NOLITERAX 10 MG/2,5 MG

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel kombinatsioonravi samas annuses perindopriili ja
indapamiidiga on taganud piisava vererõhu languse.

Suukaudne.
Üks NOLITERAX'i tablett ööpäevas ühe annusena, eelistatult hommikul enne sööki.

Eakad (vt lõik 4.4)
Eakatel tuleb plasmakreatiniin kohandada vastavalt vanusele, kehakaalule ja soole. Eakaid patsiente
võib ravida normaalse neerufunktsiooni korral ja pärast vererõhu vastuse hindamist.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.4)
Raske ja mõõduka neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min) on ravi
vastunäidustatud.
Ravi ajal tuleb sageli määrata kreatiniini ja kaaliumi sisaldust.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2)
Raske maksakahjustuse korral on ravi vastunäidustatud.
Mõõduka maksakahjustuse korral ei ole annuse muutmine vajalik.

Lapsed ja noorukid
NOLITERAX'i ei tohi kasutada laste ja noorukite raviks, kuna perindopriili efektiivsus ja taluvus
(monoteraapiana või kombinatsioonis) lastel ja noorukitel ei ole tõestatud.

Perindopriiliga seotud:
- ülitundlikkus perindopriili või teiste AKE inhibiitorite suhtes
- anamneesis AKE inhibiitori kasutamisel tekkinud angioödeem (Quincke ödeem)
- pärilik/idiopaatiline angioödeem
- raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõik 4.4 ja 4.6).

Indapamiidiga seotud:
- ülitundlikkus indapamiidi või teiste sulfoonamiidide suhtes
- hepaatiline entsefalopaatia
- raske maksakahjustus
- hüpokaleemia
- üldjuhul ei ole soovitatav kasutada koos mittearütmiliste ravimitega, mis põhjustavad
torsades de pointes (vt lõik 4.5)
- imetamine (vt lõik 4.6).

NOLITERAX’iga seotud:
- ülitundlikkus lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
-
raske ja mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min).

NOLITERAX ei tohi kasutada piisava kliinilise kogemuse puudumise tõttu:
- dialüüsitavatel patsientidel
- ravimata dekompenseerunud südamepuudulikkusega patsientidel.

Hoiatused

Perindopriili ja indapamiidiga seotud

Liitium:
Liitiumi samaaegne manustamine perindopriili ja indapamiidi kombinatsiooniga ei ole tavaliselt
soovitatav (vt lõik 4.5).

Perindopriiliga seotud

Neutropeenia/agranulotsütoos:
AKE inhibiitorit saavatel patsientidel on teatatud neutropeeniast/agranulotsütoosist,
trombotsütopeeniast ja aneemiast. Patsientidel, kellel on normaalne neerufunktsioon ja pole muid
komplitseerivaid faktoreid, tekib neutropeenia harva. Kollageenhaigusi põdevate patsientide,
immuunreaktsiooni pärssivat ravi, allopurinooli või prokaiinamiidi ravi saavate patsientide, või nende
kõigi kombinatsiooniga patsientide puhul (eriti kui sinna juurde lisandub neerukahjustus) tuleb
perindopriili kasutada äärmiselt ettevaatlikult. Mõnedel sellistel patsientidel on tekkinud tõsised
infektsioonid, mis mõnel juhul ei allunud antibiootilisele ravile. Kui sellised patsiendid saavad
perindopriili, on soovitav perioodiliselt jälgida nende vere valgeliblede hulka ja patsiente peab
instrueerima teatama igast infektsioonile viitavast märgist (nt kurguvalu, palavik).

Ülitundlikkus/angioödeem:
Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga, kaasa arvatud perindopriiliga ravitud patsientidel
on harva täheldatud näo, jäsemete, huulte, keele, glottise ja/või kõri angioödeemi. See võib ravi
käigus ilmneda ükskõik millisel ajal. Sellistel puhkudel tuleb perindopriili kasutamine kohe lõpetada
ja alustada jälgimist, mida tuleb jätkata kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Kui turse haarab
ainult nägu ja huuli, laheneb seisund tavaliselt ilma vastava ravita, kuigi sümptomite leevendamisel on
abi olnud antihistamiinikumidest.
Kõritursega seotud angioödeem võib osutuda fataalseks. Kui angioödeem haarab keele, glottise või
kõri (kohad, kus see saab tekitada hingamisteede sulgust), tuleb viivitamatult rakendada esmaabi, mis

hõlmab subkutaanse adrenaliinilahuse 1:1000 (0,3 ml kuni 0,5 ml) süstimist ja/või patsiendi
hingamisteede vabana hoidmist.

AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi enam mustanahalistel patsientidel kui teistel.

Patsientidel, kellel on varem olnud angiödeemi, mis ei ole seotud AKE inhibiitori manustamisega,
võib olla AKE inhibiitorit kasutades suurem oht angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.3).

Harva on teatatud intestinaalsest angioödeemist AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel. Nendel
patsientidel esines kõhuvalu (koos iivelduse või oksendamisega või ilma); mõnel juhul ei esinenud
varem näoturset ja C-1 esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi kõhu CT skanneeringu,
ultraheli või kirurgilise operatsiooni käigus ning sümptomid kadusid pärast AKE inhibiitori
kasutamise lõpetamist. Intestinaalne angioödeem peab kuuluma kõhuvalu esinemise korral AKE
inhibiitorit kasutava patsiendi diferentsiaaldiagnoosi.

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal:
On üksikuid andmeid eluohtlike anafülaktoidsete reaktsioonide kohta patsientidel, kes saavad AKE
inhibiitoriga ravi ajal desensibiliseerivat ravi kiletiivaliste (mesilased, herilased) mürgiga.
Allergilistel, desensibiliseerivat ravi saavatel patsientidel peab AKE inhibiitoreid kasutama
ettevaatlikult. Ravimi kasutamist tuleb vältida immunoteraapia ajal. Reaktsioone saab vältida AKE
inhibiitorite ravi ajutise katkestamisega vähemalt 24 tundi enne desensibiliseerivat ravi.

Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-afereesi ajal:
Harva on madala tihedusega lipoproteiin (LDL) afereesil dekstraansulfaadiga AKE inhibiitoritega
ravitud patsientidel olnud eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Neid reaktsioone on ära hoitud
peatades ajutiselt AKE inhibiitori manustamise enne iga afereesi.

