MONKASTA
Toimeained: montelukast
Ravimi vorm: närimistablett
Ravimi tugevus: 4mg 28TK
Retseptiravim
Seotud teemad
Pakendi infoleht: teave kasutajale
Ravimi omaduste kokkuvõte
Ravimi omaduste kokkuvõtte PDF
1. Ravimpreparaadi nimetus
Monkasta, 4 mg närimistabletid
Monkasta, 5 mg närimistabletid
2. Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis
Monkasta, 4 mg närimistabletid
Üks närimistablett sisaldab 4 mg montelukasti (montelukastnaatriumina).
Monkasta, 5 mg närimistabletid
Üks närimistablett sisaldab 5 mg montelukasti (montelukastnaatriumina).
INN. Montelukastum
Teadaolevat toimet omavad abiained:
Monkasta, 4 mg närimistabletid:
Üks närimistablett sisaldab 1,2 mg aspartaami.
Monkasta, 5 mg närimistabletid:
Üks närimistablett sisaldab 1,5 mg aspartaami.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. Ravimvorm
Närimistablett.
Monkasta, 4 mg närimistabletid
Roosad, marmorjad, ümmargused, kergelt kaksikkumerad, kaldservadega tabletid, mille ühel küljel on
märge 4.
Monkasta, 5 mg närimistabletid
Roosad, marmorjad, ümmargused, kergelt kaksikkumerad, kaldservadega tabletid, mille ühel küljel on
märge 5.
4. Kliinilised andmed
4.1. Näidustused
Monkasta, 4 mg närimistabletid
Kerge kuni keskmise raskusega astma täiendav ravi 2- kuni 5-aastastel patsientidel, kellel
inhaleeritavad kortikosteroidid ning lühitoimelised beetaagonistid ei taga adekvaatset kliinilist
ravitulemust.
Alternatiivse ravivõimalusena väikeses annuses inhaleeritavale kortikosteroidile kerge raskusega
astmaga 2- kuni 5-aastastel patsientidel, kellel ei ole hiljuti olnud astmahoogu, mis oleks nõudnud
suukaudsete kortikosteroidide kasutamist ning kes ei ole võimelised kasutama inhaleeritavaid
kortikosteroide (vt lõik 4.2).
Astma profülaktika alates 2-aasta vanusest, milles oluline osa on füüsilisest koormusest indutseeritud
bronhokonstriktsioonil.
Monkasta, 5 mg närimistabletid
Kerge kuni keskmise raskusega astma täiendav ravi 6- kuni 14-aastastel patsientidel, kellel
inhaleeritavad kortikosteroidid ning lühitoimelised beetaagonistid ei taga adekvaatset kliinilist
ravitulemust.
Alternatiivse ravivõimalusena väikeses annuses inhaleeritavale kortikosteroidile kerge raskusega
astmaga 6- kuni 14-aastastel patsientidel, kellel ei ole hiljuti olnud astmahoogu, mis oleks nõudnud
suukaudsete kortikosteroidide kasutamist ning kes ei ole võimelised kasutama inhaleeritavaid
kortikosteroide (vt lõik 4.2).
Astma profülaktika alates 6 aasta vanusest, milles oluline osa on füüsilisest koormusest indutseeritud
bronhokonstriktsioonil.
4.2. Annustamine ja manustamisviis
Üldised soovitused
Monkasta ravitoime astma kliinilisele pildile ilmneb ühe päeva jooksul. Patsientidele tuleks soovitada
jätkata Monkasta võtmist isegi siis, kui nende astma on kontrolli all, samuti ka astma süvenemise
perioodil.
Neerupuudulikkusega või kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse
kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Annused on
samad nii meessoost kui naissoost patsientidele.
Monkasta alternatiivse ravivõimalusena väikeses annuses inhaleeritavate kortikosteroidide asemel
kerge püsiva astma korral
Montelukasti ei soovitata kasutada monoteraapiana mõõduka püsiva astmaga patsientidel.
Montelukasti kasutamist alternatiivse ravivalikuna väikeses annuses inhaleeritavate kortikosteroidide
asemel kerge püsiva astmaga lastel võib kaaluda ainult patsientidel, kellel ei ole hiljuti olnud tõsiseid
astmahoogusid, mis oleksid vajanud suukaudsete kortikosteroidide kasutamist ning kelle puhul on
näidatud, et nad ei ole võimelised kasutama inhaleeritavaid kortikosteroide (vt lõik 4.1). Kerge püsiv
astma on defineeritud astma sümptomitena, mille esinemissagedus on rohkem kui üks kord nädalas,
kuid harvemini kui üks kord päevas ja öised sümptomid esinevad sagedamini kui kaks korda kuus,
kuid harvemini kui üks kord nädalas ning episoodide vahel on kopsufunktsioon normaalne. Kui
kordusvisiidi ajaks ei saavutata rahuldavat astma kompensatsiooni (tavaliselt ühe kuu möödumisel),
tuleb hinnata astmaravi astmikul põhinevat lisa- või muu põletikuvastase ravi vajadust. Patsiente tuleb
perioodiliselt hinnata astma kompensatsiooni suhtes.
