ZOVIRAX I.V.

Herpes simplex infektsiooni ravi ja supressioon.
Herpesentsefaliidi ravi.
Herpes zoster infektsiooni ravi.

Manustamistee.
Aeglane veenisisene infusioon (kestvusega üle 1 tunni).
Tavaline ravikuuri kestus atsikloviiri intravenoosse infusioonilahusega on 5 päeva, kuid seda võib
korrigeerida olenevalt patsiendi seisundist ja sellest, kuidas ta ravile allub. Herpesentsefaliidi ravi
kestab tavaliselt 10 päeva. Vastsündinu herpese ravi kestab tavaliselt 14 päeva mukokutaansete (naha-
silma-suu) infektsioonide ja 21 päeva dissemineerunud või kesknärvisüsteemi haiguse korral.
Profülaktiline manustamine kestab riskiperioodi ajal.

Annustamine.
Täiskasvanud.
Rasvunud patsientidel tuleb soovitatav annus arvutada välja ideaalkaalu, mitte tegeliku kehakaalu
järgi. Herpes simplex- (v.a herpesentsefaliit) või Varicella zoster- infektsioonide korral 5 mg/kg iga 8
tunni järel (vt Annustamine neerukahjustuse korral). Varicella zoster infektsiooniga
immuunpuudulikkusega patsientidel või herpesentsefaliidiga patsientidel on annus 10 mg/kg
kehakaalu kohta iga 8 tunni järel, kui neerufunktsioon on korras (vt Annustamine neerukahjustuse
korral).
Retsidiveeruvate Herpes simplex-infektsioonide supressiooniks immuunpuudulikkusega täiskasvanutel
kasutatakse annust 5 mg/kg iga 8 tunni järel. Nagu ka ravi korral tuleb annus arvutada välideaalkaalu, mitte tegeliku kehakaalu järgi. Supressiooni tehakse terve riskiperioodi vältel.

Lapsed (k.a vastsündinud).
3 kuu kuni 12 aasta vanusele lapsele arvutatakse annus lapse kehapindala järgi. Herpes simplex- (v.a
herpesentsefaliit) ja Varicella zoster-infektsioonide puhul on annus 250 mg/m2 kehapindala kohta iga 8
tunni järel. Varicella zoster-infektsiooniga immuunpuudulikkusega lapsel või herpesentsefaliidi korral
on annus 500 mg/m2 kehapindala kohta iga 8 tunni järel, kui neerufunktsioon on korras.
Retsidiveeruvate Herpes simplex-infektsioonide supressiooniks 3 kuu kuni 12 aasta vanustel
immuunpuudulikkusega lastel kasutatakse annust 250 mg/m2 kehapindala kohta iga 8 tunni järel.
Supressiooni tehakse terve riskiperioodi vältel.
Väheste andmete kohaselt on üle 2-aastase lapse annus luuüdi siirdamise korral CMV profülaktikaks
sama, mis täiskasvanul.
Soovitatav annustamisskeem imikutele, kes saavad ravi teadaoleva vastsündinu herpese või selle
kahtluse tõttu, on atsikloviiri 20 mg/kg kehakaalu kohta intravenoosselt iga 8 tunni järel 21 päeva
jooksul dissemineerunud ja/või kesknärvisüsteemi haiguse korral või 14 päeva jooksul naha ja
limaskestadega piirduva haiguse korral.
Neerufunktsioonihäirega imikutel ja lastel tuleb kasutada vastavalt neerufunktsioonihäire astmele
kohaldatud annust (vt annustamine neerufunktsiooni häire korral).

Eakad patsiendid.
Annuse määramisel eakatele patsientidele peab arvestama võimaliku neerupuudulikkusega ning
vastavalt vajadusele annust kohandama (vt Annustamine neerukahjustuse korral allpool).
Säilitada tuleb haigete vedelikutasakaal.


