ACTILYSE

Äge müokardiinfarkt. Kopsuarteri massiivne trombemboolia. Isheemiline ajuinsult (ägedas
staadiumis).

Trombolüütiline ravi ägeda müokardiinfarkti korral
- manustamine 90 minuti jooksul (kiirendatud manustamine) (vt lõik 4.2), kui ravi on võimalik
alustada 6 tunni jooksul pärast sümptomite teket;
- manustamine 3 tunni jooksul (vt lõik 4.2), kui ravi alustatakse 6…12 tundi pärast sümptomite
teket.

ACTILYSE vähendab suremust esimese 30 päeva jooksul pärast ägedat müokardiinfarkti.

Trombolüütiline ravi kopsuarteri massiivse trombemboolia korral, millega kaasneb hemodünaamiline
ebastabiilsus
Vähimalgi võimalusel tuleb diagnoosi objektiivsete vahendite, nt kopsuarteri angiograafia või
mitteinvasiivsete protseduuride nagu tomograafia/skanneerimise abil kinnitada. Kopsuarteri
embooliaga seotud suremuse ja hilisema haigestumise kohta ei ole kliinilisi uuringuid teostatud.

Trombolüütiline ravi ägeda isheemilise ajuinsuldi korral
Ravi tuleb alustada võimalikult kiiresti 4,5 tunni jooksul pärast ajuinfarkti sümptomite tekkimist ja
pärast intrakraniaalse hemorraagia välistamist sobivate kuvamistehnikate abil (nt kraniaalne
kompuutertomograagfia või muud diagnostilised kuvamismeetodid, mis on tundlikud verejooksu
olemasolu suhtes). Ravitoime oleneb ajast, mistõttu varasem ravi suurendab soodsa lõpptulemuse
tõenäosust.

ACTILYSE'i tuleb manustada nii kiiresti kui võimalik pärast sümptomite tekkimist.

ACTILYSE viaali sisu lahustatakse aseptilistes tingimustes süsteveega, et saada lõplik
kontsentratsioon.

Valmislahus tuleb seejärel manustada veeni. Seda võib täiendavalt lahjendada steriilse
naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega kuni minimaalse kontsentratsioonini 0,2 mg/ml.
Valmislahuse lahjendamist steriliseeritud süsteveega või üldiselt, süsivesikute, nt dekstroosi
infusioonilahuste kasutamist ei soovitata. ACTILYSE’i ei tohi segada teiste ravimpreparaatidega ei
ühes infusiooniviaalis ega ühes kateetris (isegi mitte hepariiniga). Teisi praktilisi ettevalmistamise käsitsemise juhendeid vt lõikudest 6.2 ja 6.6.

Laste ja teismelistega on kogemus piiratud. ACTILYSE on vastunäidustatud ägeda ajuinfarkti raviks
lastel ja teismelistel (vt lõik 4.3).

Müokardiinfarkt
a) 90 minuti (kiirendatud manustamine) raviskeem patsientidele, kellel saab alustada ravi esimese 6
tunni jooksul alates sümptomite ilmnemisest:
15 mg intravenoosselt boolussüstina,
50 mg intravenoosse infusioonina esimese 30 minutiga,
järgnevalt 35 mg 60 minuti jooksul,
kuni maksimaalse annuseni 100 mg.

Patsientidel kehakaaluga alla 65 kg tuleks kasutada järgmist skeemi:
15 mg intravenoosse boolussüstina,
0,75 mg/kg järgneva 30 minuti jooksul intravenoosse infusioonina (maksimaalselt 50 mg),
seejärel 0,5 mg/kg järgneva 60 minuti jooksul intravenoosse infusioonina (maksimaalselt 35 mg).

b) 3 tunni raviskeem patsientidele, kellel alustatakse ravi 6 kuni 12 tundi pärast sümptomite ilmnemist:
10 mg intravenoosse boolussüstina,
50 mg intravenoosse infusioonina esimese tunni jooksul,
järgnevalt 10 mg 30 minuti jooksul kuni maksimaalse annuseni 100 mg 3 tunni jooksul.

Patsientidel kehakaaluga alla 65 kg ei tohi üldannus ületada 1,5 mg/kg.

Maksimaalne annus ägeda müokardiinfarkti ravis ei tohi ületada 100 mg.

Toetav ravi
Antitrombootiline toetav ravi on soovitatav vastavalt kehtivatele rahvusvahelistele ravijuhenditele ST-
segmendi tõusuga müokardiinfarkti patsientide raviks. Atsetüülsalitsüülhape tuleb ordineerida
koheselt pärast sümptomite avaldumist ning seda ravi tuleb jätkata eluaegselt, kui see pole
vastunäidustatud.

Kopsuarteri trombemboolia
Koguannus 100 mg tuleb manustada 2 tunni jooksul. Kõige rohkem kogemusi on järgmise
raviskeemiga:
10 mg intravenoosse boolussüstina 1…2 minuti jooksul,
90 mg intravenoosse infusioonina kahe tunni jooksul.