Monkasta astma profülaktikaks 2...5-aastastele patsientidele, kellel on valdavaks komponendiks
füüsilisest koormusest tingitud bronhokonstriktsioon
2...5-aastastel patsientidel võib püsiva astma valdavaks ilminguks olla koormusest tingitud
bronhokonstriktsioon, mis vajab ravi inhaleeritavate kortikosteroididega. Patsiente tuleb jälgida peale
2- kuni 4-nädalast ravi montelukastiga. Kui rahuldavat tulemust ei saavutata, tuleb kaaluda lisaravi või
teist ravimeetodit.
Ravi Monkasta'ga seoses teiste astma ravimeetoditega
Kui Monkasta’t kasutatakse täiendava ravimina lisaks inhaleeritavatele kortikosteroididele, ei tohi
inhaleeritavaid kortikosteroide järsult asendada Monkasta’ga (vt lõik 4.4).
Teised saadaolevad tugevused/ravimvormid:
10 mg tabletid on saadaval 15-aastastele ja vanematele noorukitele ja täiskasvanutele.
Selles vanusegrupis olevate närimisraskustega laste jaoks on saadaval 4 mg graanulite ravimvorm.
Monkasta, 4 mg närimistabletid
Seda ravimit tuleb lapsele manustada täiskasvanu järelevalve all.
Annus 2...5-aastastele lastele on üks 4 mg närimistablett ööpäevas, mis võetakse sisse õhtuti. Kui
ravimit võetakse koos toiduga, tuleb Monkasta't võtta 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki. Annuse
kohandamine selles vanusegrupis ei ole vajalik. 4 mg närimistablettide ohutust ja efektiivsust ei ole
alla 2 aastastel lastel hinnatud.
Monkasta, 5 mg närimistabletid
Seda ravimit tuleb lapsele manustada täiskasvanu järelevalve all.
Annus 6...14-aastastele lastele on üks 5 mg närimistablett ööpäevas, mis võetakse sisse õhtuti. Kui
ravimit võetakse koos toiduga, tuleb Monkasta't võtta 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki. Annuse
kohandamine selles vanusegrupis ei ole vajalik.
4.3. Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Patsiente tuleb hoiatada, et nad kunagi ei kasutaks suukaudset montelukasti ägedate astmahoogude
raviks ning et nad hoiaksid oma tavalised sobivad esmaabiravimid kergesti kättesaadavas kohas.
Ägeda hoo korral tuleb kasutada lühitoimelist inhaleeritavat beetaagonisti. Kui patsiendid vajavad
rohkem lühitoimeliste beetaagonistide inhalatsioone kui tavaliselt, peavad nad pidama nõu oma arstiga
niipea kui võimalik.
Inhaleeritavaid või suukaudseid kortikosteroide ei tohi Monkasta’ga järsult asendada.
Puuduvad andmed, mis näitaksid, et suukaudsete kortikosteroidide annust võib vähendada, kui
samaaegselt manustatakse montelukasti.
Harvadel juhtudel võib astmavastast ravi, sh montelukasti saavatel patsientidel esineda süsteemne
eosinofiilia, mis mõnikord avaldub vaskuliidi kliiniliste tunnustena, mis vastavad Churg-Strauss’i
sündroomile - seisundile, mida sageli ravitakse süsteemse kortikosteroidraviga. Need juhud on
enamasti, kuid mitte alati olnud seotud suukaudse kortikosteroidravi vähendamise või ärajätmisega.
Võimalust, et leukotrieeni retseptori antagonistid võivad olla seotud Churg-Strauss’i sündroomi
ilmnemisega ei saa välistada ega kindlaks teha. Arstid peavad olema valvsad eosinofiilia, vaskuliitilise
lööbe, kopsusümptomite süvenemise, kardiaalsete komplikatsioonide ja/või neuropaatia ilmnemise
suhtes patsientidel. Patsiendid, kellel need sümptomid tekivad, tuleb ravirežiim üle vaadata.
4 mg närimistablettide ohutust ja efektiivsust ei ole alla 2-aastastel lastel kindlaks tehtud.
Erihoiatused abiainete kohta
Monkasta sisaldab aspartaami. See on fenüülalaniini allikas. See võib olla ohtlik fenüülketonuuriaga
lastele.