Hemodialüüsi saavad patsiendid:
Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud dialüüsi high-flux
membraane (nt AN 69) kasutava dialüsaatoriga ning keda on samal ajal ravitud AKE inhibiitoriga.
Selliste patsientide puhul peab kaaluma teistsugust tüüpi dialüüsimembraane või teise klassi kuuluva
antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Kaaliumit säästvad diureetikumid, kaaliumisoolad:
Perindopriili kombinatsioon kaaliumit säästvate diureetikumidega, kaaliumisooladega ei ole tavaliselt
soovitatav (vt lõik 4.5).

Rasedus:
AKE inhibiitoreid ei tohi kasutada raseduse ajal. Juhul kui ravi jätkamist AKE inhibiitoriga ei peeta
esmavajalikuks, peavad patsiendid, kes planeerivad rasedust, kasutama alternatiivset
antihüpertensiivset ravi, mis on raseduse ajal ohutu. Kui patsient on rase, siis tuleb ravi AKE
inhibiitoriga koheselt katkestada ja vajadusel alustada sobiva alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja
4.6).

Indapamiidiga seotud

Maksafunktsiooni häire kaasumisel võivad tiasiiddiureetikumid ja tiasiididega sarnased diureetikumid
põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat. Selle tekkimisel tuleb ravi diureetikumiga kohe katkestada.

Valgustundlikkus:
Seoses tiasiidide ja tiasiididele sarnaste diureetikumide kasutamisega on teatatud valgustundlikkuse
reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkuse reaktsioon ilmneb ravi ajal, on soovitatav ravi
lõpetada. Kui diureetikumi manustamine on siiski vajalik, on soovitatav katta kehaosad päikese või
kunstliku UVA-kiirguse eest.

Ettevaatusabinõud ravimi kasutamisel


Perindopriili ja indapamiidiga seotud

Neerukahjustus:
Raske ja mõõduka neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) on ravi vastunäidustatud.
Teadaoleva neerukahjustuseta hüpertensiivsetel patsientidel, kellel analüüsid näitavad funktsionaalset
neerupuudulikkust, tuleb ravi peatada ja võimalusel jätkata ravi väiksema annusega või ainult ühe
komponendiga.
Sellistel patsientidel tuleb stabiilse raviperioodi ajal sageli kontrollida kaaliumi ja kreatiniini sisaldust
(2 nädalat pärast ravi alustamist ja seejärel iga kahe kuu järel). Neerupuudulikkus on peamiselt
tekkinud raske südamehaigusega patsientidel või kaasuva neeruhaiguse korral, sealhulgas neeruarteri
stenoos.
Ravim ei ole soovitatav juhul, kui esineb bilateraalne neeruarteristenoos või üks funktsioneeriv neer.

Hüpotensioon ning vee ja elektrolüütide sisalduse vähenemine:
Kaasuva hüponatreemia korral (esineb eriti neeruarteri stenoosiga haigetel) on suurem risk järsu
hüpotensiooni tekkeks. Seetõttu tuleb regulaarselt kontrollida kliinilisi nähte, mis viitavad vee- ja
elektrolüütide sisalduse vähenemisele, mis võivad tekkida näiteks samaaegse oksendamise või
kõhulahtisuse korral. Sellistel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida elektrolüütide sisaldust
plasmas.
Väljendunud hüpotensiooni korral võib osutuda vajalikuks intravenoosse isotoonilise naatriumkloriidi
lahuse infusioon.
Mööduv hüpotensioon ei ole ravi jätkamise vastunäidustuseks. Pärast veremahu ja vererõhu taastamist
võib raviga taasalustada kas väiksemates annustes või ühe komponendiga.

Kaaliumisisaldus:
Perindopriili ja indapamiidi kombinatsioon ei väldi hüpokaleemia teket, seda eriti diabeediga või
neerupuudulikkusega patsientidel. Nagu iga antihüpertensiivse ravi korral, mis sisaldab diureetikumi,
tuleb regulaarselt kontrollida kaaliumisisaldust plasmas.

Abiained:
NOLITERAX’i laktoosisisalduse tõttu ei tohi harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse,
laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäiretega patsiendid seda ravimit võtta.

Perindopriiliga seotud

Köha:
AKE inhibiitorite kasutamisel on tekkinud kuiv köha. Köha on püsiv ning kaob ravi katkestamisel.
Selle sümptomi esinemisel tuleb kaaluda iatrogeenset etioloogiat. Kui siiski eelistatakse ravi jätkata
AKE inhibiitoriga, võib seda kaaluda.

Lapsed ja noorukid:
Perindopriili (monoteraapiana või kombinatsioonravis) efektiivsust ja taluvust lastel ja noorukitel ei
ole tõestatud.

Arteriaalse hüpotensiooni ja/või neerupuudulikkuse oht (südamepuudulikkuse, vee- ja elektrolüütide
sisalduse vähenemise jne korral):
Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi märgatavat stimuleerimist on eriti täheldatud vee- ja
elektrolüütide sisalduse väljendunud vähenemise korral (range naatriumivaba dieet või pikaajaline
ravi diureetikumidega), algselt madala vererõhuga patsientidel, neeruarteri stenoosi korral, südame
paispuudulikkuse korral või tursete ja astsiidiga maksatsirroosi korral.
AKE inhibiitor võib selle süsteemi blokeerida ning põhjustada, eriti esimese annuse manustamisel
ning ravi esimesel paaril nädalal, vererõhu järsku langust ja/või kreatiniini sisalduse suurenemist
plasmas, mis viitab funktsionaalsele neerupuudulikkusele. Selle algus võib harva olla äge ning
tekkeaeg võib olla erinev.

Sellistel juhtudel tuleb ravi alustada väikeste annustega ning ravi käigus ettevaatlikult annuseid
suurendada.

Eakad:
Enne ravi alustamist tuleb kontrollida neerufunktsiooni ja määrata kaaliumisisaldus plasmas.
Hüpotensiooni vältimiseks peavad algannusele järgnevad annused olenema vererõhu vastusest ravile,
seda eriti vee- ja elektrolüütide sisalduse vähenemise korral.

Ateroskleroosiga patsiendid:
Hüpotensiooni oht on kõigil patsientidel, kuid eriline ettevaatus on vajalik südame isheemiatõvega või
aju verevarustuse häiretega patsientidel. Nendel juhtudel tuleb ravi alustada väiksemate annustega.