Koguannus patsientidel kehakaaluga alla 65 kg ei tohi ületada 1,5 mg/kg.

Toetav ravi
Pärast ACTILYSE ravi tuleb alustada või jätkata hepariinravi, kui APTT väärtus on väiksem kui
normi kahekordne ülemine piir. Infusiooni tuleb kohandada nii, et aPTT püsiks 50...70 sekundi vahel
(1,5...2,5-kordne referentsväärtus).

Äge isheemiline ajuinsult
Ravi tohib teostada ainult neurovaskulaarseks raviks koolitatud ja selles kogenud arsti vastutusel ja
jälgimisel ( vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Soovituslik annus on 0,9 mg/kg (maksimaalselt 90 mg) infundeeritakse 60 minuti jooksul, millest 10%
võib manustada esialgse intravenoosse boolussüstina.

ACTILYSE-ravi tuleb alustada võimalikult kiiresti, 4,5 tunni jooksul pärast sümptomite teket. Hiljem
kui 4,5 tundi pärast ajuinfarkti sümptomite algust kaasneb ACTILYSE’i manustamisega negatiivne
kasu ja riski suhe, mistõttu seda ei tohi siis manustada (vt lõik 5.1).

Toetav ravi
Andmed samaaegse hepariini ja atsetüülsalitsüülhappe manustamise efektiivsuse ja ohutuse kohta
esimese 24 tunni jooksul pärast sümptomite tekkimist ei ole täielikud. Seetõttu tuleks vältida
atsetüülsalitsüülhappe ja intravenoosse hepariini manustamist esimese 24 tunni jooksul pärast
ACTILYSE-ravi. Kui hepariin on näidustatud teistel põhjustel (nt süvaveenide tromboosi
profülaktikaks), ei tohi annus ületada 10 000 RÜ ööpäevas, manustatuna subkutaanselt.

Üldiselt ei tohi ühelgi näidustusel ACTILYSE’i manustada patsientidele, kel on teada ülitundlikkus
toimeaine alteplaasi, gentamütsiini (tootmisprotsessi mikrojäägi) või ühegi lõigus 6.1 loetletud abiaine
suhtes.

ACTILYSE on vastunäidustatud juhtudel, kus esineb suurenenud veritsusoht, näiteks:
- märkimisväärne veritsushäire käesolevalt või viimase 6 kuu jooksul;
- teadaolev hemorraagiline diatees;
-
patsient saab tomivat suukaudset antikoagulantravi, nt varfariinnaatriumi (vt lõik 4.4);
- hiljutine või praegune tõsine või ohtlik verejooks;
-
anamnestiline, tõestatud või kahtlustatav intrakraniaalne hemorraagia;
- kahtlustatav subarahnoidaalne hemorraagia või aneurüsmist tekkinud subarahnoidaalne
hemorraagiline seisund;
-
anamneesis kesknärvisüsteemi kahjustus (nt kasvaja, aneurüsm, intrakraniaalne või lülisamba
operatsioon);
-
hiljutine (viimase 10 päeva jooksul) kardiopulmonaalne elustamine, sünnitus, hiljutine
tsentraalse veresoone (rangluualuse veeni, kägiveeni) punktsioon;
-
tõsine ravile allumatu arteriaalne hüpertensioon;
-
bakteriaalne endokardiit, perikardiit;
-
äge pankreatiit;
-
dokumenteeritud haavandiline mao-sooletrakti haigus viimase 3 kuu jooksul, söögitoru
veenilaiendid, arteriaalne aneurüsm, arterio-venoosne anomaalia;
-
veritsusohuga seotud uudismoodustis;
-
rasked maksahaigused, sh maksapuudulikkus, tsirroos, portaalhüpertensioon (söögitoru
veenilaiendid) ja äge hepatiit;
- suurem kirurgiline operatsioon või märkimisväärne trauma viimase 3 kuu jooksul.

Täiendavad vastunäidustused ägeda müokardiinfarkti ja pulmonaalarteri trombemboolia korral:
- kui anamneesis on hemorraagiline insult või teadmata etioloogiaga insult;
- anamneesis on isheemiline insult või transitoorne ajuisheemia (TAI) viimase 6 kuu jooksul,
välja arvatud käesolev äge isheemiline insult viimase 3 tunni jooksul.