4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Montelukasti võib manustada koos teiste astma krooniliseks raviks ja profülaktikaks rutiinselt
kasutatavate ravimitega. Ravimite koostoimeuuringutes ei olnud montelukastil soovitatud kliinilises
annuses kliiniliselt olulisi toimeid järgmiste ravimite farmakokineetikale: teofülliin, prednisoon,
prednisoloon, suukaudsed kontratseptiivid (etünüülöstradiool/noretindroon 35/1), terfenadiin,
digoksiin ja varfariin.
Montelukasti plasmakontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) oli patsientidel, kellele manustati
samaaegselt fenobarbitaali, ligikaudu 40% väiksem. Kuna montelukast metaboliseeritakse CYP 3A4,
2C8 ja 2C9 poolt, tuleb olla ettevaatlik, eriti laste puhul, kui montelukasti manustatakse koos CYP
3A4, 2C8 ja 2C9 indutseerijatega, nagu fenütoiin, fenobarbitaal ja rifampitsiin.
In vitro uuringud on näidanud, et montelukast on tugev CYP 2C8 inhibiitor. Siiski andmed kliinilistest
ravimite koostoimeteuuringutest, mis sisaldasid montelukasti ja rosiglitasooni (referentssubstraat, mis
esindab primaarselt CYP 2C8 poolt metaboliseeritavaid ravimeid), näitasid, et montelukast ei pärsi
CYP 2C8 in vivo. Seetõttu ei ole oodata, et montelukast mõjutaks märkimisväärselt selle ensüümi
poolt metaboliseeritavate ravimite (nt paklitakseel, rosiglitasoon ja repagliniid) metabolismi.
In vitro uuringud on näidanud, et montelukast on CYP 2C8 substraat ja vähem olulisel määral 2C9 ja
3A4 substraat. Kliinilises ravimite koostoime uuringus montelukasti ja gemfibrosiiliga (nii CYP 2C8
kui ka 2C9 inhibiitor), suurendas gemfibrosiil montelukasti süsteemse ekspositsiooni 4,4-kordseks.
Tavapäraselt ei ole montelukasti annust vaja kohandada manustamisel koos gemfibrosiili või tugevate CYP 2C8 inhibiitoritega, kuid arst peab olema teadlik, et kõrvaltoimed võivad
sageneda/tugevneda.
In vitro andmete põhjal ei eeldata kliiniliselt olulisi ravimi koostoimeid vähem tugevate CYP 2C8
inhibiitoritega (nt trimetoprim). Montelukasti manustamine koos itrakonasooliga (tugev CYP 3A4
inhibiitor) ei suurendanud oluliselt montelukasti süsteemset ekspositsiooni.
4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Loomkatsed ei viita kahjulike toimete esinemisele rasedusele või embrüo/loote arengule.
Piiratud andmed saadaolevatest rasedate andmebaasidest ei vihja põhjuslikule seosele montelukasti ja
väärarendite (st jäsemete defektide) tekke vahel, millest on harva teatatud ülemaailmsete
turuletulekujärgsete kogemuste põhjal.
Monkasta't võib kasutada raseduse ajal ainult juhul, kui seda peetakse selgelt vajalikuks.
Imetamine
Uuringud rottidel on näidanud, et montelukast eritub piima (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas montelukast
eritub inimese rinnapiima.
Monkasta't võib kasutada rinnaga toitvatel emadel ainult juhul, kui seda peetakse selgelt
möödapääsmatuks.
4.7. Toime reaktsioonikiirusele
Eeldatavalt ei mõjuta montelukast patsiendi võimekust autot juhtida või masinaid käsitseda. Siiski on
väga harvadel juhtudel kirjeldatud uimasust või pearinglust.
4.8. Kõrvaltoimed
Montelukastravi käigus tekkida võivad kõrvaltoimed klassifitseeritakse esinemissageduse alusel
alljärgnevatesse rühmadesse:
väga sage (≥1/10)
sage (≥1/100 kuni <1/10)
aeg-ajalt (≥1/1 000 kuni <1/100)
harv (≥1/10000 kuni <1/1000)
väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Montelukasti on kliinilistes uuringutes hinnatud järgnevalt:
-
10 mg õhukese polümeerikattega tablette ligikaudu 4000 täiskasvanud patsiendil ja noorukil
vanuses alates 15. eluaastat.
-
5 mg närimistablette ligikaudu 1750 6...14-aastasel lapsel ja
-
4 mg närimistablette 851 2...5-aastasel lapsel.
Montelukasti on kliinilises uuringus hinnatud vahelduva astmaga patsientidel järgmiselt:
-
4 mg graanulid ja närimistabletid 1038 lapsel vanuses 6 kuud kuni 5 aastat.
