid esmaseid
efektiivsusnäitajaid. Mõlema uuringu mõlemates ravirühmades esines üldise elulemuse erinevuste
analüüsiks liiga vähe surmaga lõppenud juhte.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi teisene ravi postmenopausaalses eas naistel
Anastrosooli uuriti kahes kontrollrühmaga kliinilises uuringus (uuring 0004 ja uuring 0005)
kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausaalses eas naistel, kelle haigus oli levinud varajase või
kaugelearenenud rinnavähi tõttu saadud tamoksifeenravi järgselt. Kokku randomiseeriti 764 patsienti, kes
alustasid ravi kas 1 mg või 10 mg anastrosooliga üks kord ööpäevas või megestroolatsetaadiga 40 mg neli
korda ööpäevas. Esmasteks efektiivsuse näitajateks olid aeg progresseerumiseni ja objektiivse ravivastuse
tase. Arvutati ka pikenenud (enam kui 24 nädalat) stabiilse haiguse tase, progresseerumise tase ja
elulemus. Kummaski uuringus ei olnud olulisi erinevusi efektiivsuse parameetrites ravirühmade vahel.

Varajase invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi hormoonretseptor-positiivsetel patsientidel
9366 postmenopausaalses eas operaabelse rinnanäärmevähiga naisel läbiviidud 5 aastane laiaulatuslik III
faasi uuring (vt allpool) tõestas, et anastrosool omab statistiliselt olulisi eeliseid haigusevaba elulemuse
osas võrreldes tamoksifeeniga. Tamoksifeeniga võrreldes täheldati anastrosooli suuremaid eeliseid
haigusevaba elulemuse (disease free survival) osas hormoonretseptor positiivse kasvajaga patsientidel.

Tabel 3. ATAC uuringu tulemusnäitajate kokkuvõte: 5-aastase ravi lõppanalüüs

Efektiivsuse tulemusnäitajad
Juhtude arv (esinemissagedus)
Ravikavatsuslik (intention
Hormoonretseptor-positiivne
to treat) populatsioon
kasvaja
anastrosool
tamoksifeen
anastrosool
tamoksifeen
(n=3125)
(n=3116)
(n=2618)
(n=2598)
Haigusevaba elulemusa
575 (18.4)
651 (20.9)
424 (16.2)
497 (19.1)
Riski suhe
0.87
0.83
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI)
0.78…0.97
0.73…0.94
p-väärtus
0.0127
0.0049
Kaugretsidiivivaba elulemusb
500 (16.0)
530 (17.0)
370 (14.1)
394 (15.2)
Riski suhe
0.94
0.93
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI)
0.83…1.06
0.80…1.07
p-väärtus
0.2850
0.2838
Ajavahemik retsidiivi tekkenic
402 (12.9)
498 (16.0)
282 (10.8)
370 (14.2)
Riski suhe
0.79
0.74
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI)
0.70…0.90
0.64…0.87
p-väärtus
0.0005
0.0002
Ajavahemik kaugretsidiivi tekkenid
324 (10.4)
375 (12.0)
226 (8.6)
265 (10.2)
Riski suhe
0.86
0.84
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI)
0.74…0.99
0.70…1.00
p-väärtus
0.0427
0.0559
Primaarne kasvaja kontralateraalses
35 (1.1)
59 (1.9)
26 (1.0)
54 (2.1)
rinnas
Riski suhe
0.59
0.47
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI)
0.39...0.89
0.30...0.76
p-väärtus
0.0131
0.0018
Üldine elulemuse
411 (13.2)
420 (13.5)
296 (11.3)
301 (11.6)
Riski suhe
0.97
0.97
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI)
0.85...1.12
0.83...1.14
p-väärtus
0.7142
0.7339
a Haigusevaba elulemus hõlmab kõiki retsidiive ning on määratletud kui aeg paikse metastaasi, uue
kontralateraalse rinnanäärmevähi või kaugmetastaasi esmasjuhu või surmani (kõikidel põhjustel).
b Kaugretsidiivivaba elulemus on määratletud kui aeg kaugretsidiivi esmasjuhu või surmani (kõikidel
põhjustel).
c Ajavahemik retsidiivi tekkeni on määratletud kui aeg paikse metastaasi, uue kontralateraalse
rinnanäärmevähi, kaugmetastaasi esmasjuhu või surmani rinnanäärmevähi tõttu.
d Ajavahemik kaugretsidiivi tekkeni on määratletud kui aeg kaugmetastaasi esmasjuhu või surmani
rinnanäärmevähi tõttu.
e Patsientide arv (%), kes sel ajavahemikul surid.