Renovaskulaarne hüpertensioon:
Renovaskulaarse hüpertensiooni ravi on revaskulariseerimine. AKE inhibiitoreid võib kasutada
revaskulariseerivat operatsiooni ootavatel patsientidel või nendel, kellel operatsiooni ei ole võimalik
teha.
NOLITERAX’i ravi ei ole sobiv patsiendile, kellel on või kahtlustatakse neeruarteristenoosi. Sellisel
juhul tuleb ravi alustada haiglas NOLITERAX’i annusest väiksema annusega.

Teised riskigrupid:
NOLITERAX’i ravi ei ole sobiv raske (IV astme) südamepuudulikkuse või insuliinsõltuva diabeediga
patsientidel (kaaliumi sisalduse spontaanse suurenemise oht), sest ravi tuleb alustada arsti järelevalve
all ja väiksema algannusega. Hüpertensiooniga koronaarpuudulikkusega patsientidel ei tohi lõpetada
ravi beeta-adrenoblokaatoritega - AKE inhibiitorit tuleb manustada lisaks beeta-adrenoblokaatorile.

Diabeedihaiged:
Diabeedihaigetel, kes kasutavad suukaudseid diabeediravimeid või insuliini, tuleb AKE inhibiitori
kasutamise ajal, eriti ravi esimesel kuul, jälgida glükoosisisaldust.

Rass:
Nagu kõigi teistegi AKE inhibiitorite puhul, võib perindopriili vererõhku alandav mõju olla
mustanahaliste juures väiksem kui teistel. Võimalikuks põhjuseks on ilmselt madala reniinitaseme
suurem levik mustanahaliste hüpertensiooniga haigete populatsioonis.

Kirurgia/anesteesia:
AKE inhibiitorid võivad anesteesia ajal põhjustada hüpotensiooni, eriti juhul, kui kasutatav
anesteetikum on hüpotensiivse toimega.
Seetõttu on soovitatav võimalusel katkestada ravi pika toimeajaga AKE inhibiitoriga (nagu seda on
perindopriil) üks päev enne kirurgilist operatsiooni.

Aordi- või mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia:
Südame vasaku vatsakese väljavoolu trakti obstruktsiooniga patsientidel tuleb AKE inhibiitoreid
kasutada ettevaatlikult.

Maksapuudulikkus:
Harvadel juhtudel on AKE inhibiitorite kasutamisel täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise
ikterusega ja viib fulminantse maksanekroosi tekkeni ning (mõnikord) isegi surmani. Sellise
sündroomi mehhanism on ebaselge. Patsientidel, kellel tekib ikterus või maksaensüümide aktiivsuse
märkimisväärne suurenemine, tuleb ravi AKE inhibiitoriga lõpetada ja jääda arstliku järelvalve alla
(vt lõik 4.8)

Hüperkaleemia:
Mõnedel patsientidel on ilmnenud ravi ajal AKE-inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga,
kaaliumisisalduse tõus veres. Hüperkaleemia tekkerisk on suurem patsientidel, kellel on
neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70-aastased), kontrollimatu diabetes
mellitus, eriti dehüdratatsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos ja samuti neil, kes

samaaegselt kasutavad kaaliumit säästvaid diureetikume (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen
või amiloriid), kes kasutavad kaaliumilisandit või kaaliumit sisaldavaid soolaasendajaid; samuti on
hüperkaleemia tekkerisk suurem neil patsientidel, kes kasutavad muid ravimeid, mis tõstavad vere
kaaliumisisaldust (nt hepariin). Kaaliumilisandite, kaaliumit säästvate diureetikumide või kaaliumit
sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia
vere kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada raskeid, mõnikord
fataalseid, arütmiaid. Kui eelnevalt mainitud ravimite samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks,
peab neid kasutama ettevaatlikult ja on soovitatav regulaarselt kontrollida vere kaaliumisisaldust (vt
lõik 4.5).

Indapamiidiga seotud

Vee- ja elektrolüütide tasakaal:
Naatriumi sisaldus:
Naatriumi sisaldust tuleb kontrollida enne ravi alustamist ning regulaarselt ravi ajal. Ravi
diureetikumidega võib vähendada naatriumi sisaldust, mis võib viia tõsiste tagajärgedeni. Naatriumi
sisalduse vähenemine võib algselt olla asümptomaatiline, mistõttu on vajalik regulaarne kontroll.
Naatriumi sisaldust tuleb sagedamini määrata eakatel ja maksatsirroosiga patsientidel (vt lõigud 4.8 ja
4.9).

Kaaliumi sisaldus:
Kaaliumi sisalduse vähenemine ja hüpokalieemia on tiasiiddiureetikumide ja nendega sarnaste
diureetikumide kasutamisel suurimaks ohuks. Kaaliumi sisalduse vähenemist alla 3,4 mmol/l tuleb
vältida riskigrupi patsientidel: eakad ja raskes üldseisundis patsiendid (olenemata sellest, kas nad
võtavad mitut ravimit või mitte), tursete ja astsiidiga maksatsirroosiga patsiendid, koronaarhaiguse ja
südamepuudulikkusega patsiendid.
Sellistel juhtudel suurendab hüpokalieemia südameglükosiidide kardiotoksilisust ja südame
rütmihäirete ohtu.
Riskigruppi kuuluvad ka kaasasündinud või iatrogeense QT intervalli pikenemisega patsiendid.
Hüpokalieemia on bradükardia korral raskeid rütmihäireid (eriti torsades de pointes) soodustavaks
faktoriks, mis võib lõppeda surmaga.
Kõigil juhtudel on vajalik sagedasem kaaliumi sisalduse määramine. Esimest korda tuleb kaaliumi
sisaldust plasmas määrata esimesel ravinädalal. Kaaliumi sisalduse vähenemise korral on vajalik
korrigeeriv ravi.

Kaltsiumi sisaldus:
Tiasiiddiureetikumid ja nendega sarnased diureetikumid võivad vähendada kaltsiumi eritumist
uriiniga ja põhjustada sellega kerge ja mööduva kaltsiumi sisalduse suurenemise plasmas. Kaltsiumi
sisalduse märkimisväärne suurenemine võib olla seotud diagnoosimata hüperparatüreoidismiga.
Sellistel juhtudel tuleb enne paratüreoidnäärme funktsiooni uuringut ravi katkestada.