Neerufunktsiooni häired:
Neerufunktsiooni häiretega patsiendile tuleb intravenoosset atsikloviiri manustada ettevaatusega.
Säilitada tuleb piisav hüdreeritus.
Neerukahjustusega patsientidel põhineb annuse kohandamine kreatiniini kliirensil, täiskasvanutel ja
noorukitel ühikutes ml/min ning imikutel ja alla 13-aastastel lastel ühikutes ml/min/1,73 m2.
Annuse kohandamine täiskasvanutel ja noorukitel:

Kreatiniini kliirens
Annus
25...50 ml/min
Ülalsoovitatud annus (5 või 10 mg/kg kehakaalu kohta) iga 12 tunni
järel
10...25 ml/min
Ülalsoovitatud annus (5 või 10 mg/kg kehakaalu kohta) iga 24 tunni
järel
0 (anuurilised)...10 ml/min
Patsiendil, kes saab pidevalt ambulatoorselt peritoneaaldialüüsi
(CAPD), tuleb ülalsoovitatud annus (5 või 10 mg/kgkehakaalu
kohta) vähendada poole võrra ning manustada iga 24 tunni järel.
Annus manustatakse pärast dialüüsi sooritamist.

Hemodialüüsi saavatel patsientidel tuleb ülalsoovitaud annus s (5
või 10 mg/kgkehakaalu kohta) vähendada poole võrra ning
manustada iga 24 tunni järel. Annus manustatakse pärast dialüüsi
sooritamist.

Annuse kohandamine imikutel ja lastel:
Kreatiniini kliirens
Annus
25...50 ml/min/1,73 m2
Soovitatud annus (250 või 500 mg/m2 kehapindala kohta või 20
mg/kg kehakaalu kohta) iga 12 tunni järel
10...25 ml/min/ 1,73 m2
Soovitatud annus (250 või 500 mg/m2 kehapindala kohta või 20
mg/kg kehakaalu kohta) iga 24 tunni järel
0 (anuurilised)...10
Patsiendil, kes saab pidevalt peritoneaaldialüüsi, tuleb soovitatud
ml/min/ 1,73 m2
annus (250 või 500 mg/m2 kehapindala kohta või 20 mg/kg
kehakaalu kohta) vähendada poole võrra ning manustada iga 24
tunni järel. Annus manustatakse pärast dialüüsi sooritamist.

Patsiendil, kes saab hemodialüüsi, tuleb soovitatud annus (250 või
500 mg/m2 kehapindala kohta või 20 mg/kg kehakaalu kohta)
vähendada poole võrra ning manustada iga 24 tunni järel. Annus
manustatakse pärast dialüüsi sooritamist.

Valmistatud infusioonilahus peab olema läbipaistev ja värvusetu, ilma nähtavate aineosakesteta.

Ülitundlikkus atsikloviiri, valatsikloviiri või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes..

Atsikloviiri suukaudselt või intravenoosselt suurtes annustes saavatel patsientidel tuleb tagada piisav
hüdreeritus.

Neerudesse sadenemise vältimiseks tuleb intravenoosne infusioon manustada tunni aja jooksul; tuleb
vältida kiiret või boolusannuse manustamist.

Neerufunktsiooni häire tekke risk risk suureneb koos teiste nefrotoksiliste ainete kasutamisega. Kui
intravenoosset atsikloviiri manustatakse koos teiste nefrotoksiliste ravimitega, on vajalik ettevaatus.

Neerupuudulikkusega patsiendid ja eakad.
Atsikloviir eritub neerude kaudu ning seega on vajalik annuste vähendamine neerufunktsiooni
häiretega patsientidel (vt lõik 4.2). Suurema neerufunktsiooni häirete esinemissageduse tõttu vanemas
eagrupis peab eakatele patsientidele ravimi manustamisel kaaluma annuste vähendamist. Eakatel ja
neerufunktsiooni häiretega patsientidel on suurem oht neuroloogiliste kõrvaltoimete tekkeks, mistõttu
peab neid patsiente hoolikalt jälgima võimalike kõrvaltoimete suhtes. Teatatud juhtudel olid
kõrvalnähud ravi lõpetamisel pöörduvad (vt lõik 4.8).