Kõikidel patsientidel, samuti ka hormoonretseptor-positiivsel populatsioonil, ei näidanud anastrosooli ja
tamoksifeeni kombinatsioon, võrreldes tamoksifeeniga, mingeid eeliseid efektiivsuse osas. See ravigrupp
jäeti uuringust välja.

Pärast keskmiselt 10 aastat kestnud jälgimisperioodi oli kaasajastatud andmetel anastrosool-ravi
efektiivsus tamoksifeeni suhtes kooskõlas varasemate analüüside andmetega.

Varajase invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi hormoonretseptor-positiivsetel patsientidel, kes saavad
adjuvantravi tamoksifeeniga
III faasi uuringus (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), milles osales 2579
postmenopausis naist hormoonretseptor-positiivse rinnanäärmevähiga, keda oli opereeritud koos või ilma
kiiritusravita ning kes ei olnud saanud kemoteraapiat (vt allpool) ja kelle raviskeemi oli kaks aastat
adjuvantravina lisatud tamoksifeen, leiti anastrosool-ravi saavas rühmas statistiliselt oluliselt pikem
haigusevaba elulemus võrreldes tamoksifeenravi saava rühmaga keskmiselt 24-kuulise jälgimise järel.

Tabel 4 . ABCSG 8 uuringu tulemusnäitajate ja tulemuste kokkuvõte

Efektiivsuse tulemusnäitajad
Juhtude arv (esinemissagedus)
anastrosool (n=1297)
tamoksifeen (n=1282)
Haigusevaba elulemus
65 (5.0)
93 (7.3)
Riski suhe
067
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI)
0.49…0.92
p-väärtus
0.014
Ajavahemik mistahes retsidiivi tekkeni
36 (2.8)
66 (5.1)
Riski suhe
0.53
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI)
0.35…0.79
p-väärtus
0.002
Ajavahemik kaugretsidiivi tekkeni
22 (1.7)
41 (3.2)
Riski suhe
0.52
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI)
0.31…0.88
p-väärtus
0.015
Uus kontralateraalne rinnanäärme kartsinoom
7 (0.5)
15 (1.2)
Riski suhe
0.46
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI)
0.19…1.13
p-väärtus
0.090
Üldine elulemus
43(3.3)
45 (3.5)
Riski suhe
0.96
Kahepoolne 95% usaldusvahemik (CI)
0.63…1.46
p-väärtus
0.840

Neid tulemusi toetasid kaks sellele järgnenud sarnast uuringut (GABG/ARNO 95 ja ITA), millest ühes
raviti patsiente kirurgiliselt ning kemoteraapiaga, samuti ABCSG 8 ja GABG/ARNO 95 kombineeritud
analüüs.

Nendes kolmes uuringus dokumenteeritud anastrosooli ohutusprofiil vastas varajase hormoonretseptor-
positiivse rinnanäärmevähi ravi teadaolevale ohutusprofiilile postmenopausis naistel.