Vereglükoos:
Glükoosisisalduse määramine on oluline diabeediga haigetel, seda eriti juhul, kui kaasneb madal
kaaliumi sisaldus.

Kusihape:
Hüperurikeemiaga patsientidel võivad tekkida podagrahood.

Neerufunktsioon ja diureetikumid:
Tiasiiddiureetikumid ja nendega sarnased diureetikumid toimivad täie efektiivsusega ainult juhul, kui
neerufunktsioon on normaalne või kergelt häiritud (täiskasvanutel kreatiniini sisaldus vähem kui 25
mg/l, st 220 µmol/l).
Eakatel patsientidel tuleb plasma kreatiniini sisaldus kohandada vanuse, kehakaalu ja sooga vastavalt
Cockrofti valemile:
kreatiniini sisaldus eakal = (140 - vanus) x kehakaal / 0,814 x kreatiniini sisaldus plasmas.
(Vanus väljendatuna aastates, kehakaal kilogrammides ja kreatiniini sisaldus plasmas mikromol/l).

See valem on sobiv eakate meeste puhul. Naistel tuleb saadud tulemus korrutada 0,85-ga.
Diureetikumiga ravi alustamisel põhjustab vee ja naatriumi kaost tekkiv hüpovoleemia
glomerulaarfiltratsiooni vähenemist. See võib põhjustada uurea ja kreatiniini sisalduse suurenemist
veres. Selline mööduv funktsionaalne neerupuudulikkus ei oma tagajärgi normaalse
neerufunktsiooniga patsientidel, kuid ta võib halvendada olemasolevat neerukahjustust.

Sportlased:
Sportlasi tuleb hoiatada, et ravim sisaldab ainet, mis võib dopingukontrollis anda positiivse tulemuse.

Perindopriili ja indapamiidiga seotud

Kombinatsioonid, mida ei soovitata:
Liitium: Liitiumi ja AKE-inhibiitori samaaegne kasutamine on põhjustanud vere liitiumi
kontsentratsiooni ja toksilisuse suurenemise. Samaaegne kasutamine tiasiid-diureetikumidega võib
veelgi suurendada liitiumi sisaldust ja suurendada AKE inhibiitoritest tingitud suurenenud liitiumi
mürgistuse ohtu. Perindopriili ja indapamiidi kombinatsiooni kooskasutamine liitiumiga ei ole
soovitatav, kuid juhul kui taoline kombinatsioon on vajalik, tuleb hoolikalt jälgida liitiumi sisaldust
veres (vt lõik 4.4).

Kombinatsioonid, mis nõuavad erilist hoolikust:
- Baklofeen: Antihüpertensiivse toime tugevnemine. Vajalik on vererõhu ja neerufunktsiooni
jälgimine ning selle põhjal ka vajadusel antihüpertensiivse ravi korrigeerimine.
- Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (sh atsetüülsalitsüülhape suurtes annustes):
Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (nt atsetüülsalitsüülhappe põletikuvastane annus, COX-2
inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) kasutamine võib vähendada AKE inhibiitorite
hüpertensioonivastast toimet. MSPVA-de ja AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine võib
suurendada riski neerufunktsiooni halvenemisele, sh võib ilmneda äge neerupuudulikkus, ja seerumi
kaaliumisisalduse tõusule, eriti patsientidel, kellel on neerufunktsiooni kahjustus. Seda
kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatusega, eriti eakate puhul. Patsiendid peavad olema hästi
hüdreeritud ja kombinatsioonravi alguses, seejärel perioodiliselt, tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Kombinatsioonid, mille kasutamine nõuab mõningast ettevaatlikust:
- Imipramiini sarnased antidepressandid (tritsüklilised), neuroleptikumid: Antihüpertensiivse
toime tugevnemine, suurenenud risk ortostaatiliseks hüpotensiooniks (aditiivne toime).
- Kortikosteroidid, tetrakosaktiid: Antihüpertensiivse toime nõrgenemine (kortikosteroididest
põhjustatud soola ja vee retentsioon).
- Teised antihüpertensiivsed ravimid: Teiste antihüpertensiivsete ravimite kasutamine
samaaegselt perindopriili/indapamiidiga võib põhjustada liigset vererõhu alanemist.

Perindopriiliga seotud

Kombinatsioonid, mida ei soovitata kasutada:
- Kaaliumisäästvad diureetikumid (spironolaktoon, triamtereen kas üksi või kombinatsioonis
teiste ravimitega), kaalium (ka kaaliumisoolad): AKE inhibiitorid nõrgendavad diureetilist
kaaliumikadu. Kaaliumisäästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamptereen või amiloriid),
kaaliumipreparaadid või kaaliumisisaldavad soolaasendajad võivad põhjustada märkimisväärse vere
kaaliumisisalduse tõusu (potentsiaalselt letaalne). Kui samaaegne kasutus hüperkaleemia tõttu on
siiski vajalik, tuleb sellise kombinatsiooni juures olla ettevaatlik ja jälgida pidevalt vere
kaaliumisisaldust ja EKG-d.

Kombinatsioonid, mis nõuavad erilist hoolikust:
- Antidiabeetilised ravimid (insuliin, hüpoglükeemilised sulfoonamiidid): Kaptopriili ja
enalapriili kasutamisel on esinenud koostoimeid. AKE inhibiitorite kasutamine võib suurendada
suhkrutõvehaigetel insuliini või vere glükoositaset langetavate sulfoonamiidide hüpoglükeemilist

toimet. Hüpoglükeemiliste episoodide teke on väga harv (glükoosi tolerantsus paraneb ja sellest
tulenevalt väheneb insuliini vajadus).