Täiendavad vastunäidustused ägeda isheemilise ajuinsuldi korral on:
-
olukord, mil ajuisheemia sümptomid algasid rohkem kui 4,5 tundi enne infusiooni algust või
esinevad sümptomid, mille tekkeaeg ei ole teada ning võib olla rohkem kui 4,5 tundi tagasi (vt
lõik 5.1);
-
ägeda ajuinfarkti sümptomid kas taandusid kiiresti või olid väheväljendunud enne infusiooni
algust;
-
kliiniliselt (nt NIHSS>25) ja/või vastavate neuroradioloogiliste uuringute abil diagnoositud
äge ajuinfarkt;
-
krambid insuldi alguses;
-
anamneesis insult või raske peatrauma viimase kolme kuu jooksul;
-
kombinatsioon põetud insuldist ja suhkurdiabeedist;
-
hepariini manustamine 48 tunni jooksul enne insuldi teket ja osalise aktiveeritud
tromboplastiiniaja (APPT) tõus;
-
trombotsüütide arv alla 100 000/mm3;
-
süstoolne vererõhk >185 või diastoolne >110 mm Hg või agressiivse ravi (i/v manustamine)
rakendamise vajadus vererõhu vähendamiseks nendesse piiridesse;
-
vere glükoositase <50 või > 400 mg/dl.

Kasutamine lastel ja noorukitel
ACTILYSE ei ole näidustatud ägeda insuldi raviks pediaatrilistel patsientidel ja noorukitel alla 18
aasta.

Kasutamine eakatel patsientidel
ACTILYSE ei ole näidustatud ägeda ajuinfarkti raviks üle 80 aasta vanustel täiskasvanutel.

Trombolüütiline/fibrinolüütiline ravi vajab adekvaatset järelevalvet. ACTILYSE’i peavad ordineerima
arstid, kellel on trombolüütilise ravi kogemus ja võimalused selle monitooringuks. Nagu teiste
trombolüütikumide puhul, peaks ka ACTILYSE’i kasutamise korral olema käepärast standardsed
reanimatsioonivahendid ja võimalused.

Ülitundlikkus
Pärast ravi ei ole täheldatud püsivat antikehade moodustumist rekombinantse inimkoe tüüpi
plasminogeeni aktivaatori molekuli suhtes. Puudub süstemaatiline kogemus ACTILYSE’i
taasmanustamisega. Anafülaktoidsed reaktsioonid seoses ACTILYSE’i manustamisega esinevad harva
ning võivad olla põhjustatud ülitundlikkusest toimeaine alteplaasi, gentamütsiini (tootmisprotsessi
mikrojäägi) või mõne abiaine suhtes. ACTILYSE pulbri klaasviaali kork sisaldab naturaalkummit
(lateksi derivaati), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Anafülaktoidse reaktsiooni esinemisel tuleb infusioon lõpetada ning alustada sobivat ravi.

Üldised hoiatused

Veritsus:
Enim esinenud komplikatsioon ACTILYSE-ravi puhul on veritsus. Samaaegne hepariinravi
rakendamine soodustab veritsuse teket. Kuna fibriin lahustub ACTILYSE-ravi käigus, võib ilmneda
veritsus hiljutise punktsiooni kohast. Seetõttu nõuab trombolüütiline ravi hoolikat kõigi võimalike
veritsuskohtade jälgimist (sh pärast kateteriseerimist, arterite ja veenide punkteerimist ja
kanüleerimist). ACTILYSE-ravi ajal tuleb võimalusel vältida intramuskulaarseid süste, jäiku
kateetreid jt protseduure.

Tõsise veritsuse, eriti tserebraalhemorraagia ilmnemisel, tuleb fibrinolüütiline ravi katkestada ja
lõpetada kohe ka samaaegne hepariinravi. Protamiini kasutamist tuleks kaaluda, kui hepariini on
määratud 4 tundi enne veritsuse algust. Patsientide puhul, kellel konservatiivsed ravimeetodid ei anna
soovitud tulemust, on näidustatud verekomponentide ülekanne. Krüopretsipitaatide, külmutatud värske
plasma ja trombotsüütide ülekannete puhul tuleb teostada kliinilised ja laboratoorsed uuringud iga
ülekande järgselt. Krüopretsipitaadi ülekande sihiks peaks olema fibrinogeeni väärtus 1 g/l. Kaaluda
antifibrinolüütiliste vahendite kasutamist.

Intrakraniaalse hemorraagia ohu suurenemise tõttu ei soovitata kasutada ACTILYSE’i annust üle 100
mg müokardiinfarkti ja kopsuarteri trombemboolia korral ning isheemilise ajuinsuldi korral üle 90
mg.

Siiani on lastel ja noorukitel ACTILYSE’i kasutamise kliiniline kogemus piiratud.

Ravi järgselt ei ole täheldatud rekombinantse inimkoe tüüpi (human tissue-type) plasminogeeni
aktivaatormolekuli antikehade moodustumist.Monitooring on eriti soovitatav nende patsientide puhul,
kes saavad samaaegselt AKE-inhibiitoreid (vt 4.8).