Järgnevatest ravimiga seotud kõrvaltoimetest on kliinilistes uuringutes teatatud sageli (≥1/100 kuni
<1/10) patsientidel, keda raviti montelukastiga ning suurema esinemissagedusega kui platseeboga
ravitud patsientidel:
Organsüsteemi klass
Täiskasvanud
6...14-aastased
2...5-aastased
patsiendid alates
lapsed (üks 8-
lapsed (üks 12-
15. eluaastast (kaks
nädalane uuring;
nädalane uuring;
12-nädalast
n=201) (kaks 56-
n=461) (üks 48-
uuringut; n=795)
nädalast uuringut;
nädalane uuring;
n=615)
n=278)
Närvisüsteemi häired
Peavalu
Peavalu
Seedetrakti häired
Kõhuvalu
Kõhuvalu
Üldised häired ja
Janu
manustamiskoha reaktsioonid
Pikaajalise ravi korral kliinilistes uuringutes piiratud arvul patsientidel - täiskasvanutel kuni 2 aasta ja
6...14-aastastel lastel kuni 12 kuu jooksul - ohutusprofiil ei muutunud.
Kumulatiivselt raviti montelukastiga 502 last vanuses 2...5 aastat vähemalt 3 kuud, 338 patsienti 6
kuud või kauem ja 534 patsienti 12 kuud või kauem. Pikaajalise ravi korral ei muutunud ka nendel
patsientidel ravimi ohutusprofiil.
Turuletulekujärgne kogemus
Järgmises tabelis on organsüsteemi klassi ja kõrvaltoime termini järgi loetletud ravimi
turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimed. Esinemissageduse kategooriate hindamine põhines
vastavatel kliiniliste uuringute andmetel.
Organsüsteemi klass
Esinemissageduse Kõrvaltoime
kategooria
Infektsioonid ja infestatsioonid
Väga sage
ülemiste hingamisteede nakkus†
Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv
suurenenud eelsoodumus verejooksu tekkeks
Immunsüsteemi häired
Aeg-ajalt
ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaksia
Väga harv
maksa eosinofiilne infiltratsioon
Psühhiaatrilised häired
Aeg-ajalt
ebaharilikud unenäod, sh hirmuunenäod,
unetus, somnambulism, ärrituvus, ärevus,
rahutus, agiteeritus,sh agressiivne käitumine
või vaenulikkus, depressioon
Harv
treemor
Väga harv
hallutsinatsioonid, desorientatsioon,
enesetapumõtted ja suitsidaalne käitumine
(suitsidaalsus)
Närvisüsteemi häired
Aeg-ajalt
pearinglus, uimasus, paresteesia/hüpesteesia,
krambid
Südame häired
Harv
palpitatsioonid
Respiratoorsed, rindkere ja
Aeg-ajalt
ninaverejooks
mediastiinumi häired
Väga harv
Churg-Straussi sündroom (CSS) (vt lõik 4.4)
Seedetrakti häired
Sage
kõhulahtisus‡, iiveldus‡, oksendamine‡
Aeg-ajalt
suukuivus, düspepsia
Maksa ja sapiteede häired
Sage
seerumi transaminaaside (ALAT, ASAT)
aktiivsuse suurenemine
Väga harv
hepatiit (kaasa arvatud kolestaatiline,
hepatotsellulaarne ja maksakahjustuse
segavorm)
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage
lööve‡
Aeg-ajalt
verevalumite teke, nõgestõbi, pruuritus
Harv
angioödeem
Väga harv
nodoosne erüteem, multiformne erüteem
Lihas-skeleti ja sidekoe
Aeg-ajalt
liigesvalu, lihasvalu, sh lihaskrambid
kahjustused
Üldised häired ja
Sage
püreksia‡
manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt
asteenia/väsimus, halb enesetunne, tursed
†See esinenud kõrvaltoime, millest anti montelukasti saavatel patsientidel teada väga sageli, esines
väga sageli ka kliinilistes uuringutes platseebot saanud patsientidel.
‡See esinenud kõrvaltoime, millest anti montelukasti saavatel patsientidel teada sageli, esines sageli ka
kliinilistes uuringutes platseebot saanud patsientidel.
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9. Üleannustamine
Spetsiifilist teavet montelukasti üleannustamise ravi kohta ei ole saadaval. Kroonilise astma uuringutes
on montelukasti manustatud täiskasvanutele annustes kuni 200 mg ööpäevas 22 nädala jooksul ning
lühiajalistes uuringutes kuni 900 mg ööpäevas ligikaudu ühe nädala jooksul ilma kliiniliselt oluliste
kõrvaltoimeteta.
