ALKERAN

• Müeloom.
• Kaugelearenenud munasarjakartsinoom.
• Lapseea kaugelarenenud neuroblastoom.
• Lokaalne pahaloomuline melanoom või pehmekoe sarkoom jäseme piirkonnas (regionaalne
arterisisene perfusioon).

ALKERAN'i tohib ordineerida ja manustada keemiaravialase väljaõppe saanud isik. ALKERAN'i
luuüdi pärssiva toime tõttu on vajalik regulaarne vereanalüüside tegemine, vajadusel tuleb
ALKERAN'i annust korrigeerida.
ALKERAN süstelahus on selge, heleda värvusega, ilma nähtavate aineosakesteta.

Müeloomtõbi
ALKERAN süstelahust kasutatakse üksi või kombineerituna teiste tsütotoksiliste preparaatidega.
Manustatakse 8...30 mg/m2 kehapinna kohta 2...6-nädalaste intervallidega. Samaaegselt võib
manustada prednisolooni.
ALKERAN'i kasutamisel monoteraapiana on tavaliseks annuseks 0,4 mg/kg kehakaalu kohta
(16 mg/m2 kehapinna kohta), mida korratakse sobivate intervallide järel (nt iga 4 nädala järel), et
verenäitajad jõuaksid taastuda.
Suurte annuste vajalikkuse korral kasutatakse veenisiseselt 100...200 mg/m2 kehapinna kohta
(ligikaudu 2,5...5 mg/kg) ühekordselt. Kui kasutatav annus on suurem kui 140 mg/m2 kehapinna kohta,
on vajalik ka luuüdi siirdamine. Süstelahuse suurte annustega on müeloomtõve puhul saadud kuni
50% täielikku remissiooni.
Neerupuudulikkuse korral vähendatakse annust 50%. Raske luuüdi supressiooni riski tõttu tohivad
ALKERAN’i suurtes annustes manustada ainult erispetsialistid spetsiaalsetes keskustes.

Munasarja kaugelearenenud adenokartsinoom
Monoteraapiana on ALKERAN'i süstelahuse tavaline annus 1 mg/kg kehakaalu kohta (40 mg/m2
kehapinna kohta), manustatuna 4-nädalaste intervallidega. Teiste tsütotoksiliste ravimitega
kombineeritult on melfalaani annus 0,3...0,4 mg/kg (12...16 mg/m2 kehapinna kohta), 4- kuni 6-
nädalaste intervallidega manustatuna.

Pahaloomuline melanoom
Pahaloomulise melanoomi varases ravis on lisaks kirurgilisele ravile kasutatud ka hüpertermilist
regionaalset perfusiooni; kaugelearenenud lokaalse melanoomi puhul on ALKERAN'i kasutatud
palliatiivse ravimeetodina.

Pehmekoe sarkoom
ALKERAN'i on kasutatud lokaalse pehmekoe sarkoomi kõikide staadiumide ravis, tavaliselt
kombineeritult kirurgiliste ravimeetoditega. ALKERAN'i on kasutatud ka koos aktinomütsiin D-ga.
Kasutamine lastel
ALKERAN'i standardannuste kasutamine lastel on näidustatud vaid väga harvadel juhtudel. Seetõttu
ei ole saadaval informatsioon ALKERAN'i raviannuste kohta lastel. ALKERAN süstelahuse suuri
annuseid koos hemopoeetiliste tüvirakkude siirdamisega on kasutatud lapseea neuroblastoomi raviks.
Sellisel juhul arvutatakse ravimi annus lapsele nii nagu täiskasvanutelegi vastavalt kehapindalale.

Lapseea kaugelearenenud neuroblastoom
Kasutatud on 100...240 mg/m2 kehapinna kohta koos järgneva autoloogse luuüdi siirdamisega.
Mõnikord on annus jagatud 3-le järjestikusele päevale. ALKERAN'i on kasutatud kas üksi või
kombineeritult kiiritusravi või teiste tsütotoksiliste ravimitega.

