HOLOXAN

Kopsu-, rinnanäärme-, emakakaela- ja munasarjakartsinoom, testise tuumorid, krooniline lümfoidne
leukeemia, Hodgkini lümfoom, mitte-Hodgkini lümfoom, sarkoomid, pankrease kartsinoom.

Lapsed ja noorukid - vt lõik 5.1: Lapsed.

Ifosfamiidi võivad manustada ainult arstid, kellel on selle ravimi kasutamisega kogemusi.

Annus tuleb määrata igale patsiendile individuaalselt. Annused ja ravi kestus ja/või ravikuuride
vaheliste perioodide pikkus sõltub näidustusest, kombineeritud ravi skeemist, patsiendi üldisest
terviseseisundist, elundite funktsioonist ning laboratoorsete analüüside tulemustest.


Enamiku näidustuste puhul kasutatavate annustamisskeemide juhend:

a)
8…12 g/m2 võrdsete päevaannustena üks kord päevas 3…5 päeva jooksul iga 2…4 nädala
tagant;

b)
5...6 g/m2 (maksimaalselt 10 g) manustatuna 24-tunnise infusioonina iga 3...4 nädala tagant.

Annustamissagedus määratakse müelosupressiooni astme ja luuüdi funktsiooni piisavaks taastumiseks
kuluva aja alusel. Tavaliselt tehakse neli ravikuuri, kuid on tehtud ka kuni seitse ravikuuri (neist kuus
24-tunniste infusioonidena). Retsidiivide puhul on kasutatud kordusravi.

Kombinatsioonis teiste sarnase toksilisusega ravimitega võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine
või ravivabade perioodide pikendamine.

Manustamise ajal või kohe pärast seda peab patsient jooma või talle tuleb infundeerida piisaval hulgal
vedelikku, et kiirendada diureesi urotoksilisuse riski vähendamiseks. Vt lõik 4.4.

Hemorraagilise tsüstiidi profülaktikaks tuleb ifosfamiidi kasutada koos mesnaga.

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt uurida ja veenduda, et neis ei esine
tahkeid osakesi ega värvuse muutust.
Enne parenteraalset manustamist peab pulber olema täielikult lahustunud.

Neerukahjustusega patsiendid
Neerukahjustusega patsientidel võib olla vajalik annuse kohandamine (vt lõik 4.4).

Ifosfamiid ja selle metaboliidid on dialüüsitavad. Dialüüsi vajavatel patsientidel tuleb kaaluda, milline
on sobiv ajavahemik ifosfamiidi manustamise ja dialüüsi vahel.

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik annuse kohandamine (vt lõik 4.4).

Eakad

Üldiselt tuleb eakale patsiendile annust määrates olla ettevaatlik, sest eakatel on sagedamini maksa-,
neeru- või südamefunktsioon halvenenud, esineb kaasuvaid haigusi või nad kasutavad teisi
ravimeid.(Vt lõik 5.2)

HOLOXANi ei tohi kasutada järgmistel juhtudel:
- ülitundlikkus ifosfamiidi suhtes,
- vereloome raskekujuline häire (eriti patsientidel, keda on eelnevalt ravitud tsütotoksiliste ainetega
või kiiritatud),
- aktiivne infektsioon,
- neerupuudulikkus (seerumi kreatiniinisisaldus >120 µmol/l) ja/või kuseteede obstruktsioon,
- tsüstiit,
- rasedus,
- rinnaga toitmine.

Patsientide individuaalsed riskitegurid ifosfamiidi toksiliste toimete ja nende tüsistuste avaldumiseks
võivad olla ravimi kasutamise vastunäidustused. Sellistes olukordades on vaja individuaalselt hinnata
riske ja eeldatavat kasulikkust.
Sõltuvalt kõrvaltoimete tõsidusest võib olla vajalik annuse muutmine või ravi katkestamine.

HOIATUSED

Müelosupressioon, immunosupressioon, infektsioonid

Ravi ifosfamiidiga võib põhjustada müelosupressiooni ja immuunvastuse märgatavat pärssimist, mis
võib viia raskete infektsioonide tekkeni. Ifosfamiidiga seoses on teatatud surmaga lõppenud
müelosupressioonist.

Ifosfamiidist tingitud müelosupressioon võib põhjustada leukopeeniat, neutropeeniat,
trombotsütopeeniat (millega kaasneb suurem verejooksude esinemise risk) ja aneemiat.

Tavaliselt järgneb ifosfamiidi manustamisele leukotsüütide arvu vähenemine. Leukotsüütide arv
langeb madalaimale tasemele umbes teisel nädalal pärast ravimi manustamist. Seejärel hakkab
leukotsüütide arv taas suurenema.

Raske müelosupressiooni ja immunosupressiooni teket on oodata eelkõige neil patsientidel, kes on
varem saanud ja/või saavad samal ajal veel mõnda keemiaravi / hematotoksilisi ravimeid,
immunosupressante ja/või kiiritusravi (vt lõik 4.5).

Vastava näidustuse olemasolul võib müelosupressioonist tingitud tüsistuste riski vähendamiseks ja/või
kavandatud annustest kinnipidamise hõlbustamiseks kaaluda vereloomet stimuleerivate preparaatide
(kolooniat stimuleerivad faktorid ja erütropoeesi stimuleerivad ravimid) kasutamist. Teavet võimalike
koostoimete kohta G-CSF-i ja GM-CSF-iga (granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor,
granulotsüütide makrofaagide kolooniat stimuleeriv faktor) vt lõik 4.5.
Müelosupressiooni risk sõltub annusest ja on suurem suure üksikannuse manustamisel kui
fraktsioneeritud annuste manustamisel.

Halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel on müelosupressiooni risk suurem.

Raske immunosupressioon on viinud raskete, mõnikord surmaga lõppevate infektsioonideni.
Ifosfamiidiga seoses on teatatud infektsioonidest, nagu pneumooniad, samuti teised bakteriaalsed,
seen-, viirus- ja parasiitinfektsioonid. Teatatud on ka sepsisest ja septilisest šokist.

Latentsed infektsioonid võivad reaktiveeruda. Ifosfamiidiga ravitud patsientidel on täheldatud
erinevate viirusinfektsioonide reaktiveerumist.

Raviarsti äranägemisel võib neutropeenia teatud juhtudel olla näidustatud antimikroobne profülaktiline
ravi.

Soovitatav on jälgida hoolikalt verenäitajaid. Vere valgeliblede arvu, vereliistakute arvu ja
hemoglobiinisisalduse hindamiseks tuleb enne iga manustamiskorda ning sobivate ajavahemike järel
pärast ravimi manustamist teha analüüsid.