Nagu kõigi trombolüütikumide korral, tuleb ka ACTILYSE-ravi hoolikalt kaaluda, et tasakaalustada
potentsiaalset veritsusohtu loodetava kasuga järgmistes olukordades:
-
hiljutised intramuskulaarsed süstid või hiljutised väikesed traumad, nt biopsiad, suurte
veresoonte punktsioonid, elustamiseks vajalik südamemassaaž;
-
kõrgenenud hemorraagiariskiga seisundid, mis ei ole märgitud lõigu 4.3 all.

Antikoagulantravi saavad patsiendid:
ACTILYSE’i kasutamist võib kaaluda, kui antikoagulandi viimase annuse suurus või selle
manustamisest möödunud aeg muudab jääkefektiivsuse ebatõenäoliseks, mida kinnitab(kinnitavad)
vastava(te) preparaadi(preparaatide) hüübimisvastase toime sobiv(ad) test(id), mis välistab(välistavad)
igasuguse kliiniliselt olulise toime hüübivussüsteemile (nt K-vitamiini antagonistide puhul INR ≤ 1,3
või muu(d) asjakohane(asjakohased) test(id) teiste suukaudsete antikoagulantide puhul on allpool
vastava normi ülemist piiri).

Ägeda müokardiinfarkti ja pulmonaalarteri emboolia ravis tuleb täiendavalt arvestada veel järgmisi
hoiatusi:

-
süstoolne rõhk >160 mm Hg;
-
kõrge iga, mis võib suurendada ajuverejooksude riski. Ehkki ka terapeutiline kasu on eakatel
suurem, tuleb neil põhjalikult võimalikku ohtu ja loodetavat kasu hinnata.

GPIIb/IIIa antagonistid:
Samaaegne GPIIb/IIIa antagonistide kasutamine suurendab veritsusohtu.

Isheemilise insuldi ravis tuleb täiendavalt arvestada järgmisi hoiatusi:

Ravi tohib teostada ainult neurovaskulaarseks raviks koolitatud ja selles kogenud arsti vastutusel ja
jälgimisel.
Võrreldes teiste näidustustega, on insuldi ravi ACTILYSE’iga oluliselt suurema riskiga
intrakraniaalsete hemorraagiate tekkeks, kuna veritsus tekib ülekaalukalt infarkti piirkonnas. See
puudutab eriti järgmisi olukordi:
-
kõik juhud, mis on loetletud lõigus 4.3, ja üldiselt kõik juhud, mis on seotud kõrge
hemorraagia tekkeriskiga;
-
väike asümptomaatiline ajuveresoonte aneurüsm;
- ajuinfarkti sümptomite tekkest ravi alustamiseni möödunud pikema aja puhul väheneb
kliiniline efektiivsus ning võib kaasneda kõrgem intrakraniaalse hemorraagia (IKH) ja surma
risk kui patsientidel, kel alustati ravi varem. Seega ei tohi ACTILYSE-raviga viivitada;
-
suurem risk intrakraniaalseks hemorraagiaks on eelnevalt atsetüülsalitsüülhappega ravitud
patsientidel, eriti kui ACTILYSE-raviga on viivitatud.

Ravimi manustamisel ja kuni 24 tunni jooksul on vaja vererõhku jälgida; kui süstoolne rõhk >180 mm
Hg või diastoolne >105 mm Hg, soovitatakse intravenoosset antihüpertensiivset ravi.

Ravitulemus on halvem patsientidel, kellel on olnud varem insult või kellel esineb kontrollile
mittealluv diabeet. Nendel patsientidel on kasu/riski suhe ebasoodsam, kuid siiski positiivne.

Väga kerge insuldiga patsientide puhul kaalub võimalik risk üles oodatud kasu ja neid ei tohi ravida
ACTILYSE’iga (vt lõik 4.3).

Väga raske insuldiga patsientide intratserebraalse hemorraagia ja letaalsuse risk on suurem ning neid
ei tohi ACTILYSE’iga ravida (vt lõik 4.3).

Ulatusliku infarktikoldega patsientidel esineb suurem oht ulatuslikuks hemorraagiaks ja letaalseks
lõppeks. Neil tuleb hoolikalt kaaluda kasu/riski suhet.

Insuldihaigete positiivse prognoosi tõenäosus langeb vastavalt vanusele, insuldi raskusele ja vere
glükoositaseme kõrgusele hospitaliseerimisel, kusjuures suureneb tõsise puude, surma ja tõsise
koljusisese veritsuse tõenäosus, sõltumata ravist. Patsiente vanuses üle 80 aasta, patsiente raske
insuldiga (arvestades kliinikut ja/või uuringuid) ja patsiente vere glükoosisisaldusega <50 mg/dl või
>400 mg/dl ei tohi ACTILYSE’iga ravida (vt lõik 4.3).

ECASS III uuringust ja kogutud analüüsist saadud andmed näitavad, et kliiniline efektiivsus väheneb
eakatel proportsionaalselt vanusega, võrreldes nooremate patsientidega, kuna ACTILYSE-ravist
saadav kasu näib vähenevat ja suremuse risk näib suurenevat vastavalt kõrgemale vanusele.