Eakad patsiendid
Erijuhiseid annustamise kohta sellele vanusegrupile ei ole. Suuri annuseid on siiski harva kasutatud;
arvestada tuleb patsiendi üldist tervislikku seisundit. Intravenoosse melfalaani farmakokineetika ei ole
näidanud korrelatsiooni vanuse ja melfalaani kliirensi või melfalaani terminaalse eliminatsiooni
poolväärtusaja vahel. Vähesed olemasolevad andmed ei toeta annuse kohandamist vanuse järgi;
annuse korrigeerimine peaks põhinema eaka patsiendi üldseisundil ja luuüdi supressiooni raskusel.

Neerupuudulikkus
Neerupuudulikkuse korral on ALKERAN'i kliirens vähenenud. Soovitatav on esimese annusena kasutada
väiksemat annust: ALKERAN'i tavalise annuse (8...40 mg/m2 kehapinna kohta) asemel manustada
mõõduka või raske neerupuudulikkusega haigele 50% tavaannusest ning edasi annust korrigeerida
vastavalt haige verenäitajatele. ALKERAN'i suuri annuseid (100...240 mg/m2 kehapinna kohta) ei
soovitata raske neerupuudulikkusega haigele (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min). Kreatiniini kliirensi
korral 30...50 ml/min on soovitatav annust 50% võrra vähendada. Oluline on säilitada adekvaatne
hüdratatsioon ning diurees. Koos hemopoeetiliste tüvirakkude siirdamisega on melfalaani suuri
annuseid edukalt kasutatud isegi dialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel.

Ülitundlikkus melfalaani suhtes.

Vt samuti lõik 6.6

ALKERAN'i tohib määrata ja manustada vastava tsütotoksiliste ravimite alase väljaõppe saanud isik.

Immuunpuudulikkusega patsiente ei soovitata infektsiooniohu tõttu elusvaktsiinidega vaktsineerida.

ALKERAN'i luuüdi pärssiva toime tõttu on vajalik regulaarne vereanalüüside tegemine, et vältida
ülemäärast luuüdi supressiooni ja pöördumatu luuüdi aplaasia tekkeriski; vajadusel tuleb ALKERAN'i
annust korrigeerida. Kui ravi käigus tekivad viited leukotsüütide ja trombotsüütide ülemäärasele
vähenemisele, tuleb ravi ajutiselt katkestada. Vererakkude arvu langus võib jätkuda ka pärast ravi
lõpetamist.

ALKERAN’i tuleb ettevaatusega manustada patsiendile, kes on hiljuti saanud kiiritusravi või ravi
teiste tsütotoksiliste ravimitega.

ALKERAN süstelahus võib põhjustada lokaalset kudede kahjustust juhul, kui ravim satub veresoonte
ümbrusesse. Seetõttu ei tohi ravimit manustada otsese süstena perifeersesse veeni. ALKERAN
süstelahust on soovitatav manustada aeglaselt kiiresti tilkuva intravenoosse infusioonisüsteemi
tamponeeritud süsteava või tsentraalveenikanüüli süsteemi kaudu.

Põhjusel, et ALKERAN süstelahuse suurte annuste manustamisega kaasneb mitmeid ohte ning
sümptomaatilise toetusravi vajadus, on ravimi manustamine lubatud vaid kvalifitseeritud
meditsiinipersonali juhendamisel kõrgema etapi ravisüsteemis, kus on kättesaadavad vajalikud
abivahendid.

Enne suures annuses ALKERAN süstelahuse manustamist peaks kaaluma profülaktilise
antibiootikumkuuri tegemist ning vajadusel kandma üle verekomponente.

Enne suures annuses ALKERAN süstelahuse manustamist peab veenduma, et patsiendil ei esineks
eluliste organite funktsioonihäired. ALKERAN süstelahust ei tohi manustada patsientidele ilma
hemopoeetiliste tüvirakkude siirdamiseta suuremates annustes kui 140 mg/m2.

Neerupuudulikkus
Neerupuudulikkusega patsientidel võib ALKERAN'i kliirens olla langenud. Samuti võib nimetatud
patsientidel esineda ureemilist luuüdi supressiooni. Sellisel juhul võib osutuda vajalikuks langetada
ravimi annust ning neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida. (vt lõik 4.2).