Toksilisus kesknärvisüsteemile, neurotoksilisus

Ifosfamiidi manustamine võib põhjustada KNS-i toksilisust ja teisi neurotoksilisi toimeid, sealhulgas
segasusseisundit, unisust, koomat, hallutsinatsioone, nägemise hägustumist, psühhootilist käitumist,
ekstrapüramidaalsümptomeid, uriinipidamatust ja krampe (vt lõik 4.8).

Ifosfamiidi neurotoksilisus võib ilmneda mõne tunni kuni mõne päeva jooksul pärast esimest
manustamist ja enamikul juhtudel mööduvad nähud 48...72 tunni jooksul pärast ifosfamiidi
manustamise lõpetamist. Sümptomid võivad püsida pikemat aega. On esinenud mittetäieliku
taastumise juhtusid. On teatatud surmaga lõppenud KNS-i toksilisuse juhtudest.

On teatatud KNS-i toksilisuse taastekkest pärast mitut KNS-i sümptomiteta ravikuuri.

KNS-i toksilisust on täheldatud väga sageli ja see sõltub tõenäoliselt annusest.

Muud tõendatud või kirjanduses avaldatud neurotoksilisuse riskitegurid:

- neerutalitluse häire, seerumi suurenenud kreatiniinisisaldus;
- vähenenud albumiinisisaldus seerumis;
- maksatalitluse häire;
- vähenenud bilirubiini- ja hemoglobiinisisaldus, vähenenud vere valgeliblede arv;
- atsidoos, vesinikkarbonaadi sisalduse vähenemine seerumis;
- elektrolüütide tasakaalu häired, hüponatreemia ja liigne ADH (vasopressiini) sekretsioon,
veemürgistus, vähene vedeliku tarbimine;
- metastaasid ajus, varasem KNS-i haigus, aju kiiritamine;
- peaaju skleroos, perifeerne vaskulopaatia;
- kasvaja alakõhus, kõhupiirkonna mahtu suurendav haigus;
- halb üldseisund, vanem iga, noorem iga;
- rasvumine, naissugu, individuaalne eelsoodumus;
- koostoimed teiste ravimitega (nt aprepitant, CYP3A4 inhibiitorid), alkoholi, uimastite
kuritarvitamine või varasem ravi tsisplatiiniga.

Neurotoksilisus avaldub sageli ka tuvastatavate riskiteguriteta patsientidel.

Kui tekib entsefalopaatia, tuleb ravi ifosfamiidiga katkestada.

Võimalike koostoimete tõttu tuleb KNS-ile toimivaid ravimeid (nt antiemeetikumid, rahustid,
narkootilised ained või antihistamiinikumid) kasutada erilise ettevaatusega. Kui mainitud ravimite
kasutamine on siiski hädavajalik, tuleb nende manustamine katkestada ifosfamiidist tingitud
entsefalopaatia ilmnemisel.

Nefro- ja urotoksilisus

Ifosfamiid on nii nefrotoksiline kui ka urotoksiline.

Glomerulaarset ja tubulaarset neerufunktsiooni tuleb hinnata ning kontrollida enne ravi alustamist, ravi
ajal ja pärast ravi lõppu.

Uriini sadet tuleb regulaarselt kontrollida erütrotsüütide leidumise ja teiste uro-/nefrotoksilisuse
nähtude suhtes.
Soovitatav on hoolikas seerumi ja uriini keemilise koostise kliiniline jälgimine, sealhulgas fosfori,
kaaliumi ning teiste nefro- ja urotoksilisust määrata võimaldavate laboratoorsete parameetrite
jälgimine.

Nefrotoksilised toimed

On dokumenteeritud nefrotoksilisusest tingitud surmajuhtusid.
Ifosfamiidiga ravitud patsientidel on täheldatud neeruparenhüümi ja -tuubulite nekroosi.
Häired neerufunktsioonis (glomerulaarses ja tubulaarses) pärast ifosfamiidi manustamist on väga
levinud (vt lõik 4.8). Avaldumine hõlmab glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemist ja seerumi
kreatiniinisisalduse suurenemist, proteinuuriat, ensümuuriat, silinduuriat, aminoatsiduuriat,
fosfatuuriat, glükosuuriat ning ka neerutuubulite atsidoosi. Teatatud on ka Fanconi sündroomist,
renaalsest rahhiidist ja kasvupeetusest lastel ning osteomalaatsiast täiskasvanutel.

Ifosfamiidiga seoses on teatatud SIADH-i meenutava (syndrome of inappropriate antidiuretic
hormone secretion, antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom) sündroomi tekkest.

Neerutorukeste kahjustused võivad ilmneda ravi ajal ja mitu kuud või isegi aastaid pärast ravi
lõpetamist.

Glomerulaarne või tubulaarne funktsioonihäire võib aja jooksul mööduda, püsida stabiilsena või
süveneda kuude või aastate jooksul, isegi pärast ifosfamiidravi lõpetamist. On teatatud ifosfamiidiga
ravimise tagajärjel välja kujunenud ägedast tubulaarsest nekroosist, ägedast neerupuudulikkusest ja
kroonilisest neerupuudulikkusest (vt lõik 4.8).

Nefrotoksilisuse kliinilise avaldumise riski tõstavad näiteks:
- ifosfamiidi suured kumulatiivsed annused;
- olemasolev neerukahjustus;
- eelnev või samaaegne ravi potentsiaalselt nefrotoksiliste ravimitega;
- lastel noorem vanus (eriti lastel vanuses kuni umbes 5 aastat);
- nefronite vähenenud reserv, nagu neerukasvajatega patsientidel ja neil, kellel on neerusid
kiiritatud või tehtud ühepoolne nefrektoomia.

Ifosfamiidiga ravimise riske ja eeldatavat kasulikkust tuleb hoolikalt kaaluda, kui kõne all on selle
kasutamine olemasoleva neerukahjustusega või vähenenud nefronite arvuga patsientidel.

Urotoksilised toimed

Ifosfamiidi manustamine on seotud urotoksiliste toimetega, mida on võimalik vähendada mesna
profülaktilise kasutamisega.

Ifosfamiidi kasutamisega seoses on teatatud hemorraagilisest tsüstiidist, mille puhul on vajalik
vereülekanne. Hemorraagilisest tsüstiidist on teatatud ka üksikannuse manustamise järel.

Hemorraagilise tsüstiidi risk sõltub annusest ja on suurem suurte üksikannuste kui fraktsioneeritud
annuste manustamisel.

Enne ravi alustamist tuleb tingimata välistada või kõrvaldada mis tahes takistused kuseteedes (vt lõik
4.3).

Manustamise ajal või kohe pärast seda peab patsient jooma või talle tuleb infundeerida piisaval hulgal
vedelikku, et kiirendada diureesi urotoksilisuse riski vähendamiseks.

