ADRIBLASTINA PFS

- äge lümfoidne leukeemia
- äge müeloidne leukeemia
- Hodgkin’i ja mitte-Hodgkin’i lümfoomid
- hulgimüeloom
- luude sarkoomid
- Ewing’i sarkoom
- pehmete kudede sarkoomid
- neuroblastoom
- rabdomüosarkoom
- Wilms'i tuumor
- rinnanäärmevähk
- endomeetriumivähk
- munasarjavähk
- munandivähk
- eesnäärmevähk
- põievähk
- maovähk
- väikerakk-kopsuvähk
- pea ja kaela tuumorid
- kilpnäärmevähk

Adriblastina (doksorubitsiin) on tsütotoksiline ravim, mida tavaliselt manustatakse vähihaigetele
intravenoosselt ja mõnedel näidustustel ka intravesikaalselt.


1
Intravenoosne manustamine
Annus arvutatakse tavaliselt kehapinna alusel (mg/m2).
Adriblastina manustamise režiim võib erineda sõltuvalt ravi näidustustest (nt tihked tuumorid või
ägedad leukeemiad), samuti võib ravimi kasutamine sama manustamisrežiimi korral olla erinev (nt
monoravina või kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ravimitega või osana multidistsiplinaarsest
lähenemisest, mis hõlmavad kombinatsioone kirurgilise ja/või kiiritusravi ja/või hormoonraviga).

Adriblastinat tuleb intravenoosselt (IV) manustada ettevaatusega. Adriblastinat soovitatakse
manustada vabalt voolava infusioonilahuse (isotooniline naatriumkloriid või 5% glükoos) süsteemi 3
kuni 5 minuti jooksul. Selle meetodiga väheneb tromboosi ja paravenoosse ekstravasatsiooni oht, mis
võib viia raske tselluliidi, villide moodustumise ja koenekroosini. Süstimine ühekordse tõukena ei ole
soovitatav ekstravasatsiooni ohu tõttu, mis võib tekkida isegi vaatamata adekvaatsele vere
tagasivoolule nõelast aspireerides.

Tihkete tuumorite ravi
Kui Adriblastinat kasutatakse monoravina, on soovitatud annus tsükli kohta 60...75 mg/m2 iga kolme
nädala järel. Ravimit manustatakse üldiselt ühe annusena tsükli kohta; kuid on võimalik kogu tsükli
annus jagada mitme korra vahel (nt päevadel 1...3 või päevadel 1 ja 8).
Adriblastina manustamine nädalase skeemi järgi on osutunud niisama efektiivseks kui kolmenädalane
skeem. Soovitatud nädaladoos on 10...20 mg/m2, selle skeemi puhul võib toksilisus, eriti südamele
olla väiksem.
Kui Adriblastinat kasutatakse kombinatsioonis teiste kasvajavastaste ravimitega, millel on sarnased
toksilised toimed, on soovitatud annus 30...60 mg/m2.

Kuna Adriblastina on müelosupressiivne ravim, võib olla vajalik suurendada intervalli tsüklite vahel
või vähendada ravimi annust haigetel, kelle leukotsüütide (eriti neutrofiilide) arv on alla normi piiride
juba enne esimest ravitsüklit.

Annuse kohandamine

Maksafunktsiooni häire
Annuseid tuleb vähendada patsientidel, kellel esinevad järgmised nihked seerumi biokeemilistes
väärtustes:

• bilirubiin 1,2…3 mg/dl: ½ soovitatavast algannusest
• bilirubiin >3 mg/dl: ¼ soovitatavast algannusest.

Raske maksakahjustusega patsientidele ei tohi doksorubitsiini manustada (vt lõik 4.3).

Teised patsientide erirühmad
Varem intensiivset ravi saanud patsientidel, lastel, eakatel, rasvunutel ja luuüdi neoplastilise
infiltratsiooniga patsientidel tuleb kaaluda väiksemate algannuste või pikemate manustamisvahemike
kasutamist (vt lõik 4.4).

Ägedate leukeemiate ravi
Ägedate leukeemiate ravis on luuüdi aplaasia ravi eesmärgiks ja kasutatakse tugevatoimelisi
kombineeritud kemoteraapia skeeme. Selles olukorras on Adriblastina soovitatud annus 2,4 mg/kg
kehakaalu kohta (vastab keskmiselt 75...90 mg/m2), mida manustatakse jagatuna kolmele
järjestikusele päevale (üks ravitsükkel). Teise tsükli aeg ja annus sõltuvad nii luuüdi kui perifeersete
rakkude seisundist. Tsüklite vaheline intervall peaks siiski olema vähemalt 10 päeva.