Mutageensus
ALKERAN põhjustab loomadel mutatsioone. Inimestel, keda on ravitud melfalaaniga, on leitud
kromosoomaberratsioone.
Kartsinogeensus
Sarnaselt teistele alküülivatele ainetele omab melfalaan leukeemiat põhjustavat toimet. Ägeda
leukeemia tekkest on teatatud melfalaani kasutamisel selliste haiguste ravis nagu amüloidoos, maliigne
melanoom, müeloomtõbi, makroglobulineemia, munasarjavähk.
Munasarjavähiga patsientide võrdlemisel esines ägedat leukeemiat märkimisväärselt sagedamini
nendel patsientidel, kes said ravi alküülivate ainetega (sh melfalaan) võrreldes nendega, kes ei
kasutanud nimetatud preparaate.
Melfalaani kasutamisel peab oodatav raviefekt üles kaaluma võimaliku leukeemia riski.

Toimed fertiilsusele
ALKERAN pärsib munasarja funktsiooni, põhjustades väga paljudel premenopausaalsetel patsientidel
amenorröad. Mõnedes loomkatsetes on ALKERAN avaldanud toimet spermatogeneesile. Seetõttu
võib ALKERAN meespatsientidel põhjustada ajutist või pöördumatut steriilsust.

Immuunpuudulikkusega patsiente ei soovitata elusvaktsiinidega vaktsineerida.

Lastele manustatud suures annuses melfalaan koos nalidikshappega on põhjustanud surma
hemorraagilise enterokoliidi tekkimise tõttu.

Siirdatud luuüdiga patsientidel, kes said suures annuses melfalaani veenisiseselt ning seejärel
tsüklosporiini äratõukereaktsiooni vältimiseks, tekkis neerupuudulikkus.

Rasedus ja imetamine

Nagu kõikide tsütotoksiliste kemoterapeutikumide puhul, peab ka ALKERAN-ravi ajal (olenemata,
kas ravi saab mees või naine) kasutama tõhusaid rasestumisevastaseid vahendeid.

ALKERAN'i teratogeenset toimet ei ole uuritud, kuid arvestades ravimi mutageenseid omadusi ning
preparaadi struktuurset sarnasust teatud teratogeensetele ainetele, on võimalik, et melfalaan põhjustab
kaasasündinud väärarenguid.

Reeglina ALKERAN'i rasedale patsiendile, eriti raseduse esimesel trimestril, ei ordineerita. Ravimi
manustamine raseduse ajal on mõeldav ainult juhul, kui loodetav kasu emale kaalub üle võimaliku ohu
lootele.

ALKERAN-ravi ajal ei tohi ema imikut rinnaga toita.

Andmed puuduvad.

Selle ravimi kohta puuduvad piisavad kliinilised andmed kõrvaltoimete sageduse määramiseks.
Kõrvaltoimed varieeruvad sõltuvalt annusest ja kasutatud raviskeemist.
Kokkuleppeliselt tuuakse kõrvaltoimete esinemissagedust järgmiselt: väga sage: >1/10, sage >1/100 ja
<1/10, aeg-ajalt >1/1000 ja <1/100, harv >1/10000 ja <1/1000, väga harv <1/10000, teadmata (ei saa
hinnata olemasolevate andmete põhjal).

Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage: leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemia, mis tekib luuüdi supressioonist.
Harv: hemolüütiline aneemia.

Immuunsüsteemi häired
Harv: allergilised reaktsioonid.
ALKERAN'i manustamise järgselt, eriti veenisisesel manustamisel, on aeg-ajalt esinenud allergilisi
reaktsioone (urtikaaria, ödeem, nahalööbed ja anafülaktiline šokk). Harva on kaasnenud
südameseiskus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Harv: interstitsiaalne pneumoniit ja kopsufibroos (sealhulgas võimaliku letaalse lõppega
kopsufibroos).

Seedetrakti häired
Väga sage: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, suurte annuste korral stomatiit.
Harv: stomatiit tavaliste annuste korral.