Turuletulekujärgsel kasutamisel ja kliinilistes uuringutes on esinenud teateid ägedast üleannustamisest
montelukastiga. Nende hulka kuuluvad teated täiskasvanutel ja lastel nii suurte annustega nagu 1000
mg (ligikaudu 61 mg/kg 42 kuu vanusel lapsel). Vaadeldud kliinilised ja laboratoorsed leiud olid
kooskõlas ohutusprofiiliga täiskasvanutel ja lastel. Enamikes üleannustamiste teadetes ei olnud
kõrvaltoimeid esinenud. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed olid kooskõlas montelukasti
ohutusprofiiliga ja nende hulka kuulusid kõhuvalu, unisus, janu, peavalu, oksendamine ja
psühhomotoorne hüperakiivsus.
Ei ole teada, kas montelukast on dialüüsitav peritoneaal- või hemodialüüsil.
5. Farmakoloogilised andmed
5.1. Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Teised süsteemsed hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks
kasutatavad ained. Leukotrieeniretseptorite antagonistid.
ATC-kood: R03DC03
Toimemehhanism
Tsüsteinüülleukotrieenid (LTC , LTD , LTE ) on tugevatoimelised põletikku soodustavad
4
4
4
eikosanoidid, mis vabanevad erinevatest rakkudest sh nuumrakkudest ja eosinofiilidest. Need olulised
proastmaatilised mediaatorid seonduvad tsüsteinüülleukotrieenide (CysLT) retseptoritega, mida on
leitud inimese hingamisteedest ning need põhjustavad hingamisteede reaktsioone, sh
bronhokonstriktsiooni, lima sekretsiooni, veresoonte läbilaskvust ja eosinofiilide kogunemist.
Montelukast on suukaudselt manustatuna aktiivne toimeaine, mis seondub kõrge afiinsuse ja
selektiivsusega CysLT retseptoritega.
1
Farmakodünaamilised toimed
Kliinilistes uuringutes inhibeerib montelukast bronhokonstriktsiooni inhaleeritud LTD -st tingituna
4
juba nii väikestes annustes nagu 5 mg. Pärast suu kaudu manustamist avaldus montelukasti
bronhodilateeriv toime kahe tunni jooksul. Beetaagonistide poolt põhjustatud bronhodilateeriv toime
lisandus montelukasti poolt põhjustatud toimele. Ravi montelukastiga inhibeeris nii varase kui hilise
faasi antigeeni poolt välja kutsutud bronhokonstriktsiooni. Platseeboga võrreldes vähendas
montelukast perifeerse vere eosinofiilide sisaldust täiskasvanutel ja lastel. Eraldi uuringus vähendas
ravi montelukastiga märkimisväärselt hingamisteedes olevate eosinofiilide hulka (määrates rögast).
Täiskasvanutel ja lastel vanuses 2...14 aastat vähendas montelukast platseeboga võrreldes perifeerses
veres eosinofiilide hulka, samal ajal parandades kliinilist astma kontrolli.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Uuringutes täiskasvanutel näitas montelukast 10 mg manustatuna üks kord ööpäevas platseeboga
võrreldes märkimisväärset hommikuse FEV paranemist (10,4%
1
vs 2,7% muutus algväärtusest), AM
väljahingamise tippvoolu (PEFR) paranemist (24,5 l/min vs 3,3 l/min muutus algväärtusest) ning
märkimisväärset totaalse beetaagonistide kasutamise vähenemist (-26,1% vs -4,6% muutus
algväärtusest). Patsiendi poolt teatatud päevaste ja öiste astma sümptomite paranemise skoor oli
märkimisväärselt parem platseebo omadest.
Uuringud täiskasvanutel näitasid montelukasti võimet suurendada inhaleeritavate kortikosteroidide
kliinilist toimet (FEV % muutus algväärtusest inhaleeritav beklometasoon + montelukast
1
vs
beklometasoon: 5,43% vs 1,04%; beetaagonisti kasutamine: -8,70% vs 2,64%). Võrreldes
inhaleeritava beklometasooniga (200 mikrogrammi kaks korda ööpäevas vahemahutiga) näitas
montelukast kiiremat esmast vastust, kuigi 12-nädalasel uuringu jooksul kindlustas beklometasoon
suurema keskmise ravitoime (FEV % muutus algväärtusest montelukast
vs beklometasoon: 7,49% vs
13,3%; beetaagonisti kasutamisel: - 28,28% vs -43,89%). Siiski, võrreldes beklometasooniga saavutati
suurel protsendil montelukastiga ravitud patsientidest sarnased kliinilised vastused (nt 50%-l
beklometasooniga ravitud patsientidest saavutati FEV paranemine u 11% või enam üle algväärtuse,
1
samas kui ligikaudu 42%-l montelukastiga ravitud patsientidest saadi sama vastus).