Isheemilise piirkonna reperfusioon võib põhjustada insuldikoldes ajuturse. Kõrgenenud
hemorraagiariski tõttu ei tohi alustada ravi trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega varem kui 24
tundi pärast trombolüüsi alteplaasi abil.

Formaalseid koostoime uuringuid ACTILYSE'i ja teiste ravimitega, mida tavaliselt manustatakse
ägeda müokardiinfarktiga patsientidele, ei ole läbi viidud.

Hemorraagia tekkerisk tõuseb kumariini derivaatide, suukaudsete antikoagulantide, trombotsüütide
agregatsiooni inhibiitorite, fraktsioneerimata hepariini või madala molekulaarkaaluga hepariini
(MMKH) või verehüübivust mõjustavate toimeainete manustamisel (enne ACTILYSE-ravi, selle ajal
või 24 tunni jooksul pärast ravi) (vt lõik 4.3).

Samaaegne ravi AKE- inhibiitoritega võib suurendada anafülaktilise reaktsiooni esinemissagedust.
Anafülaktilise reaktsiooni andnud patsientide hulgas on olnud suhteliselt palju neid, keda on
samaaegselt ravitud AKE- inhibiitoritega.

Samaaegne kasutamine GPIIb/IIIa antagonistidega suurendab veritsusriski.

Rasedus ja imetamine

Kogemus alteplaasi kasutamisest raseduse ja rinnaga toitmise ajal on väike. Loomuuringud on
näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Ägeda, eluohtliku haiguse korral tuleb loodetavat
kasu võrrelda potentsiaalse ohuga.

Ei ole teada, kas alteplaas eritub rinnapiima.

Pole asjakohane.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras:

Väga sage (>1/10)
Sage (>1/100 kuni <1/10)
Aeg-ajalt (>1/1000 kuni <1/100)
Harv (>1/10 000 kuni <1/1000)
Väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Peale ajuhemorraagia, mida täheldati kui kõrvaltoimet insuldi ravimisel, ja reperfusiooniarütmiate, mis
olid kõrvaltoimeteks müokardiinfarkti ravimisel, ei ole mingit meditsiinilist alust arvata, et
ACTILYSE kõrvaltoimete kvalitatiivne ja kvantitatiivne profiil kopsuarteri trombemboolia või
ajuinsuldi ravimisel erineks kõrvaltoimete profiilist müokardiinfarkti näidustusel.

Hemorraagia
Kõige sagedasem kõrvaltoime, mis on seotud ACTILYSE’i kasutamisega, on veritsus, mis põhjustab
hematokriti ja/või hemoglobiini väärtuste langust. Trombolüütilisest ravist tingitud veritsused võib
jagada kahte suurde rühma:
-
pindmised veritsused, tavaliselt punktsioonikohtadest või kahjustatud veresoontest;
-
sisemised veritsused gastrointestinaal- või uro-genitaaltrakti, retroperitoneaalruumi või KNS'i
või parenhümatoossete organite veritsused.

Väga sage:
Veritsus kahjustatud veresoontest (nt hematoom), süstekoha veritsus (punktsioonikoha
veritsus, kateteriseerimiskoha hematoom, kateteriseerimiskoha veritsus).
Sage:
Koljusisene verejooks (nt peaaju verejooks, peaaju hematoom, hemorraagiline insult,
insuldi transformeerumine hemorraagiliseks, koljusisene hematoom,
subarahnoidaalhemorraagia), kui ravitakse ägedat isheemilist insulti. Ägeda
isheemilise insuldi ravimisel on peamiseks kõrvaltoimeks sümptomaatiline ajusisene
hemorraagia (kuni 10 %-l patsientidest, ilma üldsuremuse suurenemiseta ja ilma
üldsuremuse ja raske puude kombinatsiooni olulise suurenemiseta, st mRS 5 ja 6).
Hingamisteede veritsus (nt neelu või nina verejooks, veriköha).
Seedetrakti veritsus (nt mao verejooks, maohaavandi veritsus, pärasoole verejooks,
veriokse, veriroe, suu limaskesta veritsus, igemeveritsus).
Ekhümoos.
Kuseteede veritsus (nt hematuuria, kuseteede verejooks). Vajab vereülekannet.
Aeg-ajalt:
Koljusisene verejooks (nt peaaju verejooks, peaaju hematoom, hemorraagiline insult,
insuldi transformeerumine hemorraagiliseks, koljusisene hematoom, subarahnoidaalne
hemorraagia), kui ravitakse ägedat müokardiinfarkti ja ägedat kopsuarteri
trombembooliat
Kõrva hemorraagia.
Hemoperikard.