Suurte veenisiseste annuste korral (seoses hemopoeetiliste tüvirakkude siirdamisega) võivad
kõhulahtisus, oksendamine ja stomatiit avalduda nii raskelt, et on vajalik annuse vähendamine.
Seedetrakti kõrvaltoimeid esineb vähem, kui kombinatsioonravi korral enne ALKERAN'i
manustatakse tsüklofosfamiidi.

Maksa ja sapiteede häired
Harv: maksakahjustused, mis on varieerunud maksafunktsiooni näitajate hälvetest kuni kliiniliste
ilmingute, hepatiidi ja ikteruseni.
Harv: suurte annuste korral veenide oklusiivsed haigused.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage: suurte annuste korral alopeetsia.
Sage: tavaliste annuste korral alopeetsia.
Harv: makulopapulaarne lööve ja sügelus.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Regionaalse perfusiooni korral:
Väga sage: lihasatroofia, lihasfibroos, lihasvalu, kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine.
Sage: compartment-sündroom.
Teadmata: lihasnekroos, rabdomüolüüs.

Neerude ja kuseteede häired
Sage: neerukahjustusega müeloomipatsientidel on melfalaanravi varajastes staadiumides esinenud
ajutist, kuid märkimisväärset vere uureataseme tõusu.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage: subjektiivne ja mööduv kuuma- ja/või pakitsustunne.

ALKERAN'i veenisisese üleannustamise korral tekib kiiresti iiveldus ja oksendamine, kahjustub
seedetrakti limaskest ning võib tekkida (mõnikord verine) kõhulahtisus. Toksiline toime avaldub
peamiselt luuüdikahjustusena, mille tagajärjel tekib leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemia.

Ravi üleannustamise korral on sümptomaatiline. Vajadusel tuleb teha täisvere ja trombotsüütide
ülekandeid, kaaluda hospitaliseerimist, manustada antibakteriaalseid preparaate ja hematoloogilisi
kasvufaktoreid.
Melfalaanil puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamise järgselt tuleb patsiendi verenäitajaid jälgida
vähemalt 4 nädala vältel.

Farmakoterapeutiline grupp: Antineoplastilised ained, alküülivad ained

ATC-kood: L01AA03

Melfalaan on bifunktsionaalne alküüliv aine. 2 bis-diklooretüülgrupi alküülimisel ja kovalentse sideme
moodustamisel DNA 7-lämmastikguaniiniga, seonduvad omavahel 2 DNA ahelat ning häirub raku
replikatsioon.