Luu mineraalne tihedus (LMT) (ingl k Bone Mineral Density, (BMD)
III/IV faasi uuringus (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) jaotati
234 postmenopausis hormoonretseptor-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga naist, kellele oli
määratud ravi anastrosooliga annuses 1 mg ööpäevas, madala, keskmise ja kõrge riskiga rühmadesse
vastavalt nende riskile luuhõrenemisest tingitud murdude tekkeks. Esmaseks tulemusnäitajaks oli
lülisamba nimmeosa luumassi tihedus, mõõdetuna DEXA skaneerimise abil. Kõik patsiendid said D-
vitamiini ja kaltsiumipreparaati. Madala riskirühma patsiendid (n = 42) said anastrosooli monoteraapiana,
keskmise riskirühma patsiendid randomiseeriti saama kas anastrosooli koos risedronaadiga annuses 35 mg
üks kord nädalas või platseeboga (kummaski rühmas n = 77) ning kõrge riskirühma patsiendid (n = 38)
said anastrosooli koos risedronaadiga annuses 35 mg üks kord nädalas. Esmane tulemusnäitaja oli
lülisamba nimmeosa luumassi tiheduse muutus 12 kuu jooksul alates algväärtusest.

12-kuuline põhianalüüs näitas, et patsientidel, kes juba kuulusid luude seisundi tõttu (hinnatud lülisamba
nimmeosa luu mineraalse tiheduse DEXA skaneerimisel) keskmise kuni kõrge riskiga rühmadesse ning
kasutasid anastrosooli 1 mg ööpäevas koos risedronaadiga annuses 35 mg üks kord nädalas, luu tihedus ei
langenud.

Lisaks leiti statistiliselt ebaolulist LMT vähenemist madala riskirühma patsientidel, kes said anastrosooli
monoteraapiat annuses 1 mg ööpäevas. Need tulemused peegeldusid sekundaarses efektiivsusmuutujas,
milleks oli reieluu proksimaalse osa totaalse LMT muutus 12. ravikuul.

Käesolev uuring tõendab, et varajases staadiumis rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel, kellele on
määratud ravi anastrosooliga, saab võimalikku osteoporoosi ravida bisfosfonaatidega.

Lapsed
Anastrosool ei ole näidustatud laste ja noorukite raviks. Anastrosooli efektiivsust ei ole pediaatrilises
populatsioonis kindlaks tehtud (vt allpool). Ravi saanud laste hulk oli liiga väike, et saada usaldusväärset
ohutusalast kokkuvõtet. Anastrosooli ravi võimalike pikaajaliste toimete kohta lastel ja noorukitel
puuduvad andmed (vt ka lõik 5.3).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada anastrosooliga läbi viidud lühiajaliste uuringute
tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta, mida iseloomustab kasvuhormooni puudulikkusest
(GHD), testotoksikoosist, günekomastiast või McCune’i-Albrighti sündroomist tingitud lühike kasv (vt
lõik 4.2).

Kasvuhormooni puudusest tingitud lühike kasv
Randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus hinnati 52 puberteedieas poisslast (vanuses
11...16 aastat, viimane kaasa arvatud), kes said GHD tõttu 12...36 kuu jooksul ravi kas anastrosooliga
annuses 1 mg ööpäevas või platseebot, kumbagi kombineerituna kasvuhormooniga. Ainult
14 anastrosooliga ravitud isikut lõpetasid 36 kuud kestnud ravikuuri.

Statistiliselt olulisi erinevusi võrreldes platseeborühmaga ei täheldatud kasvuga seotud parameetrites, nagu
eeldatav kehapikkus täiskasvanuna, kehapikkus, kehapikkuse standardhälve ja pikkuskasvu kiirus.
Lõplikud andmed kehapikkuse kohta ei ole teada. Ravi saanud laste hulk oli liiga väike usaldusväärse
ohutusalase kokkuvõtte jaoks, kuid anastrosooli ravirühmas ilmnes siiski luumurdude sageduse tõus ja luu
mineraalse tiheduse langus võrreldes platseeborühmaga.