Hemorraagilise tsüstiidi profülaktikaks tuleb ifosfamiidi kasutada koos mesnaga.

Ifosfamiidi tuleb kasutada ettevaatusega - kui üldse - kuseteede aktiivsete infektsioonidega
patsientidel.

Varasem või samaaegne põie kiiritamine või ravi busulfaaniga võivad suurendada hemorraagilise
tsüstiidi riski.
Seoses tsüklofosfamiidide hulka kuuluva tsütotoksilise ravimi oksasafosforiiniga on teatatud järgmiste
urotoksiliste toimete avaldumisest:
- hemorraagiline tsüstiit (sealhulgas haavandite ja nekroosiga rasked vormid), surmajuhud
urotoksilisuse tõttu, samuti vajadus tsüstektoomiaks fibroosi, verejooksu või sekundaarsete
pahaloomuliste kasvajate tõttu;
- hematuuria, mis võib olla raske ja korduv; kuigi hematuuria taandub tavaliselt mõne päevaga
pärast ravi lõppu, võib see ka püsima jääda;
- kuseteede ärritusnähud [nagu valulik urineerimine, tunne, et põis ei tühjene täielikult (jääkuriin),
sage urineerimine, nüktuuria, uriinipidamatus], samuti põiefibroosi, põie mahu vähenemise,
teleangiektaasia ja kroonilise põie ärritusnähtude teke;
- püeliit ja uretriit.

Kardiotoksilisus, kasutamine südamehaigusega patsientidel

On teateid ifosfamiidiga seotud surmaga lõppenud kardiotoksilisusest. Kardiotoksiliste toimete
avaldumise risk sõltub annusest. See on suurem patsientidel, kes on varem saanud või saavad
samaaegset ravi teiste kardiotoksiliste ravimitega või kiiritusravi südame piirkonnas, ja võimalik, et ka
neerukahjustusega patsientidel.
Erilise ettevaatusega tuleb ifosfamiidi kasutada patsientidel, kellel on kardiotoksilisuse riskitegurid ja
patsientidel, kellel on olemasolev südamehaigus. Ifosfamiidiga ravimise ajal täheldatud
kardiotoksilisuse ilminguid vt lõik 4.8 ja sinna kuuluvad:

- supraventrikulaarsed või ventrikulaarsed arütmiad, sh atriaalne/supraventrikulaarne
tahhükardia, kodade virvendus, pulsita ventrikulaarne tahhükardia;
- langenud QRS-i voltaaž ja muutused ST-segmendis või T-sakis;
- toksiline kardiomüopaatia, mis viib südame paispuudulikkuse ja hüpotensioonini;
- perikardi efusioon, fibroosne perikardiit ja epikardi fibroos.

Pulmonaalne toksilisus

On teateid hingamispuudulikkuseni viinud, aga ka surmaga lõppenud pulmonaalsest toksilisusest.
Ifosfamiidraviga seoses on teatatud ka interstitsiaalsest pneumooniast ja kopsufibroosist. On teatatud
ka teistest pulmonaalse toksilisuse vormidest.

Teisesed pahaloomulised kasvajad

Nagu kõigi tsütotoksiliste ravimite kasutamise puhul, kaasneb ka ifosfamiidiga teiseste kasvajate ja
neile eelnevate seisundite tekkerisk. Teisesed pahaloomulised kasvajad võivad tekkida mitu aastat
pärast keemiaravi lõpetamist.

Müelodüsplastiliste muutuste ja progresseeruva kuni ägeda leukeemia risk on ifosfamiidi kasutamisel
suurem (vt lõik 4.8). Pärast ainult ifosfamiidi või ifosfamiidi sisaldavate raviskeemide kasutamist on
teatatud muudest pahaloomulistest kasvajatest, nt lümfoom, kilpnäärmevähk ja sarkoomid.

Pahaloomulistest kasvajatest on teatatud ka oksasafosforiinide hulka kuuluva tsütotoksilise aine
tsüklofosfamiidiga üsasisese kokkupuute järel.

Venooklusiivne maksahaigus

Ifosfamiidi kasutamisel keemiaravis on teatatud venooklusiivsest maksahaigusest, mis on teadaolevalt
ka oksasafosforiinide hulka kuuluva tsütotoksilise aine tsüklofosfamiidi kasutamisega kaasnev
tüsistus.

Genotoksilisus

(Vt lõik 4.6)

Toimed fertiilsusele:

(Vt lõik 4.6)

Naispatsiendid

Ifosfamiidiga ravitud patsientidel on täheldatud amenorröad. Lisaks on oksasafosforiinide hulka
kuuluva tsütotoksilise aine tsüklofosfamiidi kasutamisel teatatud oligomenorröast.
Vanematel naistel on suurem risk püsiva, keemiaravist tingitud amenorröa tekkimiseks.
Eelpuberteedieas ifosfamiidiga ravitud tüdrukutel võivad teisesed sootunnused areneda normaalselt ja
menstruatsioonid võivad olla regulaarsed. Eelpuberteedieas ifosfamiidiga ravitud tüdrukud on hiljem
rasestunud.
Tüdrukutel, kellel pärast ravi lõppu säilib munasarjade funktsioon, on suurem risk enneaegseks
menopausiks.

Meespatsiendid

Ifosfamiidiga ravitud meestel võib tekkida oligospermia või azoospermia. Seksuaalfunktsiooni ja
libiido kahjustumist nendel patsientidel üldiselt ei esine. Eelpuberteedieas ifosfamiidiga ravitud poistel
võivad teisesed sootunnused areneda normaalselt, kuid esineda võib oligospermiat või azoospermiat.
Mõningal määral võib tekkida munandite atroofia.
Azoospermia võib olla mõnedel patsientidel pöörduv, kuigi spermaproduktsiooni taastumine võib
toimuda alles mitu aastat pärast ravi lõpetamist. Ifosfamiidiga ravitud mehed on hiljem lapsi saanud.

Anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid, ristuv tundlikkus

Ifosfamiidiga seoses on teatatud anafülaktilistest/anafülaktoidsetest reaktsioonidest.

On teatatud ristuvast tundlikkusest oksasafosforiinide hulka kuuluvate tsütotoksiliste ravimite vahel.

Haavade paranemise halvenemine

Ifosfamiid võib takistada normaalset haava paranemist.

ETTEVAATUSABINÕUD

Alopeetsia

Alopeetsia on väga levinud ifosfamiidi annusest sõltuv kõrvaltoime.

Keemiaravist tingitud alopeetsia võib viia kiilaspäisuseni.

Juuksed võivad tagasi kasvada, kuigi nad võivad olla endisest erineva tekstuuri ja värviga.

Iiveldus ja oksendamine

Ifosfamiidi manustamine võib põhjustada iiveldust ja oksendamist.