Melfalaani seonduvus plasmavalkudega on mõõdukas (69...78%). On tõestatud, et seonduvus
valkudega on lineaarne tavaliste annuste kasutamisel saavutatavate plasmakontsentratsioonide
vahemikus, kuid võib muutuda kontsentratsioonist sõltuvaks kontsentratsioonide puhul, mida
täheldatakse suurte annuste kasutamisel. Ravim seondub peamiselt albumiiniga (55...60%) ning 20%
ulatuses α1-happelise glükoproteiiniga. Lisaks on melfalaani seonduvuse uuringutes ilmnenud
pöördumatu komponendi esinemine, mis on tingitud alküülimisreaktsioonist plasmavalkudega.
Pärast annuste 5...23 mg/m2 kehapinna kohta (ligikaudu 0,1...0,6 mg/kg kehakaalu kohta) 2-minutilist
infusiooni 10 munasarjavähi või müeloomtõvega patsiendile oli keskmine jaotusruumala
püsikontsentratsiooni faasis ja tsentraalses loožis vastavalt 29,1±13,6 liitrit ja 12,2±6,5 liitrit.
Pärast 70...200 mg/m2 annuste 2...20 min kestnud infusiooni 28-le erinevate pahaloomuliste
kasvajatega patsiendile oli keskmine jaotusruumala püsikontsentratsiooni faasis ja tsentraalses loožis
vastavalt 40,2±18,3 liitrit ja 18,2±11,7 liitrit.
Pärast hüpertermilist (39°C) regionaalset (alajäseme) perfusiooni melfalaaniga annuses 1,75 mg/kg
kehakaalu kohta 11-le kaugelearenenud maliigse melanoomiga patsiendile oli keskmine jaotusruumala
püsikontsentratsiooni faasis ja tsentraalses loožis vastavalt 2,87±0,8 liitrit ja 1,01±0,28 liitrit.
Melfalaan läbib vähesel määral hematoentsefaalbarjääri. Mitmetes uuringutes on määratud melfalaani
sisaldust tserebrospinaalvedelikus ning seda ei ole leitud. Väikeseid kontsentratsioone (u 10%
plasmakontsentratsioonist) täheldati ühekordse suure annuse uuringus lastel.
8 patsiendile intravenoossel melfalaani manustamisel 0,5...0,6 mg/kg kehakaalu kohta ühekordse
boolusannusena olid ravimi esmane ja lõplik poolväärtusaeg vastavalt 7,7±3,3 minutit ja 108±20,8
minutit. Metaboliitide monohüdroksümelfalaani ja dihüdroksümelfalaani maksimaalne
plasmakontsentratsioon saabus vastavalt 60 ja 105 minuti möödudes.
Melfalaani lisamisel patsiendi seerumile in vitro (37°C) oli ravimi poolväärtusaeg 126±6 minutit,
mistõttu arvatakse, et poolväärtusaja määrab ära iseeneslik lagunemine organismis, mitte
ensümaatiline metaboliseerumine.
10-le munasarjavähi või müeloomtõve haigele 5...23 mg/m2 kehapinna kohta (ligikaudu 0,1...0,6
mg/kg kehakaalu kohta) manustatud melfalaani 2-minutilise infusiooni järgselt olid ravimi esmane ja
lõplik poolväärtusaeg vastavalt 8,1±6,6 minutit ja 76,9±40,7 minutit. Keskmine kliirens oli
342,7±96,8 ml/min.
15 lapsel ja 11 täiskasvanul, kellele manustati suures annuses intravenoosset melfalaani (140 mg/m2
kehapinna kohta) koos forsseeritud diureesiga, olid keskmine esmane ja terminaalne poolväärtusaeg
vastavalt 6,5±3,6 minutit ja 41,4±16,5 minutit. Keskmine esmane ja terminaalne poolväärtusaeg olid
vastavalt 8,8±6,6 minutit ja 73,1±45,9 minutit 28-l erinevate pahaloomuliste kasvajatega patsiendil,
kellele manustati 70...200 mg/m2 kehapinna kohta 2...20 minutit kestnud infusiooni teel. Keskmine
kliirens oli 564,6±159,1 ml/min.
Pärast hüpertermilist (39°C) regionaalset (alajäseme) perfusiooni melfalaaniga annuses 1,75 mg/kg
kehakaalu kohta olid esmane ja terminaalne poolväärtusaeg vastavalt 3,6±1,5 minutit ja 46,5±17,2
minutit, mis registreeriti 11 kaugelearenenud maliigse melanoomiga patsiendil. Keskmine kliirens oli
55,0±9,4 ml/min.
Neerukahjustuse korral võib melfalaani kliirens aeglustuda (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Ei ole täheldatud korrelatsiooni vanuse ja melfalaani kliirensi või melfalaani terminaalse
eliminatsiooni poolväärtusaja vahel (vt lõik 4.2).

Melfalaan põhjustab loomadel mutatsioone. Inimestel, keda on ravitud melfalaaniga, on leitud
kromosoomaberratsioone. Melfalaan omab sarnaselt teistele alküülivatele aintele leukeemiat
põhjustavat toimet. Melfalaani pikaajalisel kasutamisel selliste haiguste ravis nagu amüloidoos,
maliigne melanoom, müeloomtõbi, makroglobulineemia, munasarjavähk, on tekkinud äge leukeemia.
Melfalaani kasutamisel peab oodatav raviefekt üles kaaluma võimaliku leukeemia riski.

Pulber: soolhape, povidoon K12.
Lahusti: naatriumtsitraat, propüleenglükool, etanool 96%, süstevesi.