12-nädalases platseebokontrollitud uuringus lastel vanuses 2...5 aastat paranesid astma kontrolli
parameetrid 4 mg montelukasti üks kord ööpäevas manustamisel, võrreldes platseeboga, sõltumatult
samaaegsest kontrollravist (inhaleeritav/nebuliseeritav kortikosteroid või inhaleeritav/nebuliseeritav
naatriumkromoglükaat). Kuuskümmend protsenti patsientidest ei saanud muud kontrollravi.
Montelukast parandas võrreldes platseeboga päevaseid sümptomeid (sh köhimist, kähisemist,
hingamisraskust ja piiratud aktiivsust) ja öiseid sümptomeid. Montelukast vähendas samuti ’vajaduse
korral’ manustatavate beetaagonistide ja esmaabi kortikosteroidide kasutamist astma halvenemisel
võrreldes platseeboga. Patsientidel, kes said montelukasti, oli rohkem astmavabu päevi kui nendel, kes
said platseebot. Ravitoime saavutati pärast esimest annust.
12-nädalases uuringus täiskasvanutel näidati märkimisväärset füüsilisest koormusest tingitud
bronhokonstriktsiooni (EIB) vähenemist (maksimaalne FEV langus 22,33% montelukastiga
1
vs
32,40% platseeboga; aeg FEV taastumiseks 5% piirides algväärtusest oli 44,22 min
1
vs 60,64 min).
See toime säilis 12-nädalase uuringuperioodi jooksul. EIB vähenemist näidati ka lühiajalises uuringus
6...14-aastastel lastel (maksimaalne FEV langus 18,27% montelukasti
1
vs 26,11% platseebo korral;
aeg FEV taastumiseks 5% piirides algväärtusest oli 17,76 min
1
vs 27,98 min). Mõlemas uuringus
näidati toimet manustamisintervalli üks kord ööpäevas lõpus.
Aspiriini suhtes tundlikel astmahaigetel, kes said samaaegselt inhaleeritavaid ja/või suukaudseid
kortikosteroide, viis ravi montelukastiga astmakontrolli olulise paranemiseni platseeboga võrreldes
(FEV 8,55%
1
vs -1,74% muutus algväärtusest ja kogu beetaagonisti kasutamise vähenemine -27,78%
vs 2,09% muutus algväärtusest).
Lapsed
12-kuulises platseebokontrollitud uuringus kerge astma ja episoodiliste ägenemistega lastel, vanuses
2...5 aastat vähendas 4 mg montelukasti manustatuna üks kord ööpäevas märkimisväärselt (p ≤ 0,001)
aastast astma episoodiliste ägenemiste (EE) määra võrreldes platseeboga (vastavalt 1,60 EE vs 2,34
EE), [EE defineeritud kui ≥ 3 järjestikust päeva päevaste sümptomitega, mis nõuavad beetaagonisti või
kortikosteroidi (suukaudse või inhaleeritava) kasutamist või astmast põhjustatud hospitaliseerimist].
Protsentuaalne aastase EE määra vähenemine oli 31,9%, 95% CI-ga 16,9, 44,1.
8-nädalases uuringus 6...14-aastastel lastel parandas 5 mg montelukasti manustatuna üks kord
ööpäevas platseeboga võrreldes märkimisväärselt respiratoorset funktsiooni (FEV 8,71%
1
vs 4,16%
muutus algväärtusest; AM PEFR 27,9 l/min vs 17,8 l/min muutus algväärtusest) ning vähendas
vastavalt vajadusele manustatavate beetaagonistide kasutamist (-11,7% vs +8,2% muutus
algväärtusest).
12-kuulises uuringus, mis võrdles montelukasti ja inhaleeritava flutikasooni efektiivsust astma
kontrollis 6...14-aastastel kerge püsiva astmaga lastel, ei olnud montelukast halvem flutikasoonist
astma esmaabiravimite vabade päevade (RFD) protsentuaalse suurenemise osas. Keskmiselt 12-
kuulisel raviperioodil suurenes astma RFD montelukastigrupis protsentuaalselt 61,6-lt 84,0-ni ja
flutikasoonigrupis 60,9-lt 86,7-ni. Gruppidevaheline erinevus LS-i keskmises kasvus astma RFD-l oli
protsentuaalselt -2,8 95% CI-ga -4,7, -0,9. Nii montelukast kui ka flutikasoon parandasid astma
kontrolli sekundaarseid muutujaid hinnatava 12-kuulise raviperioodi jooksul:
-
FEV suurenes 1,83 l-lt 2,09 l-ni montelukastigrupis ja 1,85 l-lt 2,14 l-ni flutikasoonigrupis.
1
Gruppidevaheline erinevus LS-i keskmises kasvus oli FEV -l -0,02 l, 95% CI-ga -0,06, 0,02.