Testotoksikoos
Avatud mittevõrdlevas mitmekeskuselises uuringus hinnati 14 meessoost patsienti (vanuses 2...9 aastat)
perekondliku meestel avalduva enneaegse puberteediga, mida nimetatakse ka testotoksikoosiks, keda
raviti anastrosooli ja bikalutamiidiga. Peamiseks eesmärgiks oli hinnata selle ravikombinatsiooni ohutust
ja efektiivsust 12 kuu jooksul. Kolmteist patsienti 14-st lõpetasid 12-kuulise kombineeritud ravikuuri (üks
patsient ei ilmunud järelkontrolli). Pärast 12-kuulist ravi ei leitud olulist kasvukiiruse erinevust võrreldes
kasvukiirusega kuue kuu jooksul enne uuringusse kaasamist.

Günekomastia uuringud
Uuring 0006 oli 82 teismelise poisslapse seas läbiviidud randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline
uuring, kellel oli günekomastia tekkinud enam kui 12 kuud tagasi (vanuses 11-18 aastat, viimane kaasa
arvatud) ning keda raviti anastrosooliga 1 mg ööpäevas või platseeboga kuni 6 kuu jooksul. Pärast
kuuekuulist ravi ei leitud olulist erinevust ≥50% rinnanäärme mahu vähenemises anastrosooli ravi annuses
1 mg saanute ning platseebot saanute vahel.

Uuring 0001 oli avatud korduvannusega farmakokineetiline uuring anastrosooliga annuses 1 mg ööpäevas,
milles osales 36 teismelist poisslast, kellel oli günekomastia tekkinud vähem kui 12 kuud tagasi.
Teisesteks eesmärkideks oli hinnata patsientide osakaalu, kellel tekkis ≥50% mõlema rinnanäärme mahu
vähenemine uuringuperioodi jooksul alates 1. päevast kuni uuringu ravi 6. kuuni ning patsientide
ravimtaluvust ja ohutust. Pärast 6. kuud ilmnes, et kogu rinnanäärme maht vähenes ≥50% uuringuperioodi
jooksul 56% (20/36) poistest.

McCune’i-Albrighti sündroomi uuring
Uuring 0046 oli rahvusvaheline mitmekeskuseline avatud rühmadega anastrosooli uuring, milles osales 28
McCune’i-Albrighti sündroomiga (MAS) tütarlast (vanuses 2... ≤10 aastat). Esmaseks eesmärgiks oli
hinnata anastrosooli ohutust ja efektiivsust annuses 1 mg ööpäevas MAS-patsientidel. Uuritava ravi
efektiivsus põhineb patsientide hulgal, kes vastavad kriteeriumidele, mis arvestavad veritsust tupest, luude
vanust ja kasvukiirust. Tupeverejooksuga päevade sagedus rühmades ei olnud statistiliselt oluliselt erinev.
Tanneri staadiumis ning keskmises munasarja ja emaka mahus ei tekkinud statistiliselt olulisi muutusi.
Algtasemega võrreldes ei muutunud luude vanuse tase ravi ajal statistiliselt oluliselt. Võrreldes ravieelse
ajaga aeglustus luude juurdekasv (cm/aastas) 0…12. kuul, samuti võrreldes II poolaastaga (7…12. kuu)
oluliselt (p<0,05).

Anastrosool imendub kiiresti ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas saavutatakse tavaliselt kahe tunni
jooksul pärast manustamist (paastuseisundis). Toit vähendab veidi imendumise kiirust, mitte aga selle
ulatust. Ei ole ootuspärane, et imendumiskiiruse vähene muutus põhjustab anastrosooli 1 mg ööpäevase
annuse juures kliiniliselt olulisi muutusi tasakaalukontsentratsioonis. 7 ööpäevase annusega saavutatakse
ligi 90% kuni 95% anastrosooli tasakaalukontsentratsioonist vereplasmas ning akumulatsioon on 3...4-
kordne. Puuduvad tõendid anastrosooli farmakokineetiliste parameetrite sõltuvuse kohta ajast või annuse
suurusest.