Intravesikaalne manustamine

Intravesikaalselt manustatuna võib Adriblastinat kasutada pindmiste põievähkide ravis või
profülaktikas, et vähendada retsidiivide riski pärast transuretraalset resektsiooni (TUR).
Intravesikaalne manustamisviis ei sobi põie lihaskesta läbivate invasiivsete tuumorite raviks.

2
Adriblastina soovitatud annus on 30…50 mg 25...50 ml NaCl lahuses instillatsiooni kohta. Paikse
toksilisuse (keemilise tsüstiidi) puhul tuleb annus tilkhaaval valada 50…100 ml NaCl lahusesse.
Patsientidele võib tilguti abil manustada ravimit nädalase kuni kuuajalise intervalliga (vt lõik 4.4).

Doksorubitsiini tuleb tilgutada kateetri abil ja hoida põies 1…2 tundi. Tilgutamise ajal tuleb patsienti
pöörata, et tagada põie limaskesta võimalikult ulatuslik kokkupuude lahusega. Et vältida ravimi
lahjenemist uriiniga, peaks patsiendil paluma mitte juua 12 tunni vältel enne instillatsiooni (see peaks
piirama uriini produktsiooni keskmiselt 50 ml-ni tunnis). Instillatsioone võib korrata intervallidega
ühest nädalast ühe kuuni, sõltuvalt sellest, kas ravi on profülaktiline või terapeutiline. Adriblastina
absorptsioon intravesikaalse manustamise korral on väga madal. Patsienti tuleb informeerida põie
tühjendamisest pärast instillatsiooni lõppu.

Ülitundlikkus toimeaine doksorubitsiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes,
ülitundlikkus antratsükliinidele või antratseendioonidele.

Intravenoosne kasutamine:
- püsiv müelosupressioon
- raske maksakahjustus
- raske südamelihase puudulikkus
- hiljutine müokardi infarkt
- rasked arütmiad
- varasem ravi maksimaalsetes kumulatiivsetes annustes doksorubitsiini, daunorubitsiini,
epirubitsiini, idarubitsiini ja/või teiste antratsükliinide ja antratseendioonidega (vt lõik 4.4)

Intravesikaalne kasutamine:
- invasiivsed tuumorid, mis on penetreerunud põie seina
- kuseteede infektsioonid
- põiepõletik
- hematuuria

Üldine

Adriblastinat tohib manustada ainult kvalifitseeritud, tsütotoksilises ravis kogenud arsti järelvalve all.

Enne Adriblastina ravi alustamist peavad patsiendid taastuma varasemast tsütotoksilisest ravist
tingitud ägedast toksilisusest (nagu stomatiidist, neutropeeniast, trombotsütopeeniast ja
generaliseerunud infektsioonidest).

Ülekaalulistel patsientidel (ehk >130% ideaalsest kehakaalust) on doksorubitsiini süsteemne kliirens
vähenenud (vt lõik 4.2).

Südamefunktsioon

Kardiotoksilisus on antratsükliinraviga kaasnev oht, mis võib ilmneda varase (ägeda) või hilise
(kroonilise) kardiotoksilisusena.

Varane (äge) kardiotoksilisus
Adriblastina kasutamisel tekkiva varase kardiotoksilisuse peamised väljendused on siinustahhükardia
ja/või EKG muutused, näiteks mittespetsiifilised ST-T saki muutused. Samuti on täheldatud
tahhüarütmiaid, sealhulgas enneaegset vatsakeste kontraktsiooni ja ventrikulaarset tahhükardiat,
bradükardiat, samuti atrioventrikulaarset ja Hisi kimbu blokaadi. Nimetatud toimed ei tähenda

3
tavaliselt hilise karditoksilisuse kujunemist ja on harva kliiniliselt olulised. Tavaliselt ei pea seetõttu
Adriblastina ravi katkestama.

Hiline (krooniline) kardiotoksilisus
Hiline kardiotoksilisus areneb tavaliselt Adriblastina ravi hilises järgus või 2…3 kuud pärast ravi
lõppu, kuid on kirjeldatud ka hiliseid toimeid, mis avalduvad mitu kuud kuni aastaid pärast ravi lõppu.
Hiline kardiomüopaatia avaldub vähenenud ventrikulaarse väljutusfraktsioonina (LVEF, Left
ventricular ejection fraction) ja/või südame paispuudulikkuse (CHF, congestive heart failure)
sümptomitena, nagu hingeldus, kopsuturse, sõltuv turse, kardiomegaalia ja hepatomegaalia, oliguuria,
astsiit, pleuraefusioon ja galopprütm. On kirjeldatud ka selliseid alaägedaid kardiotoksilisuse
väljendusi, nagu perikardiit/müokardiit. Eluohtlik südame paispuudulikkus on antratsükliinide
põhjustatud kardiomüopaatia kõige raskem avaldumisvorm ja see on ka ravimi kumulatiivset annust
limiteeriv toksilisus.