1
Keskmine suurenemine %-des prognoositava FEV algväärtusest oli 0,6% montelukasti
1
ravigrupis ja 2,7% flutikasooni ravigrupis. Erinevus LS keskmiste algväärtuse muutumise vahel
%-des prognoositava FEV osas oli 2,2%, 95% CI-ga -3,6, -0,7.
1
-
beetaagonistide kasutamisega päevade protsent kahanes 38,0-lt 15,4-ni montelukastigrupis ja
38,5-lt 12,8-ni flutikasoonigrupis. Gruppidevaheline erinevus LS keskmistes oli beetaagonistide
kasutamisega päevade protsendis 2,7, 95% CI-ga 0,9, 4,5.
-
Astmahoogudega patsientide protsent (astmahoog defineeriti kui astma raskenemise periood,
mis nõudis suukaudsete steroidide kasutamist, erakorralist pöördumist arsti kabinetti,
erakorralise meditsiini osakonna külastust või hospitaliseerimist) oli 32,2 montelukastigrupis ja
25,6 flutikasoonigrupis; võimaluste suhe (95% CI-ga) oli võrdne 1,38-ga (1,04, 1,84).
-
Uuringuperioodil süsteemseid (peamiselt suukaudseid) kortikosteroide kasutavate patsientide
protsent oli 17,8% montelukastigrupis ja 10,5% flutikasoonigrupis. Gruppidevaheline erinevus
LS-i keskmistes oli 7,3%, 95% CI-ga 2,9, 11,7.
Platseebokontrollitud uuringus lastel vanuses 6 kuud kuni 5 aastat, kellel oli vahelduv astma kuid ei
esinenud püsivat astmat, manustati ravimit, kas 12-kuulise perioodi jooksul 4 mg montelukasti üks
kord ööpäevas või 12-päevaste seeriatena peale vahelduva astmahoo algust. Puudusid
märkimisväärsed erinevused patsientide vahel keda raviti monteleukast 4 mg või platseeboga
astmahooga (mida defineeriti kui astmahoogu, mis vajas tervishoiuteenuste kasutamist, näiteks
plaanivälist visiiti arsti juurde, erakorralise meditsiini osakonda või haiglasse; või ravi suukaudse,
intravenoosse või intramuskulaarse kortikosteroidiga) kulmineeruvate astma episoodide arvu osas.
5.2. Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Pärast suukaudset manustamist imendub montelukast kiiresti. Täiskasvanutel saabub tühja kõhuga
manustatud 10 mg õhukese polümeerikattega tableti keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon
(C ) kolme tunniga (T ) pärast manustamist. Keskmine biosaadavus suukaudsel manustamisel on
max
max
64%. Suukaudsel manustamisel ei mõjuta standardne toit keskmist biosaadavust ega C . Ohutust ja
max
efektiivsust demonstreeriti kliinilistest uuringutes, kus 10 mg õhukese polümeerikattega tablette
manustati sõltumata söömise ajast.
Täiskasvanutel saavutatakse tühja kõhuga manustatud 5 mg närimistablettidega C kahe tunni
max
jooksul pärast manustamist. Keskmine biosaadavus suukaudsel manustamisel on 73% ning see langeb
63%-ni koosmanustamisel standardse toiduga.
Pärast 4 mg närimistableti manustamist 2...5-aastastele tühja kõhuga lastele saavutatakse C kahe
max
tunni jooksul pärast manustamist. Keskmine C on 66% on kõrgem, samas kui keskmine C on
max
min
madalam kui täiskasvanutel, kes said 10 mg tableti.
Jaotumine
Montelukast seondub enam kui 99% ulatuses plasmavalkudega. Montelukasti püsikontsentratsiooni
jaotusruumala on keskmiselt 8...11 liitrit. Radioaktiivse märgisega montelukasti katsed rottidel
näitavad minimaalset hematoentsefaalbarjääri läbivust. Lisaks oli radioaktiivse märgisega materjali
kontsentratsioon 24 tundi pärast manustamist kõikides teistes kudedes minimaalne.
Biotransformatsioon
Montelukast metaboliseerub ulatuslikult. Raviannustega uuringutes ei ole montelukasti metaboliitide
plasmakontsentratsioonid püsikontsentratsiooni tingimustes määratavad ei täiskasvanutel ega lastel.
.In vitro uuringud, milles kasutati inimese maksa mikrosoome, viitasid sellele, et tsütokroomid P450
3A4, 2A6 ja 2C9 osalevad montelukasti metabolismis. Põhinedes edasistele inimese maksa
mikrosoomidega in vitro teostatud uuringute tulemustele ei inhibeeri montelukasti raviaegsed
plasmakontsentratsioonid tsütokroome P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 või 2D6. Metaboliitide panus
montelukasti ravitoimesse on minimaalne.