Anastrosooli farmakokineetika ei sõltu postmenopausis naise vanusest.

Anastrosool seondub plasmavalkudega vaid 40% ulatuses.

Anastrosool elimineerub aeglaselt, eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on 40 kuni 50 tundi.
Postmenopausis naiste organismis metaboliseeritakse anastrosool ulatuslikult, vähem kui 10 %
manustatud annusest eritub 72 tunni jooksul muutumatult uriiniga. Anastrosool metaboliseerub N-
dealküleerimise, hüdroksüleerimise ja glükuroniseerimise teel. Metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga.
Plasma ja uriini peamine metaboliit triasool ei inhibeeri aromataasi.

Neeru- või maksakahjustus
Anastrosooli kliirens (Cl/F) oli stabiilse maksatsirroosiga vabatahtlikel suukaudse manustamise järgselt
ligikaudu 30% madalam kui kontrollgrupi isikutel (uuring 1033IL/0014). Siiski olid maksatsirroosiga
vabatahtlikel plasma anastrosooli kontsentratsioonid samades vahemikes nagu teistes uuringutes osalenud
normaalsetel isikutel. Anastrosooli plasmakontsentratsioonid, mida täheldati pikaajalises efektiivsuse
uuringus maksakahjustusega patsientidel olid samas vahemikus, mida täheldati ilma maksakahjustuseta
patsientidel.

Anastrosooli kliirens(Cl/F) ei olnud raske neerukahjustusega (GFR <30ml/min) vabatahtlikel suukaudse
manustamise järgselt uuringus 1033IL/0018 muutunud, mis on kooskõlas faktiga, et anastrosool eritub
peamiselt metaboliseerudes. Anastrosooli plasmakontsentratsioonid, mida täheldati pikaajalise
efektiivsuse uuringus neerukahjustusega patsientidel olid samas vahemikus, mida täheldati ilma
neerukahjustuseta patsientidel. Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb anastrosooli manustada
ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed
Puberteediaegse günekomastiaga poistel (10...17-aastased) imendus anastrosool kiiresti, jaotus ulatuslikult
ja elimineerus aeglaselt, poolväärtusajaga ligikaudu 2 päeva. Tüdrukutel (3...10-aastasted) oli anastrosooli
kliirens madalam kui vanematel poistel ja ekspositsioon suurem. Tüdrukutel jaotus anastrosool ulatuslikult
ja elimineerus aeglaselt.

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja
reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Äge toksilisus
Loomkatsetes ilmnes toksilisus ainult suurte annuste korral. Ägeda toksilisuse uuringud närilistel näitasid,
et anastrosooli keskmine surmav annus oli suurem kui 100 mg/kg/ööpäevas suu kaudu manustatuna ja
suurem kui 50 mg/kg/ööpäevas intraperitoneaalselt manustatuna. Ägeda mürgistuse uuring koertel näitas,
et keskmine letaalne annus ületas 45 mg/kg/ööpäevas.

Krooniline toksilisus
Loomkatsetes täheldati kõrvaltoimeid ainult suurte annuste manustamisel. Korduvtoksilisuse uuringud
viidi läbi rottidel ja koertel. Toimeta annuseid anastrosooli toksilisuse uuringutes ei õnnestunud määrata,
kuid toimed, mis saadi väikeste (1 mg/kg/ööpäevas) ja keskmiste annuste (koertel 3 mg/kg/ööpäevas;
rottidel 5 mg/kg/ööpäevas) kasutamisel, olid seotud kas anastrosooli farmakoloogiliste või ensüüme
aktiveerivate omadustega ja nendega ei kaasnenud olulisi toksilisi ega degeneratiivseid muutusi

Mutageensus
Anastrosooli geneetilise toksilisuse uuringu tulemused näitavad, et anastrosoolil mutageenne või
klastogeenne toime puudub.