Enne ravi alustamist Adriblastinaga ja perioodiliselt kogu ravi vältel tuleb hinnata patsiendi
südamefunktsiooni, et südame raskete kõrvaltoimete tekkerisk oleks väiksem. Antud riski saab
vähendada südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) regulaarse jälgimisega ravi ajal ja
Adriblastina viivitamatu katkestamisega esimeste funktsioonihäirete ilmnemisel. Sobivad
kvantitatiivsed meetodid südametalitluse (südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni) korduvaks
hindamiseks on mitmeväravaline radionukleiidangiograafia (MUGA, Multiple gated acquisition
bloodpool imaging) ja ehhokardiograafia (EHHO). Enne ravi alustamist on soovitatav hinnata
lähtetasandi südamefunktsiooni EKG ja MUGA skaneerimise või EHHO abil, eriti patsientidel, kellel
esinevad riskitegurid suurema kardiotoksilisuse suhtes. Südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni
(LVEF) hindamist MUGA skaneerimise või ehhokardiograafia abil tuleb teha korduvalt, eriti
antratsükliinide suuremate kumulatiivsete annuste kasutamisel. Patsiendi jälgimiseks tuleb ravi ajal
eelistatavalt kasutada ühte ja sama meetodit.

Südamepuudulikkuse (CHF) tekke tõenäosus, mis kumulatiivse annuse juures 300 mg/m2 on umbes
1…2%, suureneb aeglaselt kumulatiivse annuseni 450...550 mg/m2. Seejärel suureneb südame
paispuudulikkuse tekke risk järsult ja ei ole soovitav ületada kumulatiivset annust 550 mg/m2.

Kardiotoksilisuse riskifaktoriteks on äge või krooniline südame-veresoonkonna haigus, varasem või
kaasuv mediastiinumi/perikardi piirkonna kiiritusravi, varasem ravi teiste antratsükliinidega või
antratseendioonidega ja samaaegne ravi südamelihase kontraktiilsust pärssivate või kardiotoksiliste
ravimitega (näiteks trastusumab). Antratsükliine, sealhulgas doksorubitsiini, ei tohi manustada koos
teiste kardiotoksiliste ravimitega, kui samal ajal ei jälgita hoolikalt patsiendi südametalitlust (vt lõik
4.5). Patsientidel, kes saavad antratsükliine pärast ravi lõpetamist teiste kardiotoksiliste ravimitega,
eelkõige selliste ravimitega, millel on pikk poolväärtusaeg (nagu näiteks trastusumab), võib olla ka
suurem risk kardiotoksilisuse tekkeks. Trastusumabi poolväärtusaeg on umbes 28…38 päeva ja see
võib püsida vereringes veel kuni 27 nädalat pärast ravi lõpetamist. Seetõttu tuleb võimaluse korral
antratsükliinide kasutamisel põhinevat ravi vältida kuni 27 nädala vältel pärast trastusumabi
kasutamise lõpetamist. Kui antratsükliine kasutatakse enne seda tähtaega, siis on soovitav hoolikalt
jälgida patsiendi südametalitlust.

Südametalitlust tuleb eriti hoolikalt jälgida patsientidel, kes saavad ravi suurtes kumulatiivsetes
annustes või kellel esineb mõni riskiteguritest. Samas võib kardiotoksilisus areneda ka Adriblastina
väiksemate kumulatiivsete annuste kasutamisel nii riskitegurite esinemisel kui ka ilma nendeta.

Pärast Adriblastina kasutamist ohustab hiline kardiotoksilisus eriti lapsi ja noorukeid. Naised võivad
olla enam ohustatud kui mehed. Seetõttu on soovitatav ka jälgimisperioodil perioodiliselt hinnata
südamefunktsiooni.

On võimalik, et Adriblastina ja teiste antratsükliinide või antratseendioonide toksilisus on aditiivne.