Eritumine
Montelukasti keskmine plasma kliirens tervetel täiskasvanutel on 45 ml/min. Radioaktiivse märgisega
montelukasti suukaudse manustamise järgselt leiti 86% radioaktiivsusest 5 päeva väljaheidete kogumis
ning < 0,2% leiti uriinist. Seostades selle montelukasti hinnangulise suukaudse biosaadavusega, näitab
see, et montelukast ja selle metaboliidid erituvad peaaegu ainult sapiga.
Iseärasused patsientidel
Annuse kohandamine eakatele või kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidele ei ole
vajalik. Neerukahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna montelukast ja selle
metaboliidid erituvad sapiga, ei peeta annuse kohandamist neerukahjustusega patsientidele vajalikuks.
Puuduvad andmed montelukasti farmakokineetika kohta raske maksapuudulikkusega patsientidel
(Child-Pugh skoor > 9).
Suure montelukasti annuse puhul (20...60-kordne soovitatav annus täiskasvanutel) märgati teofülliini
plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seda toimet ei nähtud soovitatud annuse 10 mg üks kord
ööpäevas puhul.
5.3. Prekliinilised ohutusandmed
Toksikoloogilistes uuringutes loomadel märgati väikseid seerumi biokeemilisi muutusi ALAT,
glükoosi, fosfori ja triglütseriidide osas, mis olid olemuselt mööduvad. Toksilisuse nähud loomadel
olid suurenenud süljeeritus, seedetrakti sümptomid, kõhulahtisus ja ioonide tasakaaluhäired. Need
esinesid annuste juures, mis kindlustasid >17-kordse süsteemse ekspositsiooni, mida nähti kliiniliste
annuste korral. Ahvidel ilmnesid kõrvaltoimed alates annustest 150 mg/kg/ööpäevas (>232-kordne
võrreldes kliiniliste annustega nähtud süsteemse ekspositsiooniga). Loomkatsetes ei mõjutanud
montelukast fertiilsust ega reproduktiivsust süsteemse ekspositsiooni juures, mis ületab kliinilise
süsteemse ekspositsiooni rohkem kui 24-kordselt. Kerget kehakaalu vähenemist järeltulijatel märgati
emaste rottide fertiilsuse uuringus, kes said 200 mg/kg/ööpäevas (>69-kordne kliiniline süsteemne
ekspositsioon). Katsed küülikutel näitasid suurenenud mittetäieliku luustumise esinemissagedust,
samaaegsete kontroll-loomadega võrreldes süsteemse ekspositsiooni juures, mis ületas >24-kordselt
süsteemse ekspositsiooni kliiniliste annuste korral. Rottidel mingeid arenguhälbeid ei nähtud. On
näidatud, et montelukast läbib platsentaarbarjääri ning eritub loomade rinnapiima.
Ühekordse suukaudse montelukastnaatriumi kuni 5000 mg/kg annuse manustamise järgselt ei
esinenud hiirtel ega rottidel, kellele manustati testimiseks maksimaalset annust, ühtki surmajuhtumit
(vastavalt 15000 mg/m2 ja 30000 mg/m2 hiirtel ja rottidel). See annus on võrdne 25000-kordse
soovitatud annusega täiskasvanul (põhinedes täiskasvanud patsiendi kaalul 50 kg).
Leiti, et montelukast ei ole fototoksiline hiirtel UVA, UVB ja nähtava valguse spektris annuste kuni
500 mg/kg/ööpäevas juures (ligikaudu >200-kordne süsteemne ekspositsioon).
In vitro ja in vivo uuringutes näriliste liikidel ei olnud montelukast mutageenne ega tumorigeenne.
6. Farmatseutilised andmed
6.1. Abiainete loetelu
Mannitool (E421)
Mikrokristalliline tselluloos
Kroskarmelloosnaatrium
Hüdroksüpropüültselluloos
Aspartaam (E951)
Punane raudoksiid (E172)
Tumeda kirsi maitseaine (sisaldab ka glütserüül triatsetaati (E1518))
Magneesiumstearaat
6.2. Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3. Kõlblikkusaeg
3 aastat
6.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
6.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
OPA/Al/PVC//Al blistrid, pakendi suurused 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 140 või 200
närimistabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Erinõuded puuduvad.
7. Müügiloa hoidja
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Sloveenia
8. Müügiloa number
4 mg: 587808
5 mg: 587908
9. Esmase müügiloa väljastamise/müügiloa uuendamise kuupäev
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.06.2008
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.04.2013
10. Teksti läbivaatamise kuupäev
Ravimiametis kinnitatud mais 2014