Kombinatsioonid, mille kasutamine nõuab mõningast ettevaatlikust:
- Allopurinool, tsütostaatikumid või immunosupressandid, süsteemselt kasutatavad
kortikosteroidid või prokaiinamiid: Samaaegne kasutamine AKE inhibiitoritega võib suurendada
leukopeenia tekke riski.
- Anesteetilised ravimid: AKE inhibiitorid võivad tugevdada mõningate anesteetikumide
vererõhku alandavat toimet.
- Diureetikumid (tiasiidid või lingudiureetikumid): Eelnev ravi suures annuses diureetikumiga
enne perindopriiliga ravi alustamist võib põhjustada veremahu langust ja riski hüpotensiooni tekkeks.
-
Kuld: Harva on teatatud nitritoidreaktsioonidest (sümptomiteks on näo punetus, iiveldus,
oksendamine ja hüpotensioon) patsientidel, kes saavad ravi kullapreparaadi (naatriumaurotiomalaat)
süstelahusega ja samaaegselt AKE inhibiitor-ravi perindopriiliga.

Indapamiidiga seotud

Kombinatsioonid, mis nõuavad erilist tähelepanu:
-
Ravimid, mis põhjustavad torsades de pointes’t: Hüpokaleemia ohu tõttu tuleb indapamiidi
manustada ettevaatusega koos ravimitega, mis võivad indutseerida torsades de pointes’t, nt IA klassi
antiarütmilised ravimid (kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid), III klassi antiarütmilised ravimid
(amiodaroon, dofetiliid, ibutiliid, bretüülium, sotalool), mõned neuroleptikumid (kloorpromasiin,
tsüamemasiin, levomepromasiin, tioridasiin, trifluoperasiin), bensamiidid (amisulpriid, sulpiriid,
sultopriid, tiapriid), butürofenoonid (droperidool, haloperidool), teised neuroleptikumid (pimosiid) ja
teised ravimid nagu bepridiil, tsisapriid, difemaniil, IV erütromütsiin, halofantriin, misolastiin,
moksifloksatsiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, IV vinkamiin, metadoon, astemisool, terfenadiin.
Vajadusel tuleb ennetada ja korrigeerida madalat kaaliumisisaldust, samuti jälgida QT intervalli.
- Kaaliumisisaldust vähendavad ravimid: intravenoosne amfoteritsiin B, süsteemselt
manustatavad glüko- ja mineralokortikosteroidid, tetrakosaktiid, stimuleeriva toimega lahtistid:
Suurenenud risk madala kaaliumikontsentratsiooni tekkeks (aditiivne toime). Kaaliumi sisalduse
jälgimine ja vajadusel korrektsioon. Erilist hoolikust on vaja juhtudel kui kasutatakse
südameglükosiide. Kasutada tuleb mitteosmootse toimega lahtisteid.
- Südameglükosiidid: Madala kaaliumikontsentratsiooni korral on suurem risk
südameglükosiidide toksiliste kõrvaltoimete tekkeks. Tuleb mõõta kaaliumisisaldust ja jälgida EKG-
d. Vajadusel korrigeerida ravi.

Kombinatsioonid, mis nõuavad mõningast ettevaatlikust:
- Metformiin: Diureetikumidest ja eriti just lingudiureetikumidest tingitud neerupuudulikkuse
korral võib metformiin põhjustada laktatsidoosi. Kui plasma kreatiniini sisaldus on meestel üle 15
mg/l (135 µmol/l) ja naistel üle 12 mg/l (110 µmol/l) ei tohi metformiini kasutada.
- Joodi sisaldavad kontrastained: Diureetikumide põhjustatud dehüdratatsiooni korral on oht
ägeda neerupuudulikkuse tekkeks, eriti siis kui kasutatakse suurtes doosides joodi sisaldavaid
kontrastaineid. Enne joodi sisaldavat kontrastainet tuleb patsient korralikult hüdreerida.
- Kaltsiumisoolad: Kaltsiumi vähenenud eritumise tõttu uriiniga võib kaltsiumi sisaldus
plasmas suureneda.
- Tsüklosporiin: Risk kreatiniini sisalduse suurenemiseks (ilma, et muutuks tsüklosporiini
sisaldus) esineb ka siis, kui organismis ei ole soola- ja veepuudust.

Arvestades selles ravimis sisalduvate toimeainete toimet rasedusele ja imetamisele, ei soovitata
NOLITERAX'it raseduse esimesel trimestril kasutada. Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on
NOLITERAX'i kasutamine vastunäidustatud.
Rinnaga toitmise ajal on NOLITERAX'i kasutamine vastunäidustatud. Arvestades ravi vajadust
emale, tuleb kas imetamine lõpetada või katkestada NOLITERAX'i kasutamine.


Rasedus

Perindopriiliga seotud:
AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). AKE
inhibiitorite kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud
4.3 ja 4.4).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal AKE inhibiitorite teratogeensuse riski kohta kasutamise korral
raseduse esimesel trimestril ei ole lõplik; siiski ei saa väikest riski suurenemist välistada. Juhul kui
ravi jätkamist AKE inhibiitoritega ei peeta esmavajalikuks, peavad patsiendid, kes planeerivad
rasedust, kasutama alternatiivset antihüpertensiivset ravi, mis on raseduse ajal ohutu. Kui patsient on
rase, siis tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada sobiva alternatiivse
raviga.
AKE inhibiitori kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril indutseerib teadaolevalt inimese
lootetoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, oligohüdramnion, koljuluude deformatsioon) ja
neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).
Kui AKE inhibiitorit on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, siis on soovitatav ultraheliga
uurida neerufunktsiooni ja koljut.
Imikuid, kelle emad on kasutanud AKE inhibiitoreid, peab hoolikalt jälgima hüpotensiooni tekke osas
(vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Indapamiidiga seotud:
Tiasiidide pikaajaline kasutamine raseduse kolmanda trimestri ajal võib põhjustada emal veremahu
vähenemist, väheneb ka verevool platsentasse, mistõttu võib lootel tekkida hapnikupuudus ja
kasvupeetus. Lisaks on vastsündinutel harvadel juhtudel teatatud hüpoglükeemia ja trombotsütopeenia
esinemist, kui kokkupuude ravimiga on olnud vahetult enne sünnitust.

Imetamine

Rinnaga toitmise ajal on NOLITERAX vastunäidustatud.

Perindopriiliga seotud
Kuna ei ole saadaval infot perindopriili kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal, ei ole see soovitatav
ning eelistatult tuleks kasutada alternatiivset ravi, mille ohutuse profiil rinnaga toitmise ajal on
paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Indapamiidiga seotud
Indapamiid eritub rinnapiima. Indapamiid on väga sarnane tiasiiddiureetikumidele, mida on seostatud
imetamise ajal rinnapiima tekke vähenemise või isegi pärssimisega. Võib ilmneda ülitundlikkus
sulfoonamiidide derivaatide suhtes, hüpokaleemia ja nukleaarikterus.