Hematoloogiline toksilisus


4
Nagu teiste tsütotoksiliste ainete puhul, võib ka Adriblastina põhjustada müelosupressiooni. Enne igat
Adriblastina ravitsüklit ja tsükli ajal tuleb hinnata hematoloogilist profiili, sealhulgas diferentseeritud
leukotsüütide valemit. Peamine Adriblastina hematoloogiline toksilisus on annusest sõltuv pöörduv
leukopeenia ja/või granulotsütopeenia ja see on ka Adriblastina kõige sagedasem akuutne annust
limiteeriv toksilisus. Leukopeenia ja neutropeenia alampiir saavutatakse tavaliselt 10…14 päeva
pärast ravimi manustamist; leukotsüütide/neutrofiilide väärtused taastuvad normtasemele enamasti 21.
päevaks. Samuti võivad tekkida trombotsütopeenia ja aneemia. Raske müelosupressiooni kliiniliseks
väljenduseks võivad olla palavik, infektsioonid, sepsis/septitseemia, septiline šokk, hemorraagia,
koehüpoksia või surm.

Sekundaarne leukeemia

Antratsükliinide (sealhulgas Adriblastinaga) ravitud patsientidel on täheldatud sekundaarset
leukeemiat nii koos preleukeemilise faasiga kui ka ilma selleta. Sekundaarset leukeemiat on
täheldatud sagedamini juhtudel, kui antratsükliine on kasutatud kombinatsioonis DNA-d kahjustavate
kasvajavastaste ainetega, kombinatsioonis kiiritusraviga, samuti siis, kui patsienti on varem
intensiivselt ravitud tsütotoksiliste ravimitega või kui antratsükliinide annust on suurendatud. Nendel
leukeemiatel võib olla 1…3-aastane peiteaeg.

Gastrointestinaalsed toimed

Adriblastina on emeetilise toimega. Mukosiit/stomatiit tekib tavaliselt juba üsna varsti pärast ravimi
manustamist ja rasketel juhtudel võib mõne päeva jooksul süveneda limaskesta haavandumiseni.
Enamik patsiente paraneb nimetatud kõrvaltoimetest kolmandaks ravinädalaks.

Maksafunktsioon

Adriblastina peamiseks eritusteeks on hepatobiliaarne süsteem. Enne Adriblastina ravi ja ravi ajal
tuleb kontrollida seerumi bilirubiinisisaldust. Suurenenud bilirubiinisisaldusega patsientidel on ravimi
kliirens aeglasem ja seega suurem risk üldise toksilisuse avaldumiseks. Nendele patsientidele on
soovitatav manustada väiksemaid annuseid (vt lõik 4.2). Raske maksafunktsiooni kahjustusega
patsientidele ei tohi Adriblastinat manustada (vt lõik 4.3).

Manustamiskoha reaktsioonid

Süstimisel liiga väikesesse veeni või korduval süstimisesel ühte ja samasse veeni võib tekkida
fleboskleroos. Manustamiskoha flebiidi/tromboflebiidi riski on võimalik vähendada, kui järgitakse
soovituslikke manustamisjuhiseid (vt lõik 4.2).

Ekstravasatsioon

Adriblastina ekstravasatsioon intravenoosse süste manustamise ajal võib põhjustada paikset valu,
raskeid koekahjustusi (vesikulatsioon, raskekujuline tselluliit) ja nekroosi. Kui Adriblastina
intravenoosse manustamise ajal tekivad ekstravasatsiooni nähud või sümptomid, tuleb ravimi
manustamine kohe katkestada.

Tuumori lüüsi sündroom

Adriblastina võib ulatusliku puriinide katabolismi tõttu indutseerida hüperurikeemia teket. Puriinide
katabolism kaasneb kasvajarakkude kiire lagunemisega (tuumori lüüsi sündroom), mille ravim on
esile kutsunud. Esmase ravi järel tuleb kontrollida vereplasma kusihappe-, kaaliumi-,
kaltsiumfosfaadi- ja kreatiniinisisaldust. Hüperurikeemia vältimise eesmärgil rohke vedeliku
manustamine, uriini alkaliseerimine ja profülaktiline allopurinooli manustamine võivad vähendada
tuumori lüüsi sündroomi võimalike tüsistuste tekkeriski.

Immunosupressiivsed toimed / suurenenud tundlikkus infektsioonide suhtes

5

Elus vaktsiinide (sh nõrgestatud) manustamine kemoterapeutiliste ravimitega, sh doksorubitsiiniga,
immuunkomprimeeritud patsientidele võib põhjustada raskeid või fataalseid infektsioone.
Doksorubitsiinravi saavaid patsiente ei tohi vaktsineerida elusvaktsiiniga. Surmatud või inaktiveeritud
vaktsiine võib manustada, kuid vastus sellistele vaktsiinidele võib olla vähenenud.