Tuleb arvestada kehtivaid juhiseid antiemeetikumide kasutamise kohta iivelduse ja oksendamise
vältimiseks ning leevendamiseks.

Alkoholi tarbimine võib suurendada kemoteraapiast tingitud iiveldust ja oksendamist.

Tähtis on suuhügieen.

Stomatiit

Ifosfamiidi manustamine võib põhjustada stomatiiti (suulimaskesta põletik).

Tuleb arvestada kehtivaid stomatiidi ennetamise ja leevendamise juhiseid.

Paravenoosne manustamine

Ifosfamiidi tsütotoksiline toime avaldub pärast selle aktiveerimist, mis toimub peamiselt maksas.
Seega on juhusliku paravenoosse manustamise korral koekahjustuse tekkerisk väike.

Ifosfamiidi juhusliku paravenoosse manustamise korral tuleb infusioon kohe katkestada,
ekstravaskulaarne ifosfamiidilahus tuleb sama kanüüli kaudu aspireerida ja vajaduse korral võtta muud
meetmed.

Kasutamine neerukahjustusega patsientidel

Neerukahjustusega patsientidel, eriti neil, kellel on raske neerukahjustus ja neerude kaudu eritumine
vähenenud, võib ifosfamiidi ja selle metaboliitide plasmakontsentratsioon suureneda. See võib kaasa
tuua suurenenud toksilisuse (nt neurotoksilisus, nefrotoksilisus, hematotoksilisus) ja seda tuleb
sellistele patsientidele annuste määramisel arvestada.

Kasutamine maksakahjustusega patsientidel

Maksakahjustus, eriti kui see on raske, võib olla seotud ifosfamiidi vähenenud aktiveerimisega. See
võib vähendada ifosfamiidravi tõhusust.
Seerumi vähenenud albumiinisisaldust ja maksakahjustust peetakse ka KNS-i toksilisuse
väljakujunemise riskiteguriteks. Maksakahjustuse tõttu võib moodustuda rohkem metaboliiti, mille
kohta arvatakse, et see põhjustab või aitab kaasa nii KNS-i toksilisuse kui ka nefrotoksilisuse tekkele.
Seda tuleb arvestada annuse valimisel ja ravivastuse hindamisel valitud annusele.

Koostoimed ravimitega ja muud
Planeeritud koos- või järgemööda manustamine teiste ravimite või ravimeetoditega, mis võivad
suurendada toksiliste toimete tõenäosust või raskust (farmakokineetiliste või farmakodünaamiliste
koostoimete kaudu), nõuab hoolikat individuaalset eeldatava kasulikkuse ja riskide hindamist.
Patsiente, kes saavad sellist kombineeritud ravi, tuleb õigeaegse sekkumise huvides hoolikalt
toksilisuse sümptomite suhtes jälgida.
Patsiente, keda ravitakse ifosfamiidi ja ravimitega, mis vähendavad selle aktiveerimist, tuleb jälgida
terapeutilise efektiivsuse võimaliku vähenemise ja annuse kohandamise vajaduse suhtes.

Suurenenud hematotoksilisus ja/või immunosupressioon võivad tuleneda ifosfamiidi ja teiste ravimite
koostoimest, näiteks:
- AKE-inhibiitorid võivad põhjustada leukopeeniat;
- karboplatiin;
- tsisplatiin;
- natalisumab.

Suurenenud kardiotoksilisus võib tuleneda ifosfamiidi koostoimest teiste ravimitega, näiteks:
- antratsükliinid;
- kiiritamine südame piirkonnas.

Suurenenud pulmonaalne toksilisus võib tuleneda ifosfamiidi koostoimest teiste ravimitega, näiteks:
- amiodaroon;
- G-CSF, GM-CSF (granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor, granulotsüütide-makrofaagide
kolooniat stimuleeriv faktor).

Suurenenud nefrotoksilisus võib tuleneda ifosfamiidi koostoimest teiste ravimitega, näiteks:
- atsükloviir;
- aminoglükosiidid;
- amfoteritsiin B;
- karboplatiin;
- tsisplatiin.

Suurem risk hemorraagilise tsüstiidi tekkimiseks võib tuleneda ifosfamiidi koostoimest ravimitega, näiteks:
- busulfaan;
- põie kiiritamine.

Aditiivsed toimed KNS-ile võivad tuleneda ifosfamiidi koostoimest teiste ravimitega, näiteks:
- antiemeetikumid;
- antihistamiinikumid;
- narkootilised ained;
- rahustid.

Inimese maksa ja maksaväliste mikrosomaalsete ensüümide indutseerijad (nt tsütokroom P450
ensüümid).
Võimalikku tsütotoksilist ja muid toksilisi toimeid (sõltuvalt indutseeritud ensüümidest) avaldavate
metaboliitide moodustumise suurenemist tuleb arvestada juhul, kui patsient on enne saanud või saab
samal ajal selliseid ravimeid nagu:
- karbamasepiin;
- kortikosteroidid;
- rifampiin;
- fenobarbitaal;
- fenütoiin;
- naistepunaürt.
Vt ka aprepitandi kohta allpool.

CYP 3A4 inhibiitorid: ifosfamiidi vähenenud aktiveerimine ja metabolism võivad muuta
ifosfamiidravi tõhusust. CYP 3A4 pärssimine võib põhjustada ka ifosfamiidi KNS-i ja
nefrotoksilisusega seotud metaboliidi suurenenud teket. CYP 3A4 inhibiitorid:
- ketokonasool;
- flukonasool;
- itrakonasool;
- sorafeniib.
Vt ka aprepitandi kohta allpool.

Aprepitant: on andmeid suuremast ifosfamiidi neurotoksilisusest patsientidel, kes said
oksendamisvastast profülaktikat aprepitandiga, mis on nii CYP 3A4 indutseerija kui ka mõõdukas
inhibiitor.

Dotsetakseel: on teatatud suurenenud gastrointestinaalsest toksilisusest ifosfamiidi manustamisel enne
dotsetakseeli infusiooni.

Kumariini derivaadid: INR-i tõusust on teatatud patsientide puhul, kes saavad ifosfamiidi ja varfariini.

Vaktsiinid: ifosfamiidi immunosupressiivsete toimete tõttu on vaktsineerimisele oodata nõrgemat
immuunvastust. Elusvaktsiinide kasutamine võib põhjustada vaktsiinist indutseeritud infektsiooni.

Tamoksifeen: tamoksifeeni ja keemiaravi kooskasutamine võib suurendada trombembooliliste
tüsistuste riski.

Tsisplatiin: tsisplatiinist tingitud kuulmiskahjustust võib võimendada samaaegne ravi ifosfamiidiga (vt
ka koostoimed eespool).