Patsiente, kes saavad suurtes annustes atsikloviiri (nt herpesentsefaliidi haiged) peab jälgima, eriti
dehüdratsiooni ja neerupuudulikkuse korral.

Zovirax’i valmislahuse pH on ligikaudu 11.0 ja seda lahust ei tohi manustada suu kaudu.

Raske immuunpuudulikkusega patsientidel, kes on saanud korduvaid pikaajalisi atsikloviiri ravikuure,
võivad tekkida langenud tundlikkusega viiruse tüved, mis ei pruugi alluda edaspidisele ravile
atsikloviiriga (vt lõiku 5.1).
Ravim sisaldab naatriumi (26 mg, umbes 1,13 mmol).

Atsikloviir eritub peamiselt muutumatul kujul neerude kaudu aktiivse tubulaarse sekretsiooni teel.
Kõik samaaegselt kasutatavad ravimid, mis selle mehhanismiga konkureerivad, võivad suurendada
atsikloviiri plasmakonsentratsiooni. Probenetsiid ja tsimetidiin suurendavad atsikloviiri
konsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) ja aeglustavad atsikloviiri renaalset kliirensit. Kuid
atsikloviiri laia terapeutilise indeksi tõttu ei ole annuse korrigeerimine vajalik.
Patsientide puhul, kellele manustatakse Zovirax'i veeni, peab ettevaatlik olema atsikloviiriga
konkureeriva eritumismehhanismiga ravimite samaaegsel kasutamisel, kuna selle tulemusena võib
suureneda ühe või mõlema ravimi või nende metaboliitide plasmakonsentratsioon. Atsikloviiri ja
inaktiivse metaboliidi mükofenolaatmofetiili konsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) suurenemist
on täheldatud nende ravimite samaaegsel kasutamisel transplantatsioonipatsientidel.
Kui liitiumit manustatakse koos suure annuse intravenoosse atsikloviiriga, tuleb liitiumi
seerumikontsentratsiooni hoolikalt jälgida, sest on oht liitiumi toksilisuse tekkeks.
Samuti peab ettevaatlik olema (ja neerufunktsiooni muutusi tuleb jälgida) intravenoosse Zovirax'i
manustamisel koos ravimitega, mis mõjutavad muid neerufüsioloogia aspekte (nt tsüklosporiin,
tacrolimus).

Eksperimentaalne uuring viie meessoost isikuga näitas, et kaasuv ravi atsikloviiriga suurendab kogu
manustatud teofülliini AUC-d ligikaudu 50%. Samaaegse ravi ajal atsikloviiriga on soovitatav määrata
plasmakontsentratsiooni.

Fertiilsus
Vt kliinilisi uuringuid lõigus 5.2.

Rasedus.
Zovirax I.V. infusioonilahust tohib manustada ainult juhul kui ravist loodetav kasu kaalub üles
võimalikud ohud.
Atsikloviiri rasedusregistris on dokumenteeritud rasedused naistel, kes kasutasid raseduse ajal mõnda
Zovirax'i ravimvormi. Zovirax'i kasutanud emade lastel ei ole registri andmetel täheldatud
väärarengute esinemissageduse suurenemist üldpopulatsiooniga võrreldes ning kõik täheldatud
väärarengud olid erinevad; puudusid iseloomulikud tunnused, mis viitaksid ühisele põhjusele.
Rahvusvaheliselt tunnustatud tavatestides ei tekitanud süsteemselt manustatud atsikloviir küülikutel,
rottidel ja hiirtel embrüotoksilist või teratogeenset toimet. Mittestandardsetes testides täheldati rottidel
loote väärarenguid ainult nii suurtes subkutaansetes annustes, mis põhjustas emasloomal toksilisuse.
Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.
Zovirax I.V. infusioonilahust tohib manustada ainult juhul kui ravist loodetav kasu kaalub üles
võimalikud ohud.
Imetamine.
Ravim eritub rinnapiima. 200 mg atsikloviiri manustamisel 5 korda päevas suukaudselt varieerus
ravimi
kontsentratsioon
rinnapiimas
0,6
kuni
4,1
korda
võrreldes
vastavate
plasmakontsentratsioonidega, mis tähendab, et rinnalaps on atsikloviirile eksponeeritud annustes 0,3
mg/kg päevas.
Rinnaga toitvale naisele tuleb ravimit manustada ettevaatusega.