Retroperitoneaalne hemorraagia (nt retroperitoneaalhematoom).
Harv:
Parenhümatoossete organite veritsus (nt maksa verejooks, kopsuverejooks).
Väga harv:
Silma hemorraagia.

Ajuinsult (sh koljusisene veritsus) ja muud rasked veritsused on põhjustanud letaalset lõpet või püsiva
puude tekkimist.

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt:
Ülitundlikkusreaktsioonid/anafülaktilised reaktsioonid (nt lööve, urtikaaria,
bronhospasm, angioödeem, hüpotensioon, šokk või mõni muu allergiline reaktsioon).
Väga harv:
Tõsine anafülaksia


Nendel juhtudel sai suhteliselt rohkem patsiente samaaegselt AKE inhibiitoreid. Mingeid kindlaid
anafülaktilisi (IgE tüüpi) reaktsioone ACTILYSE’ile ei teata.

Harvadel juhtudel on täheldatud lühiajalist ACTILYSE-vastaste antikehade moodustumist madalates
tiitrites, kuid selle leiu kliiniline tähendus ei ole teada.

Närvisüsteemi häired:
Väga harv:
Närvisüsteemiga seotud juhtumid (nt epilepsiahood, krambid, afaasia, kõnehäire,
deliirium, äge ajusündroom, erutusseisund, segasusseisund, depressioon, psühhoos),
mis on sagedamini seotud samaaegsete isheemiliste või hemorragiliste tserebro-
vaskulaarsete juhtumitega.

Südame häired
Nagu ka teiste trombolüütikumide puhul, on müokardiinfarkti ja/või trombolüütikumide manustamise
järelnähtudena täheldatud järgmisi juhtumeid:

Väga sage:
Isheemia/stenokardia retsidiveerumine, hüpotensioon ja südamepuudulikkus /
kopsuturse, reperfusiooni arütmiad (nt arütmia, ekstrasüstolid, 1. astme kuni täielik
AV-blokaad, kodade virvendus / laperdus, bradükardia, tahhükardia, ventrikulaarne
arütmia, ventrikulaarne tahhükardia / fibrillatsioon, elektromehhaniline dissotsiatsioon
[EMD]).
Sage:
Südameseiskus, kardiogenne šokk ja reinfarkt.
Harv:
Mitraalklapi regurgitatsioon, pulmonaalarteri trombemboolia, muu süsteemne
embolism/ajuemboolia, vatsakeste vahesina defekt.

Loetletud südame häired võivad olla eluohtlikud.

Vaskulaarsed häired:
Aeg-ajalt:
Embolism (trombootiline emboliseerumine), mis võib viia vastavate tagajärgedeni
organites.

Seedetrakti häired:
Sage:
Iiveldus, oksendamine.

Uuringud:
Väga sage:
Vererõhu langus.
Sage:
Kehatemperatuuri tõus.

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused:
Harv:
Rasvemboolia (kolesterooli kristallide embol), mis võib põhjustada vastavaid
tagajärgi sellest puudutatud organis.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Vaatamata suhtelisele fibriini-spetsiifilisusele, võib üleannus põhjustada kliiniliselt olulist fibrinogeeni
või teiste hüübimissüsteemi komponentide hulga langust. Enamikel juhtudel on piisav oodata pärast
ACTILYSE-ravi lõppu nende faktorite füsioloogilist regenereerumist. Kui siiski on tegemist tõsiste
veritsustega, võib teha külmutatud plasma või värske vere ülekandeid ja vajadusel manustada
sünteetilisi antifibrinolüütilisi vahendeid.

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, ATC-kood: B01AD02

ACTILYSE’i toimeaine alteplaas on rekombinantne inimkoe tüüpiline plasminogeeni aktivaator,
glükoproteiin, mis aktiveerib plasminogeeni otseselt plasmiiniks. Manustamisel intravenoosselt, jääb
see suhteliselt inaktiivsena verre tsirkuleerima. Seondudes fibriiniga ta aktiveerub, indutseerides
plasminogeeni muutumist plasmiiniks, mis viib fibriinikämbu lahustumisele.

Uuringus, mis hõlmas üle 40 000 patsiendi ägeda müokardiinfarktiga (GUSTO), langetas 100 mg
ACTILYSE’i manustamine 90 minuti jooksul koos i/v hepariini infusiooniga suremust 30 päeva pärast
(6,3%), võrreldes streptokinaasi kasutamisega - 1,5 milj RÜ 60 minuti jooksul koos s/c või i/v
hepariiniga (7,3%). ACTILYSE’iga ravitud patsientide infarktikoldega seotud veresoonte läbitavus 60
ja 90 minutit pärast trombolüüsi oli parem kui streptokinaasi kasutamise puhul. Erinevus puudus 180
minuti möödudes või hiljem.

Võrreldes trombolüüsravi mittesaanud patsientidega, on 30-päeva-suremus väiksem..