Irinotekaan: irinotekaani aktiivse metaboliidi moodustumine võib väheneda, kui irinotekaani
manustatakse koos ifosfamiidiga.

Alkohol: mõnedel patsientidel võib alkohol suurendada ifosfamiidist tingitud iiveldust ja oksendamist.

Diabeedivastaste ravimite, näiteks sulfonüüluureate manustamine samal ajal ifosfamiidiga võib
suurendada nende ravimite hüpoglükeemilist toimet.

Ifosfamiidi ja allopurinooli koostoime võib teoreetiliselt põhjustada tõsisemat luuüdi depressiooni.

Rasedus
Ifosfamiidi manustamine organogeneesi ajal on näidanud fetotoksilist toimet hiirtel, rottidel ja
küülikutel ning seega võib ifosfamiid rasedatele manustamisel põhjustada lootekahjustusi.
Ifosfamiidi kasutamise kohta inimestel raseduse ajal on ainult väga piiratud andmed. Pärast ifosfamiidi
sisaldavate keemiaravi skeemide rakendamist raseduse ajal on täheldatud loote kasvupeetust ja
vastsündinu aneemiat. Pärast kasutamist raseduse esimesel trimestril on teatatud mitme kaasasündinud
hälbe esinemisest. Loomkatsete andmed oksasafosforiinide hulka kuuluva tsütotoksilise aine
tsüklofosfamiidi kohta näitavad, et suurenenud risk tiinuse katkemiseks ja väärarendite tekkeks võib
püsida ka pärast ravimi manustamise lõpetamist, kuni eksisteerivad ootsüüdid/folliikulid, mis puutusid
ravimiga kokku mis tahes küpsemisfaasis.
Lisaks on inimeste puhul täheldatud, et kokkupuude tsüklofosfamiidiga võib põhjustada raseduse
katkemist, väärarendeid (pärast kokkupuudet raseduse esimesel trimestril) ja toimeid vastsündinule,
sealhulgas leukopeeniat, pantsütopeeniat, rasket luuüdi hüpoplaasiat ja gastroenteriiti.
Loomkatsete, inimeste juhtumiaruannete ja ravimi toimemehhanismi alusel ei ole soovitatav
ifosfamiidi kasutamine raseduse ajal, eriti esimesel trimestril.
Igal üksikjuhul tuleb kaaluda ravi kasulikkust ja võimalikke riske lootele.
Kui ifosfamiidi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub selle ravimi kasutamise ajal või
pärast ravi, tuleb patsienti hoiatada võimaliku riski suhtes lootele.

Imetamine
Ifosfamiid eritub rinnapiima ja võib lapsel põhjustada neutropeeniat, trombotsütopeeniat,
hemoglobiinisisalduse vähenemist ja kõhulahtisust. Ifosfamiid on rinnaga toitmise ajal
vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus
Ifosfamiid häirib ovogeneesi ja spermatogeneesi. See võib põhjustada steriilsust mõlemast soost
patsientidel. Ifosfamiid võib põhjustada mööduvat või püsivat amenorröad naistel ning oligospermiat
ja azoospermiat eelpuberteedieas poistel. Ifosfamiidiga ravitud mehi teavitatakse enne ravi
võimalusest talletada ja hoida vastavates tingimustes varemtoodetud spermat.

Genotoksilisus
Ifosfamiid on genotoksiline ja mutageenne mehe ja naise sugurakkudele. Seega ei tohi ravi ajal
ifosfamiidiga naised rasestuda ega mehed last eostada.
Mehed ei peaks last eostama kuni 6-12 kuud pärast ravi lõppu.
Seksuaalselt aktiivsed naised ja mehed peavad nimetatud ajavahemiku vältel kasutama tõhusaid
rasestumisvastaseid meetodeid.

Ifosfamiid võib mõjutada võimet juhtida autot või tegeleda liikuvate mehhanismidega. Vt lõik 4.4:
Toksilisus kesknärvisüsteemile, neurotoksilisus.

Allpool toodud kõrvaltoimed ja nende sagedus põhinevad publikatsioonidel, milles kirjeldatakse
kliinilisi kogemusi ifosfamiidi fraktsioneeritud annuste manustamisel koguannuses 4...12 g/m2
ravikuuri jooksul.

Kõrvaltoimete esinemissagedus põhineb järgmisel skaalal: väga sage (> 1/10), sage (> 1/100…< 1/10),
aeg-ajalt (> 1/1000…< 1/100), harv (> 1/10 000…< 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata
(turustamisjärgsete kogemuste põhjal teatatud kõrvaltoimed).

MedDRA organsüsteemi
Kõrvaltoime
Esinemissagedus
klass (SOC)
Liik
Infektsioon*
Sage
INFEKTSIOONID JA
Pneumoonia
Teadmata
INFESTATSIOONID
Sepsis (septiline šokk)**
Teadmata
HEA-, PAHALOOMULISED Teisesed kasvajad
Teadmata
JA TÄPSUSTAMATA
Urotrakti kartsinoom
Teadmata
KASVAJAD (SH TSÜSTID
Müelodüsplastiline sündroom
Teadmata
JA POLÜÜBID)
Äge leukeemia***
Teadmata
Äge lümfotsütaarne leukeemia**
Teadmata
Lümfoom (mitte-Hodgkini lümfoom)
Teadmata
Sarkoomid**
Teadmata
Neerurakk-kartsinoom
Teadmata
Kilpnäärmevähk
Teadmata
Olemasolevate pahaloomuliste kasvajate
Teadmata
progresseerumine*
VERE JA
Leukopeenia1 (kõik)
Väga sage
LÜMFISÜSTEEMI HÄIRED Trombotsütopeenia2 (kõik)
Väga sage
Aneemia3
Väga sage
Hematotoksilisus**
Teadmata
Müelosupressioon****
Teadmata
Agranulotsütoos
Teadmata
Febriilne luuüdi aplaasia
Teadmata
Dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon
Teadmata
Hemolüütiline ureemiline sündroom
Teadmata
Hemolüütiline aneemia
Teadmata
Neonataalne aneemia
Teadmata
Methemoglobineemia
Teadmata
IMMUUNSÜSTEEMI
Angioödeem**
Teadmata
HÄIRED
Anafülaktiline reaktsioon
Teadmata
Immunosupressioon
Teadmata
Urtikaaria
Teadmata
Ülitundlikkusreaktsioon
Teadmata
ENDOKRIINSED HÄIRED
Antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom
Teadmata
(SIADH)
AINEVAHETUS JA
Söögiisu vähenemine
Sage
TOITUMISHÄIRED
Tuumori lüüsi sündroom, metaboolne atsidoos
Teadmata
Hüpokaleemia
Teadmata
Hüpokaltseemia
Teadmata
Hüpofosfateemia
Teadmata
Hüperglükeemia
Teadmata
Polüdipsia
Teadmata
Teadmata
PSÜHHIAATRILISED
Paanikahood