Kuna Zovirax I.V. infusioonilahust kasutatakse peamiselt haiglatingimustes, siis reaktsioonikiirusele ei oma erilist tähtsust. Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise
võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Alljärgnevad kõrvaltoimete esinemissagedused on hinnangulised. Enamike kõrvaltoimete puhul
puudusid sobivad andmed esinemissageduse hindamiseks. Lisaks võib kõrvaltoimete esinemissagedus
varieeruda sõltuvalt ravimi kasutamise näidustusest.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on toodud järgmiselt:
väga sage >1/10,
sage >1/100, <1/10,
aeg-ajalt >1/1000, <1/100,
harv >1/10000, <1/1000,
väga harv <1/10000, sealhulgas üksikjuhud.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv:

hematoloogiliste näitajate langus (aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia)

Immuunsüsteemi häired
Väga harv:

anafülaksia

Psühhiaatrilised ja närvisüsteemi häired
Väga harv:
peavalu,
pearinglus,
agiteeritus,
segasus,
treemor,
ataksia,
düsartria,
hallutsinatsioonid,
psühhootilised
sümptomid,
krambid,
somnolentsus,
entsefalopaatia, kooma.
Ülalnimetatud kõrvaltoimed on enamasti pöörduvad ning tekivad tavaliselt neerukahjustuse või muude
soodustavate tegurite olemasolul (vt lõik 4.4).

Vaskulaarsed häired
Sage:

flebiit

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Väga harv:

hingeldus

Seedetrakti häired
Sage:

iiveldus, oksendamine
Väga harv:

kõhulahtisus, kõhuvalu

Maksa ja sapiteede häired
Sage:

maksaensüümide aktiivsuse pöörduv suurenemine
Väga harv:

pöörduv bilirubiinisisalduse suurenemine, hepatiit, ikterus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage:

sügelus, lööbed, urtikaaria (sh valgustundlikkus)
Väga harva:

angioödeem

Neerude ja kuseteede häired
Sage:

vere uurea- ja kreatiniinisisalduse suurenemine

Kiire vere uurea- ja kreatiniinisisalduse suurenemine on usutavasti seotud ravimi kontsentratsioonist
plasmas ning patsiendi hüdratatsioonist. Sellise kõrvaltoime vältimiseks manustatakse infusioonilahus
aeglase veenisisese infusioonina vähemalt ühe tunni jooksul.

Väga harv:

neerukahjustus, äge neerupuudulikkus, valu neerupiirkonnas
Hüdratatsioon peab olema piisav. Neerukahjustust saab kiiresti korrigeerida patsiendi rehüdreerimise
ja/või annuse vähendamise või ravi lõpetamisega. Erandjuhtudel võib äge neerupuudulikkus süveneda.

Valu neerupiirkonnas võib olla seotud neerupuudulikkusega.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga harv:

väsimus, palavik, paikne põletikuline reaktsioon.
Rasked paiksed põletikulised reaktsioonid nahakahjustusega tekivad infusioonilahuse sattumisest
nahaaluskoesse.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Sümptomid ja nähud

Veenisisene atsikloviiri üleannustamine on põhjustanud seerumi uurea- ja kreatiniinisisalduse tõusu ning
sellele järgnevat neerupuudulikkust. Üleannustamisega seoses on kirjeldatud neuroloogilisi reaktsioone,
nagu desorienteeritus, hallutsinatsioonid, ärevus, krambid ja kooma. Atsikloviir on hemodialüüsitav,
seetõttu on hemodialüüs üleannustamise korral sobivaks ravimeetodiks.

Ravi
Patsiente tuleb võimaliku toksilisuse nähtude suhtes hoolikalt jälgida. Hemodialüüs suurendab
märgatavalt atsikloviiri eemaldamist verest, mistõttu võib seda kaaluda ühe ravimeetodina
sümptomaatilise üleannustamise korral.