Vähenes α-hüdroksübutüraatdehüdrogenaasi vabanemine. Üldine vatsakeste funktsioon ja regionaalne
vatsakeste seina liikuvus oli vähem kahjustatud, võrreldes trombolüütilist ravi mitte saanud
patsientidega.

Müokardiinfarkt
Platseeboga kontrollitud uuring 100 mg ACTILYSE’i manustamisega 3 tunni jooksul (LATE) näitas,
et platseeboga võrreldes vähenes 30-ne päeva suremus, kui ravi alustati 6...12 tundi pärast sümptomite
teket. Selgete infarkti tunnustega juhtudel võib ravi alustamine kuni 24 tundi pärast sümptomite teket
viia veel positiivsete tulemusteni.

Kopsuarteri trombemboolia
Patsientidel, kellel esineb ägeda massiivse kopsuarteri trombembooliaga kaasuv hemodünaamiline
ebastabiilsus, põhjustab ACTILYSE’iga teostatud trombolüütiline ravi kiiret trombi suuruse
vähenemist ja kopsuarteri rõhu langust. Andmed suremuse kohta puuduvad.

Ajuinsult
Kahes Ameerika Ühendriikides läbi viidud uuringus (NINDS A/B) saavutati alteplaasiga oluliselt
suuremal osal patsientidest soodne lõpptulemus, võrreldes platseeboga (puuet ei jäänud või see oli
minimaalne). Neid leide kinnitati ECASS III uuringus (vt alljärgnevat lõiku) pärast seda, kui vahepeal
kahes Euroopa uuringus ja täiendavas Ameerika Ühendriikide uuringus, mille foon ei vastanud
põhiolemuselt käibelolevale EL tooteinformatsioonile, ei õnnestunud saada vastavaid tõendeid.

ECASS III uuring oli Euroopas läbi viidud platseebokontrollitud topeltpime uuring, millesse olid
kaasatud patsiendid, kel oli ägedast ajuinfarktist möödunud 3...4,5 tundi. Ajuinfarkti raviks
manustamine ECASS III uuringus oli kooskõlas ACTILYSE’i Euroopa ravimiomaduste kokkuvõtte
näidustusega, välja arvatud ravi alustamise intervalli ülemine piir, st 4,5 tundi. Esmane tulemusnäitaja
oli puue 90 päeva pärast, mis oli jaotatud soodsaks (modifitseeritud Rankini skaala [mRS] 0...1) või
ebasoodsaks (mRS 2...6) lõpptulemuseks. Kokku randomiseeriti 821 patsienti (418 alteplaasile / 403
platseebole). Soodne lõpptulemus esines rohkem alteplaasi (52,4%) kui platseebo (45,2%; riskisuhe
[OR] 1,34; 95% CI [usaldusintervall] 1,02...1,76; P=0,038) rühmas. Sümptomitega intrakraniaalse
hemorraagia esinemissagedus oli alteplaasi puhul kõrgem kui platseebo puhul (27,0% vs 17,6%,
p=0,0012). Suremus oli madal ning mitte oluliselt erinev alteplaasi (7,7%) ja platseebo (8,4%;
P=0,681) võrdluses. ECASS III alarühmade tulemused kinnitavad, et pikem ajuinfarkti tekke ja ravi
alustamise vaheline aeg (OTT) on seotud kõrgema suremuse ja sümptomitega intrakraniaalse
hemorraagia riskiga. ECASS III tulemused näitavad positiivset kliinilist puhaskasu ACTILYSE’i
puhul 3...4,5 tunnilise ajavahemiku sees, kusjuures kogutud andmed näitavad, et kliiniline puhaskasu
ei ole alteplaasi puhul soodne enam pärast 4,5 tundi.

ACTILYSE’i ohutust ja efektiivsust ägeda isheemilise insuldi ravimisel kuni 4,5 tunni jooksul insuldi
tekkest ravi alustamiseni (OTT) on hinnatud jätkuva registreerimise kaudu (SITS-ISTR: trombolüüsi
ohutu teostamise andmed insuldi registris). Selles vaatlevas uuringus võrreldi ohutustulemust 0...3
tunni pärast ravi saanud 21 566 patsiendil 2 376 patsiendi andmetega, kes said ravi 3...4,5 tundi pärast
ägeda isheemilise insuldi teket. Selgus, et sümptomaatilise intrakraniaalse hemorraagia
esinemissagedus (vastavalt SITS-MOST määratlusele) oli kõrgem 3...4,5-tunnilise (2,2%) kui kuni 3-
tunnilise ajaintervalli puhul (1,7%). Suremuse määrad olid 3 kuu pärast sarnased, võrreldes 3...4,5-
tunnilist ajaintervalli (12,0%) ja 0...3,0-tunnilist ajaintervalli (12,3%) korrigeerimata OR 0,97 (95%
CI: 0,84...1,13; p=0,70) ja korrigeeritud OR 1,26 (95% CI: 1,07...1,49; p=0,005) puhul. SITS'i
vaatlusandmed pakuvad kliinilise uuringu kinnitust ajuinfarkti algusest ravi alguseni kulunud aja
(OTT) kohta, mis on tähtsaks lõpptulemuse ennustajaks pärast ägeda ajuinfarkti ravi alteplaasiga.