Muud toimed

Adriblastina võib potentseerida teiste vähivastaste raviviiside toksilisust. On teateid tsüklofosfamiidist
tingitud hemorraagilise tsüstiidi ägenemistest ja 6-merkaptopuriini suurenenud hepatotoksilisusest.
Kiiritusravist tingitud toksilisused (müokard, limaskestad, nahk ja maks) võivad samuti suureneda.

Nagu kõigi tsütotoksiliste ainete puhul, on ka Adriblastina kasutamise ajal täheldatud tromboflebiiti ja
trombemboolilisi tüsistusi, sealhulgas kopsuembooliat (mõnedel juhtudel fataalne).

Lisahoiatused ja ettevaatusabinõud teiste manustamisviiside puhul

Intravesikaalne manustamine

Adriblastina manustamine kusepõide võib tekitada keemilise tsüstiidi sümptomeid (düsuuria,
polüuuria, noktuuria, stranguuria, hematuuria, ebamugavus põies, põieseina nekroos) ja põie
konstriktsiooni. Kateteriseerimisprobleemidele (näiteks ureetra obstruktsioon massiivsete
intravesikaalsete tuumorite korral) tuleb pöörata erilist tähelepanu.

Doksorubitsiin on tsütokroom P450 CYP3A4 ja CYP2D6 ning P glükoproteiini (P-gp) peamine
substraat. Kliiniliselt olulisi koostoimeid on kirjeldatud CYP3A4, CYP2D6 ja/või P-gp (nt
verapamiil) inhibiitoritega, mis on põhjustanud doksorubitsiini kontsentratsiooni suurenemist ning
kliinilise toime tugevnemist. CYP3A4 indutseerijad (nt fenobarbitaal, fenütoiin, naistepuna) ja P-gp
indutseerijad võivad vähendada doksorubitsiini kontsentratsiooni.
Tsüklosporiini lisamine doksorubitsiinile võib suurendada nii doksorubitsiini kui ka doksorubitsinooli
kontsentratsiooni-aja kõvera alust pindala (AUC), võimalik põhjus on lähteravimi kliirensi
vähenemine ja doksorubitsinooli metabolismi vähenemine. Kirjanduse ülevaated viitavad, et
tsüklosporiini lisamine doksorubitsiinile põhjustab tugevamat ja pikemaajalist hematoloogilist
toksilisust, kui on täheldatud ainult doksorubitsiini puhul. Tsüklosporiini ja doksorubitsiini
koosmanustamise puhul on kirjeldatud ka kooma ning krampide teket.
Adriblastinat kasutatakse peamiselt kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ravimitega. Tekkida võib
aditiivne toksilisus eriti luuüdi või hematoloogiliste ja gastrointestinaalsete toimete osas (vt lõik 4.4).
Adriblastina kasutamisel kombineeritud keemiaravis teiste potentsiaalselt kardiotoksiliste ainetega ja
kardioaktiivsete ainete (näiteks kaltsiumikanali blokaatorite) samaaegsel kasutamisel tuleb kogu ravi
vältel jälgida südamefunktsiooni. Samal ajal kasutatavate ravimite põhjustatud muutused
maksatalitluses võivad mõjutada Adriblastina metabolismi, farmakokineetikat ja ravitõhusust ja/või
toksilisust.

Kui paklitakseeli manustatakse enne doksorubitsiini, võib see põhjustada doksorubitsiini ja/või selle
metaboliitide plasmakontsentratsioonide suurenemist. Teatud andmed kinnitavad, et see toime on
minimaalne, kui antratsükliini manustatakse enne paklitakseeli.

Kliinilistes uuringutes, kui samal ajal manustati sorafeniibi annuses 400 mg kaks korda ööpäevas,
täheldati ühes uuringus nii doksorubitsiini AUC suurenemist (47%) kui AUC mittemuutumist, teises
uuringus doksorubitsiini AUC suurenemist (21%). Nende leidude kliiniline olulisus ei ole teada.

(vt ka lõik 5.3)

6

Fertiilsus

Naistel võib Adriblastina põhjustada ravi ajal viljatust. Adriblastina võib põhjustada amenorröad.
Ovulatsioon ja menstruatsioon taastuvad tavaliselt pärast ravi lõppu, kuid võib tekkida ka enneaegne
menopaus.

Meestel on Adriblastina mutageense toimega ja võib indutseerida spermatosoidide kromosomaalseid
kahjustusi. Oligospermia või azoospermia võivad olla püsivad, kuid osadel juhtudel on täheldatud
spermatosoidide arvu normaliseerumist ravi lõppedes. See võib juhtuda alles mitu aastat pärast ravi
lõppu. Adriblastina ravi saavad mehed peavad kasutama tõhusaid kontratseptiivseid meetodeid.