Reproduktsioonitoksilisus
Fertiilsusuuringus manustati isastele võõrutatud rottidele anastrosooli koos joogiveega annuses 50 või
400 mg/l 10 nädala jooksul. Mõõdetud keskmisteks plasmakontsentratsioonideks olid vastavalt
44,4 (± 14,7) ng/ml ja 165 (± 90) ng/ml. Paaritumisnäitajad vähenesid mõlema annuse rühmas, samal ajal
kui fertiilsuse vähenemine ilmnes ainult 400 mg/l annuse juures. Vähenemine oli ajutine, kuna kõik
paaritumisvõime ja fertiilsuse parameetrid sarnanesid vastavate kontrollrühma parameetritega pärast 9-
nädalast ravivaba taastusperioodi.

Anastrosooli suukaudne manustamine emastele rottidele annuses 1 mg/kg/ööpäevas põhjustas viljatuse
olulist sagenemist ning annuses 0,02 mg/kg/ööpäevas viljastatud munaraku implanteerumise häirete tõusu.
Need toimed olid seotud ravimi farmakoloogiliste omadustega ning möödusid täielikult viie nädala
jooksul pärast ravimi manustamise katkestamist.

Anastrosooli suukaudne manustamine tiinetele rottidele ja küülikutele ei olnud teratogeenne annustes
vastavalt kuni 1,0 ja 0,2 mg/kg/ööpäevas. Katsetes ilmnenud toimed (platsenta suurenemine rottidel ja
tiinuse katkemine küülikutel) olid seotud ravimi farmakoloogiliste omadustega.

Poegade ellujäämine oli ohustatud rottidel, kellele manustati anastrosooli 0,02 mg/kg/ööpäevas ja rohkem
(alates 17. tiinuspäevast kuni 22. poegimisjärgse päevani). See toime oli seotud anastrosooli
farmakoloogilise mõjuga sünnitegevusele. Anastrosooli saanud loomade esimese põlvkonna järglastel ei
täheldatud negatiivseid kõrvaltoimeid nende käitumisele ega sigimisvõimele.

Kartsinogeensus
Kaks aastat väldanud onkogeneesi uuring rottidel näitas, et ainult suurte annuste (25 mg/kg/ööpäevas)
kasutamisel suurenes maksatuumorite ja emakakeha polüüpide esinemissagedus emasloomadel ja
kilpnäärme adenoomide esinemissagedus isasloomadel. Vaadeldud muutused ilmnesid inimeste
soovituslikest raviannustest 100 korda suuremate annuste korral ning seetõttu ei peeta tulemust kliiniliselt
oluliseks.

Kaheaastases onkogeensusuuringus hiirtega täheldati healoomuliste munasarjakasvajate teket ja muutusi
lümforetikulaarsete tuumorite esinemissageduses (vähem histiotsütaarseid sarkoome emasloomadel ja
rohkem lümfoomist põhjustatud surmajuhte). Neid muutusi peetakse hiirtele spetsiifiliseks aromataasi
pärssimisest tingitud toimeks ja seda ei peeta patsientide ravi seisukohast kliiniliselt oluliseks.


6
FARMATSEUTILISED ANDMED

Tableti sisu
Laktoosmonohüdraat
Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)
Povidoon (K31) (E1201)
Magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate
Makrogool 400
Hüpromelloos (E464)
Titaandioksiid (E171)

Ei kohaldata.

4 aastat.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pappkarbid, mis sisaldavad PVC/PE/PVDC/alumiiniumblistreid, milles on 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60,
84, 90, 98, 100, 120 või 300 tabletti ja haiglapakendid (PVC/PE/PVDC/alumiiniumblistrid) milles on 28,
50, 84, 98, 300 või 500 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.


7
MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78
IS-220 Hafnarfjörður
Island


8
MÜÜGILOA NUMBER

551507


9
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.06.2007
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.08.2012


10
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud juunis 2014