ACTILYSE eemaldub kiiresti ringlevast verest ja metaboliseerub peamiselt maksas (plasma kliirens
550…680 ml/min). Plasma poolväärtusaeg (α-faas) on 4…5 minutit. See tähendab, et 20 minuti pärast
on plasmas alles vähem kui 10% algannusest. β-faasi poolväärtusaeg on ligikaudu 40 minutit.

Subkroonilise toksilisuse uuringus rottidel ja küünisahvidel ei esinenud muid ootamatuid
kõrvaltoimeid, kui suuremate annuste puhul suurenes kalduvus veritsusele.
Mutageensele toimele viitavaid märke ei leitud.

Farmakoloogiliselt toimivate annuste i.v. infundeerimisel tiinetele loomadele ei ilmnenud
teratogeenset toimet. Küülikutel ilmnes embrüotoksilisus (embrüoletaalsus, kasvu aeglustumine)
annustel üle 3 mg/kg/ööpäevas. Annused kuni 10 mg/kg/ööpäevas ei tekitanud muutusi peri-
/postnataalses arengus ega sigivuse parameetrites.

Süstelahuse pulber:
Arginiin
Fosforhape
Polüsorbaat 80

Lahus:
Süstevesi

Valmislahuse pH on 7,3 ± 0,5.

Valmislahust võib lahjendada steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega kuni
minimaalse kontsentratsioonini 0,2 mg alteplaasi/ml.

Täiendavat lahjendamist, süstevee kasutamist lahjenduseks või üldiselt, süsivesikute, nt dekstroosi
infusioonilahuste kasutamist ei soovitata, kuna see suurendab valmislahuse hägusust.

ACTILYSE'i ei tohi segada teiste ravimitega, ei samas infusiooniviaalis ega veenitees (ka mitte
hepariiniga).

36 kuud toatemperatuuril (kuni 25 °C).
Valmislahust võib hoida külmikus kuni 24 tundi või kuni 8 tundi toatemperatuuril (kuni 25 °C).

Lüofiliseeritud substantsi tuleb kaitsta valguse eest.
Säilitada temperatuuril alla 25 °C.
10

Valmislahus
Valmislahust võib säilitada külmikus kuni 24 tundi ja kuni 8 tundi temperatuuril, mis ei ületa 25 °C.
Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe pärast lahustamist ära kasutada. Kui ravimit
ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel. Tavaliselt ei tohi
säilitusaeg ületada 24 tundi temperatuuril 2…8 °C.

1 viaal 2333 mg (sellest 50 mg toimeainet) pulbriga süstelahuse valmistamiseks.
1 viaal 50 ml lahustiga süstelahuse valmistamiseks.
1 ülekande kanüül.

Pulber lahuse valmistamiseks:
50 ml steriilsed klaasviaalid, mis on suletud steriilse silikoniseeritud halli butüül-tüüpi korkidega
millel on alumiiniumist/plastikust klõpssulgurid.

Lahusti:
Süstevesi on 50 ml viaalides. Süstevee viaalid on suletud kummikorkide ja alumiinium/plastik
klõpssulguritega.

ACTILYSE viaalis sisalduv kuivsubstants tuleb aseptika reeglite kohaselt lahustada süsteveega,
saavutamaks alteplaasi kontsentratsiooni 1 mg/ml. Selleks lahustatakse 50 mg 50 ml süsteveega.

Saavutamaks lõplikku kontsentratsiooni 1 mg alteplaasi/ml, tuleb kogu süstelahuse viaali sisu viia
ACTILYSE kuivaine substantsi viaali. Selleks on lisatud 50 mg pakendile üks ülekandekanüül.

Valmislahust tuleb manustada intravenoosselt, nagu eespool kirjeldatud.

Valmislahust võib täiendavalt lahjendada 0,9% füsioloogilise naatriumkloriidi lahusega kuni alteplaasi
minimaalse kontsentratsioonini 0,2 mg/ml.

Edasist lahjendamist ei tohi teha süsteveega ega süsivesikute infusioonilahustega (näiteks glükoosiga).

ACTILYSE’i ei tohi segada teiste ravimitega, ei samas infusiooniviaalis ega samas veenitees (isegi
mitte hepariiniga).

Lahustatud preparaat on selge ja värvitu või kahvatukollane lahus. Enne manustamist tuleb seda
visuaalselt uurida, hindamaks värvust ja tahkete osakeste puudumist.

Valmislahus on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata lahus tuleb hävitada.