Rasedus

Adriblastina embrüotoksilisust on kinnitatud nii in vivo kui ka in vitro uuringutes. Adriblastina oli
toksiline nii emasloomadele kui ka loodetele, kui seda manustati enne paaritumist ja paaritumise ajal,
tiinuse ning imetamise ajal.

Adriblastina võib rasedatele manustamisel põhjustada lootekahjustusi. Kui naine saab Adriblastina
ravi raseduse ajal või rasestub ravi ajal, tuleb teda teavitada võimalikest ohtudest lootele.

Imetamine

Adriblastina eritub rinnapiima (vt lõik 5.2). Naised ei tohi Adriblastina ravi ajal last rinnaga toita.

Adriblastina toimet autojuhtimisele või masinatega töötamisele ei ole süstemaatiliselt uuritud.

Adriblastina raviga seostatud kõrvaltoimed on toodud alljärgnevas tabelis MedDRA organsüsteemi
klassi ja esinemissageduste järgi. Esinemissagedused on määraletud järgnevalt: väga sage (≥1/10),
sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv
(<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimete tabel
Infektsioonid ja infestatsioonid
Väga sage Infektsioon
Sage Sepsis
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Teadmata Äge lümfotsütaarne leukeemia, äge müelogeenne leukeemia
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage Leukopeenia, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia
Immuunsüsteemi häired
Teadmata Anafülaksia
Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage Söögiisu langus
Teadmata Dehüdratsioon, hüperurikeemia
Silma kahjustused

7
Sage Konjunktiviit
Teadmata Keratiit, suurenenud pisaravool
Südame häired
Sage Südame paispuudulikkus, siinustahhükardia
Teadmata Atrioventrikulaarne blokaad, tahhüarütmia, Hisi kimbu blokaad
Vaskulaarsed häired
Aeg-ajalt Emboolia
Teadmata Šokk, verejooks, tromboflebiit, flebiit, kuumahood
Seedetrakti häired
Väga sage Limaskesta põletik/stomatiit, kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus
Sage Ösofagiit, kõhuvalu
Teadmata Seedetrakti verejooks, mao erosioonid, koliit, limaskesta värvuse
muutus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage Palmaarne ja plantaarne erütrodüsesteesia sündroom, alopeetsia
Sage Urtikaaria, lööve, naha hüperpigmentatsioon, küünte
hüperpigmentatsioon
Teadmata Fotosensitiivne reaktsioon, tagasilöögifenomen, sügelus,
nahamuutused
Neerude ja kuseteede häired
Teadmata Kromatuuriaa
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Teadmata Amenorröa, azoospermia, oligospermia
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage Palavik, asteenia, külmavärinad
Sage Süstekoha reaktsioon
Teadmata Halb enesetunne
Uuringud
Väga sage Väljutusfraktsiooni vähenemine, EKG muutused, muutused
transaminaaside aktiivsuses, kehakaalu tõusb
aÜks kuni kaks päeva pärast manustamist
bTeatatud varajase rinnavähiga patsientidel, kellele manustatakse doksorubitsiini sisaldavat
adjuvantravi (NSABP B-15)

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Adriblastina ägeda üledoseerimise tulemusena tekib raske luuüdi supressioon (peamiselt leukopeenia
ja trombotsütopeenia), seedetrakti toksilisuse nähud (peamiselt mukosiit) ja ägedad südametegevuse
muutused. Ägeda üledoseerimise ravi hõlmab hospitaliseerimist, intravenoosset antibakteriaalset ravi,
granulotsüütide ja trombotsüütide ülekandeid ning seedetrakti sümptomite ja kardiotoksilisuse
nähtude ravi. Võib kaaluda hematopoeetiliste kasvufaktorite kasutamist. Krooniline üleannustamine,

8
mille puhul kogu kumulatiivne annus ületab 550 mg/m2 suurendab kardiomüopaatia riski ja võib viia
südame paispuudulikkuse tekkimiseni.
Ravi on sellisel juhul südame paispuudulikkuse ravi, mis koosneb digitaalise preparaatidest,
diureetikumidest, perifeersetest vasodilataatoritest ja AKE inhibiitoritest.

Farmakoterapeutiline rühm: Antratsükliinid ja nende sarnased ained, ATC-kood: L01DB01

Doksorubitsiin on tsütotoksiline antratsükliinantibiootikum, mida isoleeritakse Streptomyces
peucetius var. caesius’e kultuuridest.
Doksorubitsiini tsütotoksiline toime maliigsetele rakkudele ja selle toksilised toimed erinevatele
organitele on tõenäoliselt seotud nukleotiidaluste interkalatsiooniga ja doksorubitsiini rakumembraani
lipiidide sidumisvõimega. Interkalatsioon inhibeerib nukleotiidide replikatsiooni ning DNA ja RNA
polümeraaside tööd. Doksorubitsiini tsütotsidaalse aktiivsuse tähtsaks mehhanismiks on interaktsioon
topoisomeraas II-ga DNA-lõhustavate komplekside moodustamiseks.