HÄIRED
Katatoonia
Teadmata

Maania
Teadmata

Paranoia
Teadmata

Luulud
Teadmata

Deliirium
Teadmata

Bradüfreenia
Teadmata

Mutism
Teadmata

Vaimse seisundi muutused
Teadmata

Ehholaalia
Teadmata

Logorröa
Teadmata

Perseveratsioon
Teadmata

Amneesia
Teadmata


Teadmata
Neurotoksilisus4, 5
Teadmata
NÄRVISÜSTEEMI HÄIRED Kesknärvisüsteemi toksilisus
Teadmata

Perifeerne neuropaatia
Teadmata

Düsartria
Teadmata

Krambid**
Teadmata

Status epilepticus (konvulsiivne ja
Teadmata

mittekonvulsiivne)
Teadmata

Pöörduv posterioorne leukoentsefalopaatia
Teadmata

sündroom
Teadmata

Leukoentsefalopaatia
Teadmata

Ekstrapüramidaalhäired
Teadmata

Asterixis
Teadmata

Liikumishäire
Teadmata

Polüneuropaatia
Teadmata

Düsesteesia
Teadmata

Hüpoesteesia
Teadmata

Paresteesia
Teadmata

Neuralgia
Teadmata

Kõnnakuhäire
Teadmata

Roojapidamatus
Teadmata
SILMA KAHJUSTUSED
Nägemise hägustumine
Teadmata
Nägemise kahjustus
Teadmata
Konjunktiviit
Teadmata
Silmade ärritus
Teadmata
KÕRVA JA LABÜRINDI
Kurtus
Teadmata
KAHJUSTUSED
Hüpakuusia
Teadmata
Vertiigo
Teadmata
Tinnitus
Teadmata
SÜDAME HÄIRED
Kardiotoksilisus6
Aeg-ajalt


Arütmia
Teadmata
Ventrikulaarne arütmia
Teadmata

Vatsakeste fibrillatsioon**
Teadmata

Ventrikulaarne tahhükardia**
Teadmata

Ventrikulaarsed ekstrasüstolid
Teadmata

Supraventrikulaarne arütmia
Teadmata

Kodade fibrillatsioon
Teadmata

Kodade laperdus
Teadmata

Supraventrikulaarsed ekstrasüstolid
Teadmata

Enneaegsed kodade kontraktsioonid
Teadmata

Bradükardia
Teadmata

Südameseiskus**
Teadmata

Müokardiinfarkt
Teadmata

Kardiogeenne šokk**
Teadmata

Südamepuudulikkus**
Teadmata

Hisi kimbu vasaku sääre blokaad
Teadmata

Hisi kimbu parema sääre blokaad
Teadmata

Perikardi efusioon
Teadmata

Müokardi hemorraagia
Teadmata

Stenokardia
Teadmata

Vasaku vatsakese puudulikkus
Teadmata

Kardiomüopaatia**
Teadmata

Kongestiivne kardiomüopaatia
Teadmata

Müokardiit**
Teadmata

Perikardiit
Teadmata

Müokardi depressioon
Teadmata

Palpitatsioonid
Teadmata

Vähenenud väljutusfraktsioon**
Teadmata

Ebanormaalne ST-segment elektrokardiogrammil
Teadmata

T-saki inversioon elektrokardiogrammil
Teadmata

Ebanormaalne QRS-kompleks
Teadmata
elektrokardiogrammil
VASKULAARSED HÄIRED Hüpotensioon7
Aeg-ajalt
Kopsuemboolia
Teadmata
Süvaveeni tromboos
Teadmata
Kapillaarse lekke sündroom
Teadmata
Vaskuliit
Teadmata
Hüpertensioon, nahapunetus
Teadmata
Langenud vererõhk
Teadmata
Teadmata
Hingamispuudulikkus**
Teadmata
RESPIRATOORSED,
Ägeda respiratoorse distressi sündroom**
Teadmata
RINDKERE JA
Pulmonaalne hüpertensioon**
Teadmata
MEDIASTIINUMI HÄIRED Interstitsiaalne kopsuhaigus** (avaldub
Teadmata

kopsufibroosina)
Teadmata

Allergiline alveoliit
Teadmata

Interstitsiaalne pneumoonia
Teadmata

Pneumoonia**
Teadmata

Kopsuödeem**
Teadmata

Pleura efusioon
Teadmata

Bronhospasm
Teadmata

Düspnoe
Teadmata

Hüpoksia
Teadmata

Köha
Teadmata
SEEDETRAKTI HÄIRED
Iiveldus/oksendamine
Väga sage
Kõhulahtisus
Aeg-ajalt
Stomatiit
Aeg-ajalt
Umbsoole-/pimesoolepõletik
Teadmata

Koliit
Teadmata

Enterokoliit
Teadmata

Pankreatiit
Teadmata

Iileus
Teadmata

Seedetrakti verejooks
Teadmata

Limaskesta haavandid
Teadmata

Kõhukinnisus
Teadmata

Kõhuvalu
Teadmata

Süljevoolus
Teadmata
MAKSA JA SAPITEEDE
Hepatotoksilisus8
Sage
HÄIRED
Maksapuudulikkus**
Teadmata

Fulminantne hepatiit**
Teadmata

Venooklusiivne maksahaigus
Teadmata

Värativeeni tromboos
Teadmata

Tsütolüütiline hepatiit
Teadmata

Kolestaas
Teadmata
NAHA JA NAHAALUSKOE Alopeetsia
Väga sage
KAHJUSTUSED
Dermatiit
Harv
Papuloosne lööve
Harv
Toksiline epidermaalne nekrolüüs
Teadmata

Stevensi-Johnsoni sündroom
Teadmata

Palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom
Teadmata

Kiiritusdermatiit
Teadmata

Naha nekroos
Teadmata

Näo turse
Teadmata

Petehhiad
Teadmata

Lööve
Teadmata

Makulaarne lööve
Teadmata

Sügelus
Teadmata

Erüteem
Teadmata

Naha hüperpigmentatsioon
Teadmata

Hüperhidroos
Teadmata

Küünte kahjustused
Teadmata
LIHASTE, SKELETI JA
Rabdomüolüüs
Teadmata
SIDEKOE KAHJUSTUSED
Osteomalaatsia
Teadmata
Rahhiit
Teadmata
Kasvupeetus
Teadmata
Müalgia
Teadmata
Artralgia
Teadmata
Valu jäsemetes
Teadmata
Lihastõmblused
Teadmata
Teadmata
NEERU- JA KUSETEEDE
Hemorraagiline tsüstiit
Väga sage
HÄIRED
Hematuuria
Väga sage
Makrohematuuria
Väga sage
Neeru düsfunktsioon10
Väga sage