Farmakoterapeutiline grupp: otseselt viirusevastased ained.

ATC-kood: J05AB01

Atsikloviir on viirusevastane aine, mis on in vitro tugeva toimega Herpes simplex -viiruse I ja II
tüüpide ning Varicella zoster -viiruse suhtes. Toksilisus peremeesrakkude suhtes on väike. Pärast
herpesviiruse
poolt
nakatatud
rakku
sisenemist
fosforüleerub
atsikloviir
aktiivseks
atsikloviirtrifosfaadiks, mis toimub viiruse ensüümi tümidiinkinaasi juuresolekul. Atsikloviirtrifosfaat
inhibeerib herpesviiruse DNA-polümeraasi ning takistab seega edasist viirusliku DNA sünteesi,
mõjutamata samal ajal normaalsete rakkude talitlust.
Parenteraalset ravi kasutatakse herpesentsefaliidi raviks, Herpes simplex-infektsiooni raviks
nõrgenenud immuunsusega patsiendil, Herpes simplex-infektsiooni supressiooniks nõrgenenud
immuunsusega patsiendil, Herpes simplex-infektsiooni raviks vastsündinutel ja alla 3-kuu vanustel
imikutel.
Raske immuunpuudulikkusega patsientidel, kes on saanud korduvaid pikaajalisi atsikloviiri ravikuure,
võivad tekkida langenud tundlikkusega viiruse tüved. Põhjuseks arvatakse olevat viiruse
tümidiinkinaasi vähesus või muutused viiruse tümidiinkinaasi või DNA polümeraasi struktuuris.

Täiskasvanul on atsikloviiri poolväärtusaeg veeni manustamisel 2,9 tundi. Kui atsikloviiri
manustatakse 1 tund pärast 1 g probenetsiidi manustamist, pikeneb poolväärtusaeg 18%.
Plasmavalkudega seondub 9...33%. Enamus ravimist eritub muutumatult uriiniga tubulaarsekretsiooni
ja glomerulaarfiltratsiooni teel, 10...15% metaboliidina (9-karboksümetoksümetüülguaniin).
Täiskasvanul on 1-tunnilise infusiooni 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg ja 15 mg/kg manustamise
järgselt maksimaalne püsikontsentratsioon (C
) vastavalt 5,1
ssmax
µg/ml, 9,8 µg/ml, 20,7 µg/ml ja 23,6
µg/ml. Üle 1-aastasel lapsel on kontsentratsioonid sarnased, kui võrdsustada lapse annus 250 mg/m2
täiskasvanu 5 mg/kg annusega ning lapse annus 500 mg/m2 täiskasvanu 10 mg/kg annusega.
Vastsündinule iga 8 tunni järel 10 mg/kg infusiooni manustamisel on C
13,8
2,3
ssmax
µg/ml, Cssmin
µg/ml, poolväärtusaeg on 3,8 tundi. Eraldi vastsündinute rühmas, kes said raviks 15 mg/kg iga 8 tunni
järel, ilmnes ravimi kontsentratsiooni suurenemine ligikaudu proportsionaalselt annusega: C
83,5
max
mikromooli (18,8 µg/ml) ja C 14,1 mikromooli (3,2 µg/ml).
min
Eakal patsiendil võib olla atsikloviiri kliirens langenud, kuid see ei mõjuta lõplikku poolväärtusaega.
Kroonilise neerupuudulikkuse korral on poolväärtusaeg 19,5 tundi. Hemodialüüsi korral on
poolväärtusaeg 5,7 tundi. Dialüüsiga väheneb atsikloviirisisaldus plasmas 60%.
Ravimi kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus on ligikaudu 50% sisaldusest plasmas.

Mutageensus
In vitro ja in vivo mutageensusuuringute andmetel ei oma atsikloviir geneetilist ohtu inimorganismile.

Kartsinogeensus
Pikaajalistes loomuuringutes hiirtel ja rottidel ei omanud atsikloviir kartsinogeenset toimet.