ALKERAN'i intravenoosse süstelahuse peab valmistama 0,9% NaCl lahusega (vt lõik 6.6).
ALKERAN'i süstelahust ei tohi valmistada glükoosi sisaldava lahustiga.

3 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
Lahjendatud lahuse säilitamine - vt lõik 6.6

Süstelahuse pulber, 50 mg läbipaistvast klaasist viaalis, 1 tk pakendis.
Lahusti 10 ml läbipaistvas klaasampullis, 1 tk pakendis.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamisjuhend. ALKERAN süstelahuse valmistamisel tuleb hoolikalt järgida tsütotoksiliste ravimite
käsitlemise eeskirju. Süstelahust võib valmistada tsütotoksiliste ravimite käsitlemise alal spetsiaalse
väljaõppe saanud isik, vastavas tõmbekapis või ruumis. Valmistaja peab kandma kaitseriietust, mille hulka
kuuluvad: ühekordsed lateksist või polüvinüülkloriidist kindad (kummikindad ei sobi), kvaliteetne
näomask, kaitseprillid, mis tuleb pärast hoolikalt veega loputada, ja ühekordne põll.Ravimi sattumisel
mõnele esemele tuleb see koheselt ära pühkida ühekordse käterätiga ning pesta pind rohke veega. Kui
ravim satub nahale, tuleb piirkond pesta seebiga ja loputada rohke veega. Ravimi sattumisel silma
tuleb silma loputada suure hulga füsioloogilise NaCl-lahusega, selle puudumisel puhta veega ning
pöörduda koheselt silmaarsti poole.
ALKERAN'i süstelahuse manustamisel peab patsiendi nahka, silmi ja limaskesti kaitsma ravimi
sattumise eest neile piirkondadele. Patsiendi keha, riided ja voodi tuleb katta kahekihilise linaga, mille
alumine kiht on vettpidav ja ülemine vettimav. Järelejäänud ravim kuulub hävitamisele, samuti
kasutatud nõelad ja süstlad.

Süstelahuse valmistamine. Süstelahus tuleb valmistada TOATEMPERATUURIL. Ravimipulbrit
sisaldavale ampullile lisatakse 10 ml süstelahust ning loksutatakse tugevalt pulbri lahustumiseni.
Valmis süstelahus on selge, heleda värvusega, ilma nähtavate aineosakesteta.
Saadud lahuses on melfalaani kontsentratsioon 5 mg/ml ning pH u 6,5. ALKERAN on kokkusobimatu
lahustega, mis sisaldavad glükoosi. Lahjendamiseks võib kasutada ainult 0,9% NaCl-lahust.
Kuna ALKERAN valmislahus ei ole seistes stabiilne, tuleb see ära manustada koheselt pärast
valmistamist. Valmis süstelahust ei tohi hoida külmkapis, kuna ravim võib sadeneda.
ALKERAN'i kasutatakse veenisiseselt, v.a juhtudel, kui on näidustatud arterisisene regionaalne
perfusioon. Veenisiseseks manustamiseks võib ALKERAN'i aeglaselt süstida tilkuvasse
infusioonilahusesse; kui selline otse jooksvasse infusioonilahusesse süstimine ei ole võimalik, võib
ravimit lahjendada infusioonikotis. Lahjendamisel väheneb ALKERAN'i stabiilsus oluliselt ning
temperatuuri kõrgenedes kiireneb preparaadi iseeneslik lagunemine. Toatemperatuuril (25°C juures) ei
tohi kogu infusioonilahuse valmistamisele ja manustamisele kulutatud aeg ületada 1,5 tundi. Igasuguse
sademe või hägususe tekkimisel valmislahusesse või infusioonilahusesse, tuleb lahus minema visata.
Veenist mööda süstimist tuleb vältida, kuna selle tagajärjel võib tekkida koekahjustus. Suure annuse
manustamise korral on soovitatav kasutada tsentraalset veeni. Arterisisese regionaalse perfusiooni
läbiviimiseks tuleb eelnevalt tutvuda vastava metoodikaga.

Hävitamine: ALKERAN süstelahus ja ravimi manustamiseks kasutatud vahendid tuleb hävitada
vastavalt kohalikele seadustele.