Perindopriili, indapamiidi ja NOLITERAX'iga seotud:
Kaks toimeainet ega ka NOLITERAX ei vähenda tähelepanuvõimet, kuid mõnedel patsientidel võivad
vererõhu langusest tekkida individuaalsed häired, seda eriti ravi algul või kombinatsioonis teiste
antihüpertensiivsete ravimitega.
Selle tulemusena võib autojuhtimise või masinate käsitsemise võime häiruda.

Perindopriili manustamine pärsib reniini-angiotensiini-aldosterooni telge ja tundub vähendavat
indapamiidist tingitud kaaliumisisalduse vähenemist. 6%-l NOLITERAX'i saanud patsientidest tekkis
hüpokaleemia (kaaliumisisaldus < 3,4 mmol/l).


Ravimi kasutamisel on ilmenenud järgmised kõrvaltoimed, mis on järjestatud esinemissageduse
alusel:
Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10000, <1/1000); väga
harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga harv:
-
Trombotsütopeenia, leukopeenia/neutropeenia, agranulotsütoos, aplastiline aneemia,
hemolüütiline aneemia.
-
Aneemia (vt lõik 4.4), mille tekkest on teatatud AKE inhibiitori kasutamisel teatud juhtudel
(neerutransplantaadiga või hemodialüüsitavad patsiendid).

Psühhiaatrilised häired
Aeg-ajalt: meeleolu- või unehäired.

Närvisüsteemi häired
Sage: Paresteesia, peavalu, pearinglus, vertiigo.
Väga harv: Segasus.
Teadmata: Sünkoop.

Silma kahjustused
Sage: nägemishäired.

Kõrva ja labürindi kahjustused
Sage: tinnitus.

Vaskulaarsed häired
Sage: Hüpotensioon, ortostaatiline või mitte (vt lõik 4.4).

Südame häired
Väga harv: arütmia, sh bradükardia, ventrikulaarne tahhükardia, kodade fibrillatsioon, stenokardia ja
müokardiinfarkt, mis võivad kõrge riskifaktoriga patsientide puhul olla sekundaarsed sügavale
hüpotensioonile (vt lõik 4.4).
Teadmata: Torsade de pointes (võib olla fataalne) (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage: AKE inhibiitorite kasutamisel on teatatud kuiva köha tekkest. Köha on püsiv ja möödub ravi
lõpetamisel. Sellise sümptomi olemasolul tuleb mõelda iatrogeensele etioloogiale. Düspnoe.
Aeg-ajalt: Bronhospasm.
Väga harv: Eosinofiilne pneumoonia, riniit.

Seedetrakti häired
Sage: Kõhukinnisus, suukuivus, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, düsgeesia, düspepsia, kõhulahtisus.
Väga harv: Pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired
Väga harv: Tsütolüütiline või kolestaatiline hepatiit (vt lõik 4.4).
Teadmata: Maksapuudulikkuse korral võib tekkida hepaatiline entsefalopaatia (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage: lööve, kihelus, makulopapuloosne lööve.
Aeg-ajalt:
-
Näo, jäsemete, huulte, limaskestade, keele, häälepilu piirkonna ja/või kõri angioödeem,
nõgestõbi (vt lõik 4.4).
-
Allergia ja astma eelsoodumusega patsientidel ülitundlikkusreaktsioonid, peamiselt
dermatoloogilised reaktsioonid.

-
Purpur.
Olemasoleva dissemineeritud süsteemse luupuse võimalik ägenemine.
Väga harv: multiformne erüteem, toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom.
Teatatud on valgustundlikkuse reaktsioonidest (vt lõik 4.4).

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage: Lihaskrambid.

Neerude ja kuseteede häired
Aeg-ajalt: Neerupuudulikkus.
Väga harv: Äge neerupuudulikkus.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Aeg-ajalt: Impotentsus.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage: Asteenia.
Aeg-ajalt: Higistamine.

Uuringud
Teadmata:
-
Pikenenud QT intervall elektrokardiogrammil (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
-
Kusihappe ja glükoosisisalduse suurenemine veres ravi ajal.
- Maksaensüümide suurenenud tase.
- Uurea ja kreatiniini sisalduse kerge suurenemine plasmas, mis on pöörduv ravi lõpetamisel.
Tekivad sagedamini neeruarteri stenoosi, diureetikumidega ravitava arteriaalse hüpertensiooni
ja neerupuudulikkuse korral.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Harv: Hüperkaltseemia
Teadmata:
- Kaaliumisisalduse vähenemine koos hüpokaleemiaga, mis riskigrupi patsientidel võib esineda
tõsisel kujul (vt lõik 4.4).
- Kaaliumisisalduse suurenemine, tavaliselt pöörduv.
- Hüponatreemia koos hüpovoleemiaga, mis põhjustavad dehüdratatsiooni ja ortostaatilist
hüpotensiooni.

Üleannustamise kõige sagedasem tunnus on hüpotensioon, mis võib vahel esineda samaaegselt koos
iivelduse, oksendamise, krampide, pearingluse, unisuse, segasuse, anuuriani progresseeruda võiva
oliguuriaga (hüpovoleemiast tingitud). Võivad esineda ka soolade- ja veetasakaalu häired (madal
naatriumi- ja kaaliumisisaldus).
Esimeseks ravivõtteks peab olema sissevõetud ravimi eemaldamine maoloputuse ja/või
söepreparaatide manustamise teel. Seejärel tuleb haiglas püüda taastada vedeliku ja elektrolüütide
tasakaalu kuni nende näitajate normaliseerumiseni.
Kui tekib raskekujuline hüpotensioon, tuleb patsient paigutada lamavasse asendisse, pea allapoole.
Vajadusel tuleb infundeerida intravenoosselt isotoonilist naatriumkloriidi lahust või kasutada mõnda
teist meetodit veremahu taastamiseks.
Perindoprilaat, perindopriili aktiivne vorm, on eemaldatav dialüüsi teel (vt lõik 5.2).