Imendumine

Adriblastina ei imendu seedetraktist. Kuna ravim on äärmiselt kudesid ärritav, tuleb teda manustada
intravaskulaarselt (intravenoosselt). Adriblastinat võib ka manustada intravesikaalselt, ravimi
imendumine vereringesse on sellisel juhul minimaalne.

Jaotumine

Esmane jaotuvuse poolväärtusaeg on ligikaudu 5 minutit, mis viitab doksorubitsiini kiirele
omastamisele kudede poolt. Samas peegeldab terminaalne poolväärtusaeg 20…48 tundi aeglast
eliminatsiooni kudedest. Tasakaaluoleku jaotusruumala varieerub 809…1214 l/m2 ja see viitab
laialdasele ravimi omastamisele kudede poolt. Doksorubitsiin ja selle peamine metaboliit
doksorubitsinool seonduvad plasmavalkudega umbes 74…76% ja kuni doksorubitsiini
plasmakontsentratsioonini 1,1 µg/ml on see kontsentratsioonist sõltumatu.

Doksorubitsiin eritus rinnapiima ühel imetaval patsiendil, kusjuures maksimaalne kontsentratsioon 24
tundi pärast ravimi manustamist rinnapiimas oli ligikaudu 4,4 korda suurem kui vastav
plasmakontsentratsioon. Doksorubitsiin oli rinnapiimast määratav kuni 72 tundi pärast manustamist,
kusjuures manustatav annus oli 70 mg/m2 15 minuti jooksul intravenoosse süstena ja 100 mg/m2
tsisplatiini 26 tunni jooksul intravenoosse infusioonina. Doksorubitsinooli maksimaalne
kontsentratsioon piimas 24 tundi pärast manustamist oli 0,11 µg/ml ja AUC kuni 24 h oli 9,0 µgh/ml,
kusjuures doksorubitsiini AUC oli 5,4 µgh/ml.

Doksorubitsiin ei läbi hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon

Ensümaatilisel redutseerimisel asendis 7 ja sahhariid daunosamiini eemaldamisel saadakse
aglükoonid. Selle protsessiga kaasneb vabade radikaalide moodustumine, mille lokaalne teke võib
avalduda doksorubitsiini kardiotoksilise toimena. Doksorubitsinooli dispositsioon (DOX-OL)
patsientidel on limiteeritud moodustumise kiirusega, kusjuures DOX-OL-i terminaalne
poolväärtusaeg on sarnane doksorubitsiiniga. DOX-OL-i suhteline ekspositsioon ehk DOX-OL-i ja
doksorubitsiini AUC väärtuste suhe võrreldes doksorubitsiiniga varieerub vahemikus 0,4…0,6.


9
Eritumine

Plasma kliirens jääb vahemikku 324…809 ml/min/m2 ning ravim eritatakse peamiselt metabolismi ja
sapi vahendusel. Ligikaudu 40% annusest eritub sapiga viie päeva jooksul, samas vaid 5…12%
ravimist ja selle metaboliitidest esineb samal ajal uriinis. Uriinis leidus <3% annusest DOX-OL-i
kujul seitsme päeva jooksul.

Doksorubitsiini süsteemne kliirens väheneb oluliselt ülekaaluliste naiste puhul, kelle kehakaal on
>130% ideaalsest kehakaalust. Kui võrreldi ülekaalulisi patsiente kehakaaluga 115% ja normaalse
kehakaaluga patsientide doksorubitsiini kliirensit, ei sedastatud olulist aeglustumist ega jaotusruumala
muutust (vt lõik 4.2).

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Lapsed

Doksorubitsiini manustamisel annuses 10…75 mg/m2 60-le lapsele ja noorukile vanuses 2 kuud kuni
20 aastat, oli keskmine doksorubitsiini kliirens 1443±114 ml/min/m2. Edasine analüüs näitas, et 52
lapsel vanuses >2 aasta oli kliirens suurem (1540 ml/min/m2) kui täiskasvanutel. Samas oli <2-
aastastel lastel kliirens aeglasem (813 ml/min/m2) võrreldes vanemate lastega ja ligikaudu võrdsed
täiskasvanutel sedastatud kliirensi väärtustega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Eakad

Eakate (≥65-aastastel) patsientide farmakokineetilised uuringud ei anna põhjust annuste
kohandamiseks vanuse tõttu.