Neerustruktuuri kahjustus
Väga sage
Fanconi sündroom
Teadmata

Tubulointerstitsiaalne nefriit
Teadmata

Nefrogeenne diabetes insipidus
Teadmata

Fosfatuuria
Teadmata

Aminoatsiduuria
Teadmata

Polüuuria
Teadmata

Enurees
Teadmata

Jääkuriini tunne
Teadmata

Äge neerupuudulikkus**
Teadmata

Krooniline neerupuudulikkus**
Teadmata
REPRODUKTIIVSÜSTEEM
Viljatus
Teadmata
I JA RINNANÄÄRMETE
Munasarjade puudulikkus
Teadmata
HÄIRED

Enneaegne menopaus
Teadmata

Amenorröa
Teadmata

Ovulatsioonihäire
Teadmata

Azoospermia
Teadmata

Oligospermia
Teadmata

Vähenenud östrogeenisisaldus veres
Teadmata

Suurenenud gonadotropiinisisaldus veres
Teadmata
KAASASÜNDINUD,
Loote kasvupeetus
Teadmata
PEREKONDLIKUD JA
GENEETILISED HÄIRED
ÜLDISED HÄIRED JA
Flebiit11
Sage
MANUSTAMISKOHA
Neutropeeniline palavik12
Sage
REAKTSIOONID
Väsimus
Aeg-ajalt
Halb enesetunne
Teadmata

Hulgiorganpuudulikkus**
Teadmata

Üldise füüsilise seisundi halvenemine
Teadmata

Süste-/infusioonikoha reaktsioonid*****
Teadmata

Valu rinnus
Teadmata

Ödeem
Teadmata

Limaskesta põletik
Teadmata

Valu
Teadmata

Püreksia
Teadmata

Külmavärinad
Teadmata

* sealhulgas ka latentse infektsiooni ägenemine, nt viirushepatiit, pneumocystis jiroveci, herpes zoster,
Strongyloides, progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia ja muud viirus- ning
seeninfektsioonid.

** sh surmaga lõppenud

*** sh äge müeloidne leukeemia, äge promüelotsüütne leukeemia, äge lümfotsütaarne leukeemia*;

**** luuüdi puudulikkusena avalduv müelosupressioon,

***** sh turse, põletik, valu, punetus, valulikkus, sügelus.

1 Leukopeenia puhul on kõrvaltoimetest teatamisel kasutatud järgmisi termineid: neutropeenia,
granulotsütopeenia, lümfopeenia ja pantsütopeenia. Neutropeenilise palaviku kohta vt altpoolt.
2 Trombotsütopeenia võib tüsistuda ka verejooksuga. On teatatud surmaga lõppenud verejooksust.
3 Sh kõrvaltoimete juhud, kus esines aneemia ja hemoglobiini/hematokriti vähenemine.
4 On teatatud kooma ja surmaga lõppenud entsefalopaatiast.
5 Teadete kohaselt avaldus kesknärvisüsteemi toksilisus järgmiste nähtude ja sümptomitega: ebanormaalne
käitumine, afektlabiilsus, agressioon, agitatsioon, ärevus, afaasia, asteenia, ataksia, tserebellaarne sündroom,
ajufunktsiooni puudulikkus, kognitiivsed häired, kooma, segasus, kraniaalnärvide düsfunktsioon, teadvuse
halvenemine, depressioon, desorientatsioon, pearinglus, ebanormaalne elektroentsefalogramm, entsefalopaatia,
emotsionaalne lamenemine, hallutsinatsioonid, peavalu, ideatsioon, letargia, mälu halvenemine,
meeleolumuutused, motoorsed häired, lihasspasmid, müokloonus, ajutüve reflekside progresseeruv kadumine,
psühhootiline reaktsioon, rahutus, somnolentsus, treemor, uriinipidamatus.
6 Kardiotoksiliste toimetena teatati südame paispuudulikkusest, tahhükardiast, kopsuödeemist. On teatatud
surmaga lõppenud juhtudest.
7 On teatatud šokki ja surma põhjustanud hüpotensioonist.
8 Hepatotoksilisuse teadetes nimetati maksaensüümide, nt seerumi alaniini aminotransferaasi, seerumi aspartaadi
aminotransferaasi, aluselise fosfataasi, gamma-glutamüüli transferaasi ja laktaadi dehüdrogenaasi sisalduse
suurenemist, bilirubiinisisalduse suurenemist, ikterust, hepatorenaalset sündroomi.
9 Hemorraagilise tsüstiidi esinemissagedust hinnati hematuuria esinemissageduse alusel. Hemorraagilise tsüstiidi
puhul teatati muuhulgas ka sellistest sümptomitest nagu düsuuria ja pollakisuuria.
10 Neerude düsfunktsioon avaldus teadete põhjal järgmiselt: neerupuudulikkus (sh äge neerupuudulikkus,
pöördumatu neerupuudulikkus; teatatud on ka surmaga lõppenud juhtudest), seerumi kreatiniinisisalduse
suurenemine, uureasisalduse suurenemine, BUN-i (blood urea nitrogen) suurenemine, kreatiniini kliirensi
vähenemine, metaboolne atsidoos, anuuria, oliguuria, glükosuuria, hüponatreemia, ureemia, kreatiniini kliirensi
suurenemine. Neerustruktuuri kahjustus avaldus teadete põhjal järgmiselt: äge tubulaarne nekroos, neeru
parenhüümi kahjustus, ensümuuria, silinderuuria, proteinuuria.
11 Sh flebiidi juhud ja veeniseinte ärritusnähud.
12 Neutropeenilise palaviku esinemissagedus: sh granulotsütopeenilise palaviku juhud.

Üleannustamise tõsiste tagajärgede hulka kuuluvad annusest sõltuvad toksilised toimed, nagu KNS-i
toksilisus, nefrotoksilisus, müelosupressioon ja mukosiit. Vt lõik 4.4.

Üleannuse saanud patsiente tuleb hoolikalt jälgida toksiliste toimete avaldumise suhtes.

Spetsiifilist antidooti ifosfamiidile ei tunta.

Üleannustamise puhul tuleb kasutada toetavaid meetmeid, sealhulgas asjakohast parimat võimalikku
ravi mis tahes samaaegse infektsiooni, müelosupressiooni või muude toksilisuse nähtude vastu, kui
need peaksid ilmnema.

Ifosfamiid, nagu ka ifosfamiidi metaboliidid on dialüüsitavad. Hemodialüüsi tuleb kaaluda juhtudel,
kui tõsise üleannustamise tunnused ilmnevad varakult, eriti neerukahjustusega patsientidel.