Farmakoterapeutiline rühm: Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja diureetikumid.
ATC-kood: C09BA04

NOLITERAX on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori, perindopriilarginiini soola ja
klorosulfamoüülide klassi kuuluva diureetikumi, indapamiidi kombinatsioon. Selle ravimi
farmakoloogilised omadused tulenevad tema toimeainetest, ning neile lisandub kahe toimeaine
kombineerimisel tekkiv farmakoloogiline sünergism.

Farmakoloogiline toimemehhanism

Perindopriiliga seotud:
Perindopriil on angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitor. Selle ensüümi toimel tekkib
angiotensiin I-st vasokonstriktoorsete omadustega angiotensiin II. Sellele lisaks stimuleerib
perindopriil neerupealistes aldosterooni sekretsiooni ja soodustab vasodilatatiivse toimega
bradükiniini lagunemist inaktiivseteks heptapeptiidideks.
Sellest on tingitud:
- aldosterooni sekretsiooni vähenemine;
- plasma reniini aktiivsuse tõus, mis on tingitud sellest, et aldosteroon ei edasta enam negatiivse
tagasiside signaale;
- perifeerse resistentsuse langus. See toime on väljendunum lihaste ja neerude veresoonkonnas
ning kroonilise ravi korral ei kaasne sellega soolade ja vee retentsiooni või reflektoorset
tahhükardiat.

Perindopriili antihüpertensiivne toime on olemas ka nendel patsientidel, kel reniini sisaldus on madal
või normis.

Perindopriili toime on tingitud tema aktiivsest metaboliidist, perindoprilaadist. Teised metaboliidid ei
ole aktiivsed.
Perindopriil vähendab südame töö koormust:
- tänu veenide vasodilatatsioonile. See efekt on ilmselt tingitud prostaglandiinide metabolismi
muutustest: eelkoormuse vähenemine;
- totaalse perifeerse resistentsuse vähenemine: järelkoormuse vähenemine.

Südamepuudulikkusega patsientidel teostatud uuringud on näidanud, et:
- vasaku ja parema vatsakese täitumisrõhk väheneb;
- totaalne perifeerne vastupanu väheneb;
- südame väljutusmaht suureneb ja südame indeks paraneb;
- lokaalne verevool lihastes paraneb;
Koormustestide tulemused on samuti paranenud.

Indapamiidiga seotud:
Indapamiid on indoolringi sisaldav sulfoonamiidi derivaat, mis farmakoloogilise klassifikatsiooni
kohaselt kuulub tiasiiddiureetikumide hulka. Indapamiid pärsib naatriumi reabsorbtsiooni
neerukoores. Indapamiid suurendab naatriumi ja kloriidide ning vähesel määral ka kaaliumi ja
magneesiumi eritumist uriiniga. Selle tulemusena suureneb eritatava uriini hulk ja alaneb vererõhk.

Antihüpertensiivse toime iseloomustus

NOLITERAX’iga seotud:
Sõltumata hüpertensiooniga haigete vanusest alandab NOLITERAX annusest sõltuvalt nii süstoolset
kui diastoolset vererõhku nii seisvas kui lamavas asendis patsientidel.

Multitsentrilises, randomiseeritud, topeltpimedas kontrollitud uuringus (PICXEL) hinnati
ehhokardiograafia abil perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni toimet vasaku vatsakese
hüpertroofiale (LVH) võrreldes enalapriili monoteraapia.

PICXEL uuringus randomiseeriti vasaku vatsakese hüpertroofiaga (LVH) hüpertensiivsed patsiendid
(eristati vasaku vatsakese massi indeksi (LVMI) >120 g/m2 meestel ja >100 g/m2 naistel) üheaastaseks
raviks kas perindopriil 2 mg/indapamiid 0,625 mg gruppi või enalapriili gruppi (10 mg 1 kord
ööpäevas). Annus kohandati vastavalt vererõhu kontrollile, kuni 8 mg perindopriiltertbutüülamiini
(vastavalt 10 mg perindopriilarginiini) ja 2,5 mg indapamiidi või 40 mg enalapriili üks kord ööpäevas.
Ainult 34% katsealustest raviti jätkuvalt perindopriiltertbutüülamiin 2 mg (vastavalt 2,5 mg
perindopriilarginiini)/indapamiid 0,625 mg (versus 20% enalapriili 10 mg).
Ravi lõpus vähenes LVMI oluliselt rohkem perindopriil/indapamiid rühmas (-10,1 g/m2) võrreldes
enalapriili rühmaga (-1,1 g/m2) kõigis randomiseeritud patsientkonnas. LVMI muutuse erinevus
rühmade vahel oli -8,3 (95% CI (-11.5,-5.0), p < 0.0001).
LVMI parem toime avaldus perindopriil 8 mg (perindopriilarginiin 10 mg)/indapamiid 2,5 mg annuse
juures.
Süstoolse vererõhu hinnanguline rühmadevahelise keskmise erinevus randomiseeritud patsientkonnas
oli -5.8 mmHg (95% CI (-7.9, -3.7), p < 0.0001) ja süstoolse vererõhu keskmise erinevus oli vastavalt
-2.3 mmHg (95% CI (-3.6,-0.9), p = 0.0004), mis näitab et süstoolne/diastoolne vererõhk langes
oluliselt rohkem perindopriil/indapamiidi rühmas.

Perindopriiliga seotud:
Perindopriil toimib kõigi hüpertensiooni raskusastmete korral: kergest mõõduka või raskeni. Süstoolse
ja diastoolse vererõhu langus on täheldatav nii lamavas kui seisvas asendis.
Ühekordse annuse järel tekkiv vererõhu langus on tugevaim 4…6 tundi pärast manustamist ja see
toime kestab üle 24 tunni.
Angiotensiini konverteeriv ensüüm on blokeeritud ligikaudu 80% ulatuses ka 24 tundi pärast ravimi
manustamist.
Ravile reageerivatel patsientidel normaliseerub vererõhk pärast 1 kuu kestnud ravimi kasutamist ja
see jääb püsima ilma toime nõrgenemiseta.
Ravi katkestamine ei põhjusta tagasilöögi fenomeni.
Perindopriilil on vasodilatatiivne toime ning ta taastab peamiste arteriaalsete veresoonte elastsuse,
korrigeerib resistentsust tagavate arterite histomorfomeetrilisi muutusi ja vähendab vasaku vatsakese
hüpertroofiat.
Vajadusel lisatav tiasiidi tüüpi diureetikum põhjustab täiendavat farmakoloogilist sünergismi.
Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori ja tiasiiddiureetikumi kombinatsioon vähendab
hüpokalieemia riski, mis tekiks juhul, kui kasutataks ainult diureetikumi.