Fertiilsus
Atsikloviiri terapeutiliselt kasutatavaid annuseid oluliselt ületavate annuste kasutamisel teatati rottidel
ja koertel üldise toksilisuse foonil ka suurel määral pöörduvaid kõrvaltoimeid spermatogeneesile. Kaht
hiirte põlvkonda hõlmanud uuringutes ei ilmnenud atsikloviiri suukaudsel manustamisel fertiilsusele
mingisuguseid toimeid.

Teratogeensus
Rahvusvaheliselt aktsepteeritud standardsete testide käigus ei ilmnenud atsikloviiri süsteemsel
manustamisel küülikutel, rottidel ja hiirtel embrüotoksilist ega teratogeenset toimet. Ühes
mittestandardses testis esines rottidel loote väärarenguid, kuid neid täheldati ainult sedavõrd suurte
annuste nahaalusel manustamisel, mille korral ilmnes ka toksilisus emasloomale. Nimetatud leidude
kliiniline tähendus on ebaselge.

Kliinilised uuringud
Puuduvad andmed atsikloviiri suukaudsete ravimivormide või parenteraalsete infusioonide toime
kohta naissoost isikute fertiilsusele. 20 normaalse seemnerakkude arvuga meespatsientide uuringus ei
esinenud suukaudse atsikloviiri kuni 1 g päevas annuste manustamisel kuue kuu jooksul kliiniliselt
olulist toimet seemnerakkude arvule, liikuvusele ega morfoloogiale.

Naatriumhüdroksiid

Ei ole kohaldatav

5 aastat.
Valmistatud infusioonilahus 12 tundi temperatuuril kuni 25°C.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Infusioonilahuse pulber läbipaistvast klaasist viaalis, 5 tk pakendis.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Zovirax'i infusioonilahus manustatakse aeglase veenisisese infusioonina vähemalt 1 tunni jooksul.
Lahuse valmistamiseks kasutatakse tavalist süstevett või 0,9% NaCl lahust. Valmislahuses peab
atsikloviiri kontsentratsioon olema 25 mg/ml. 250 mg atsikloviiri ampullile lisatakse 10 ml lahustajat.
Vajaminev hulk ampulle saadakse vastavalt arvutatud annusele. Ampulli sisu lahustamiseks lisatakse
sellele lahusti ning loksutatakse õrnalt pulbri täieliku lahustumiseni. Valmislahuse võib haigele
manustada infusioonipumbaga või edasi lahjendada kontsentratsioonini 5 mg/ml (0,5%) ning
manustada infusioonina. Selleks lisatakse vajalik kogus valmistatud lahust infusioonilahusele ning
raputatakse korralikult, et lahused seguneksid.
Laste ja vastsündinute ravimisel on oluline manustada minimaalselt vedelikku. Infusioonilahuse
valmistamiseks lisatakse 4 ml-le valmislahusele (100 mg atsikloviiri) 20 ml infusioonilahust.
Täiskasvanutel soovitatakse kasutada 100 ml infusioonikotte, seda isegi juhul, kui atsikloviiri
kontsentratsioon infusioonilahuses on alla 0,5%.

Sobivus teiste lahustega.
Vastavalt kasutamisjuhendile valmistatud Zovirax’i valmislahus sobib järgmiste veenisiseste
lahustega:
0,45% ja 0,9% NaCl lahus,
0,18% NaCl ja 4% glükoosilahus,
0,45% NaCl ja 2,5% glükoosilahus,
Naatriumlaktaadi veenisisene lahus (Hartmanni lahus).
Nende lahustega valmistatud Zovirax’i infusioonilahus on toatemperatuuril (15˚C...25°C) stabiilne 12
tundi. Valmislahust ei tohi hoida külmkapis. Kuna Zovirax ei sisalda antimikroobseid säilitusaineid,
tuleb lahus valmistada vahetult enne manustamist aseptilistes tingimustes ning kasutamata jäänud
lahus tuleb ära visata.
Kui valmistamise või infusioonilahuse manustamise ajal tekib lahuses nähtav sade, tuleb lahus ära
visata kui kasutamiskõlbmatu.