Sugu

Avaldatud kliiniline uuring, milles osales 6 meest ja 21 naist, kes ei olnud enne saanud
antratsükliinravi, näitas, et meestel oli doksorubitsiini kliirens suurem kui naistel (1088 ml/min/m2
võrreldes 433 ml/min/m2). Siiski oli meestel doksorubitsiini terminaalne poolväärtusaeg pikem
võrreldes naistega (54 versus 35 tundi).

Rass

Rassi mõju doksorubitsiini farmakokineetikale ei ole hinnatud.

Maksakahjustus

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on doksorubitsiini ja doksorubitsinooli kliirens
vähenenud (vt lõik 4.2).

Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkuse mõju doksorubitsiini farmakokineetikale ei ole hinnatud.

Kartsinogeensus ja mutageensus

- Doksorubitsiin oli in vivo ja in vitro testides genotoksiline. Rottidel täheldati rinnanäärme
kasvajate sagenemist ja emastel koertel suundumust hilinenud või peetunud follikulaarsele
küpsemisele.

Viljakushäired

10

Loomuuringutes oli doksorubitsiin toksilise toimega isasreproduktiivorganitele, tekitades munandite
atroofiat, seemnejuhakeste difuusset degeneratsiooni ja hüpospermiat.

Naatriumkloriid
Vesinikkloriidhape
Süstevesi

Seda ravimpreparaati ei tohi teiste ravimitega segada. Vältida tuleb kokkupuudet aluseliste lahustega,
sest see võib põhjustada doksorubitsiini hüdrolüüsi. Doksorubitsiini ei tohi segada hepariiniga,
tingituna keemilisest sobimatusest kahe aine vahel, mille tõttu võib tekkida sade.

Doksorubitsiini ei tohi segada fluorouratsiiliga (nt samas IV infusioonikotis või IV infusiooniliini
Y-ühenduse kohas), sest sobimatuse tõttu võib tekkida sade. Kui samaaegne ravi doksorubitsiini ja
fluorouratsiiliga on vajalik, soovitatakse IV liin nende ravimite manustamise vahepeal läbi loputada.

Kõlblikkusaeg müügipakendile: 2 aastat.

Kõlblikkusaeg pärast esmast müügipakendi avamist:

Kui pakendi avamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära
kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Süste- või infusioonilahuse hoidmine külmikus võib põhjustada geelistunud toote tekkimist. See
geelistunud toode muutub tagasi kergelt viskoosseks kuni mobiilseks lahuseks pärast kahe- kuni kõige
enam neljatunnist hoidmist kontrollitud toatemperatuuril (15ºC...25ºC).

I tüüpi värvitud klaasviaalid, mis on suletud teflonkattega hallist klorobutüülkummist korgiga ja
alumiiniumist rõnga ja polüpropüleenist kettaga klõpsatava korgiga. 1 viaal 5 ml või 1 viaal 25 ml
pakendis.

Adriblastina PFS tuleb kasutada valmis kujul.

Ettevaatusabinõud

Ravimi toksilisuse tõttu tuleks järgida järgmisi ohutusreegleid:

- Personal peab saama väljaõppe ravimi lahustamiseks ja käsitsemiseks.
- Raseded ei tohi ravimiga tegeleda.

11
- Adriblastinat käsitlev personal peab kandma kaitseriietust: kaitseprille, kitlit, ühekordseid
kindaid ja maske.
- Tööpind peab olema kaitstud ühekordselt kasutatava, plastikkihiga absorbentpaberiga.
- Kõik ravimi lahustamisel, manustamisel või puhastamisel kasutatud abivahendid, k.a kindad,
tuleb asetada spetsiaalsesse jäätmekotti ja hävitada kõrgel temperatuuril.
- Mahaloksunud või lekkinud ravimi puhul tuleb pindu töödelda lahjendatud naatriumhüpokloriti
lahusega (1% aktiivset kloori), eelistatult esmalt leotada ja seejärel pesta veega.
- Kõik puhastamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada eelpool kirjeldatud viisil.
- Kokkupuutel nahaga tuleb kahjustatud pind hoolikalt loputada vee ja seebi või
naatriumbikarbonaadi lahusega. Siiski ei tohi kasutada nahka kriipivat harja.
- Kui ainet satub silma(desse), hoidke silmalaugu(sid) üleval ja loputage silma(i) ohtra veega
vähemalt 15 minutit. Seejärel pöörduge arsti poole.
- Peske alati pärast kinnaste eemaldamist käsi.