Indapamiidiga seotud:
Indapamiidil on monoteraapia korral vererõhku alandav toime, mis kestab 24 tundi. See toime ilmneb
annustes, mille kasutamisel diureetiline toime on minimaalne.
Selle ravimi vererõhku alandav toime on proportsionaalne arteriaalse süsteemi elastsuse paranemisele
ja totaalse ja perifeerse veresoonte resistentsuse vähenemisele.
Indapamiid vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat.
Tiasiiddiureetikumi ja tiasiidi tüüpi diureetikumi annuse suurendamisel saavutab nende ravimite
vererõhku alandav toime maksimumi, samas sagenevad kõrvaltoimed ja süveneb nende raskus. Kui
ravi ei ole efektiivne, ei tohi annust suurendada.
On tõestatud, et hüpertensiivsete patsientide lühiajalise, keskmise pikkusega ja pikaajalise ravi
jooksul indapamiid:
- ei mõjuta lipiidide metabolismi: triglütseriidid, LDL-kolesterool ja HDL-kolesterool,
- ei mõjuta süsivesikute metabolismi, isegi mitte kõrgvererõhutõvega diabeeti põdevatel
patsientidel.

NOLITERAX'iga seotud:
Perindopriili ja indapamiidi koosmanustamine ei muuda nende ainete farmakokineetilisi omadusi,
need on samasugused kui monoteraapia korral.

Perindopriiliga seotud:

Perindopriil imendub suukaudse manustamise järgselt kiiresti, plasmakontsentratsiooni maksimum
saabub 1 tunni jooksul. Perindopriili plasma poolväärtusaeg on 1 tund.
Perindopriil on eelravim, 27% manustatud ravimist jõuab vereringesse selle aktiivse metaboliidi
perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile, tekib veel 5 inaktiivset metaboliiti.
Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3...4 tunni jooksul.
Toit vähendab perindopriili muutmist perindoprilaadiks, sellest tulenevalt ka biosaadavust, seega
tuleks perindopriilarginiini päevane annus manustada hommikuti enne sööki.
On tõestatud, et perindopriili annus ja selle kontsentratsioon plasmas on lineaarselt seotud.
Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaat seondub
plasmavalkudega, peamiselt angiotensiini konverteeriva ensüümiga (see on kontsentratsioonist
sõltuv), 20% ulatuses.
Perindoprilaat eritub uriiniga, mitteseotud fraktsiooni lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi,
mistõttu püsikontsentratsioon saabub 4 päeva jooksul.
Perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel ning samuti südame- või neerukahjustusega
patsientidel. Neerupuudulikkuse puhul sõltub annuse suurus neerupuudulikkuse raskusastmest
(kreatiniini kliirens).
Perindoprilaadi kliirens dialüüsil on 70 ml/min.
Perindopriili farmakokineetika on muutunud maksatsirroosiga haigetel: perindopriili maksakliirens on
vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja annust ei
ole vaja korrigeerida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Indapamiidiga seotud:
Indapamiid imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult.
Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse inimestel ligikaudu 1 tund pärast ravimi
suukaudset manustamist. Ravim seondub 79% ulatuses plasma valkudega.
Poolväärtusaeg on 14 ja 24 tunni vahel (keskmine 18 tundi). Korduval manustamisel kumulatsiooni ei
teki. Põhiliselt eritub inaktiivsete metaboliitidena uriini (70% manustatud annusest) ja roojaga (22%).
Neerupuudulikkusega haigetel ei ole farmakokineetilised näitajad muutunud.

Perindopriil/indapamiidi kombinatsiooni toksilisus on veidi suurem kui tema komponentidel. Rottidel
ei ole suurenenud neerukahjustust leitud. Kombinatsioon on põhjustanud gastrointestinaalset
toksilisust koertel ja näib, et tiinetel rottidel on toksiline toime tugevam (võrreldes perindopriiliga).
Siiski, need kõrvaltoimed on esinenud annustes, mis on palju suuremad, kui terapeutilised doosid.

Perindopriiliga seotud:
Kroonilises suukaudse toksilisuse uuringutes (rottidel ja ahvidel) olid märklaudorganiks neerud, kuid
neerukahjustus oli mööduv.
In vitro ja In vivo andmetel ei ole täheldatud mutageensust.
Reproduktsioonitoksikoloogia uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud
embrüotoksilisust ega teratogeensust. Siiski, on andmeid, et angiotensiini konverteeriva ensüümi
inhibiitorid mõjutavad loote arengut hilises faasis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja
kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ja loote- ning sünnijärgset surma.
Kartsinogeensust rottidel ja hiirtel pikaaegsetes uuringutes ei täheldatud.

Indapamiidiga seotud:
Indapamiidi kõrgeimate suukaudsete annuste (40...8000-kordse terapeutilisest annusest) manustamine
erinevatele loomaliikidele on näidanud ravimi diureetilise toime tugevnemist. Olulisemad mürgistuse
sümptomid akuutse toksilisuse uuringutes indapamiidiga, mida manustati intravenoosselt või
intraperitoneaalselt, olid seotud indapamiidi farmakoloogilise toimega, s.o bradüpnoe ja perifeerne
vasodilatatsioon.
Indapamiidil ei ole uuringutes täheldatud mutageenseid ega kartsinogeenseid toimeid.

Tableti sisu:
Laktoosmonohüdraat
Magneesiumstearaat (E470B)
Maltodekstriin
Kolloidne veevaba ränidioksiid
Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Tableti kate:
Glütserool (E422)
Hüpromelloos (E464)
Makrogool 6000
Magneesiumstearaat (E470B)
Titaandioksiid (E171)

Ei kohaldata.

2 aastat.

Hoida pakend tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

14, 20, 28, 30 või 50 tabletti polüpropüleenist tabletipurgis, mis on varustatud madala tihedusega
polüetüleenist voolavuse vähendaja ja madala tihedusega polüetüleenist korgiga, mille all on valge
desikantgeel.
Pakendi suurused:
1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 või 1 x 50 tabletti



2 x 28, 2 x 30 või 2 x 50 tabletti



3 x 30 tabletti



10 x 50 tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.