Tsüstiidi profülaktika mesnaga võib olla kasulik üleannustamise urotoksiliste toimete vältimisel või
piiramisel.

Avaldatud artiklid kirjeldavad metüleensinise nii õnnestunud kui ka ebaõnnestunud kasutamist
ifosfamiidiga seotud entsefalopaatia ohjamisel.

Farmakoterapeutiline rühm: alküülivad ained, lämmastikulise ipriidi analoogid; ATC-kood L01AA06

Ifosfamiid on tsütostaatikum, mis kuulub oksasafosforiinide gruppi (tsüklofosfamiidi sünteetiline
analoog).
Ifosfamiid on in vitro inaktiivne ja aktiveerub peamiselt maksa mikrosomaalsete ensüümide toimel.
Aine hüdroksüülitakse oksasafosforiinringi C-4 aatomi juures. Moodustuv esmane metaboliit 4-
hüdroksüifosfamiid on tasakaalus oma tautomeeri isoaldofosfamiidiga.

Ifosfamiidi tsütotoksiline toime põhineb selle alküülitud metaboliitide toimes DNA-sse. Peamised
ründepunktid on DNA fosfodiestersidemed. Alküülimise tulemusena moodustuvad DNA ahelate
vahele kovalentsed sidemed ning rakutsükkel peatub premitootilises e G faasis. Tsütotoksiline efekt ei
ole spetsiifiline rakutsükli faasile.
Ei ole välistatud ristresistentsus, eriti struktuurselt sarnaste tsütostaatikumidega nagu tsüklofosfamiid,
aga samuti teiste alküleerivate ühenditega. Teisest küljest on näidatud, et kasvajad, mis on peale
tsüklofosfamiidravi retsidiveerunud või progresseerunud, võivad alluda ravile ifosfamiidiga.

Lapsed
Ewingi sarkoom
Randomiseeritud kontrollitud uuringus, kus osales 518 Ewingi sarkoomiga patsienti (87% alla 17-
aastased), randomiseeriti primitiivse neuroektodermaalse luukasvajaga või primitiivse luusarkoomiga
patsiendid saama ifosfamiidi / etoposiidi vaheldumisi standardraviga või ainult standardravi. Neil,
kellel ei olnud ravi alguses metastaase, oli statistiliselt oluline paranemine 5 aasta elumuses ifosfamiidi
/ etoposiidiga (69%) võrreldes ainult standardravi saanutega (54%). Üldine elumus 5 aasta möödudes
oli 72% ifosfamiidi / etoposiidi grupis võrreldes 61% standardravi rühmaga. Mõlemas ravirühmas
täheldati ühesugust toksilisust. Neil, kellel olid ravi alguses metastaasid, ei erinenud 5 aasta
sündmustevaba elumus või oli üldine viieaasta elumus mõlemas ravirühmas sarnane.

Ühes randomiseeritud ifosfamiidi (VAIA raviskeemi) ja tsüklofosfamiidi (VACA raviskeem)
võrdlusuuringus 155 standardse riskiga Ewingi sarkoomiga patsiendil (83% alla 19-aastased), ei leitud
mingit erinevust sündmustevabas elumuses või üldises elumuses. Väiksem toksilisus ilmnes
ifosfamiidi raviskeemis.

Muud lastel esinevad vähid
Ifosfamiidi on laialdaselt uuritud kontrollimata prospektiivsetes eksperimentaalsetes uuringutes lastel.
Kasutatud on erinevaid annustamisskeeme ja raviskeeme kombinatsioonis teiste kasvajavastaste
ravimitega. Uuritud on järgmisi lastel esinevaid vähkisid: rabdomüosarkoomi, mitte-
rabdomüosarkoomi pehmekoesarkoomi, sugurakkude kasvajaid, osteosarkoomi, mitte-Hodgkini
lümfoomi, Hodgkini tõbe, ägedat lümfoblastleukeemiat, neuroblastoomi, Wilmsi kasvajat, ja
pahaloomulisi kesknärvisüsteemi kasvajaid. On teatatud soodsatest osalistest ravivastustest, täielikest
ravivastustest ja elumusmääradest.

Kasutatud on ifosfamiidi erinevaid annustamisskeeme ja raviskeeme koos teiste kasvajavastaste
ainetega. Ravimi väljakirjutaja peaks konkreetse annuse, manustamisviisi ja annustamiskeemide
valimisel lähtuma konkreetse kasvajatüübi puhul kasutatavatest keemiaravi skeemidest.
Tavaliselt on ifosfamiidi annus kasvajate ravis lastel 0,8…3 g/m2 ööpäevas 2…5 päeva jooksul,
kusjuures keemiaravikuuri koguannus on 4…12 g/m2.
Ifosfamiidi fraktsioneeritud manustamine toimub intravenoosse infusioonina 30 minuti kuni 2 tunni
jooksul, sõltuvalt infusiooni mahust või ravijuhise soovitustest:

Kuseteede kaitse mesnaga on kohustuslik ifosfamiidi manustamise ajal, selle annus vastab 80…120%
ifosfamiidile. Soovitatav on teostada mesna infusiooni veel 12…48 tundi pärast ifosfamiidi infusiooni
lõppemist. 20% kogu mesna annusest tuleb manustada i.v. alguses boolusena. Ifosfamiidi infusiooni
ajal ja 24-48 tundi pärast ifosfamiidi manustamist on vaja tagada hüperhüdratsioon vähemalt
3000 ml/m2.

Ravi ajal ifosfamiidiga, eriti kui tegemist on pikaajalise raviga, on vaja tagada piisav diurees ja
kontrollida regulaarselt neerufunktsiooni. 5-aastased või nooremad lapsed võivad olla tundlikumad
ifosfamiidist tingitud nefrotoksilisusele kui vanemad lapsed või täiskasvanud. Teatatud on raskest
nefrotoksilisusest, mis põhjustab Fanconi sündroomi. Harva on teatatud progresseeruvast
neerutorukeste kahjustusest, mis põhjustab potentsiaalselt nõrgestavat hüpofosfateemiat ja rahhiiti,
kuid seda tuleb arvestada.

Andmed laste kohta randomiseeritud kontrollitud kliinilistest uuringutest on piiratud.

Ifosfamiid imendub manustamiskohast kiiresti. Ifosfamiidi aktiveerimine toimub peamiselt maksas
mikrosomaalsete segafunktsiooniga oksüdaaside abil. Metaboliseeritud ifosfamiidi eritumine toimub
peamiselt neerude kaudu. Poolväärtusaeg seerumis jääb vahemikku 4...8 tundi sõltuvalt annusest ja
raviskeemist. Üle 80% ühekordsest ifosfamiidi annusest eritus uriiniga 24 tunni jooksul. Ligikaudu
80% annusest eritus lähteühendina. Märkimisväärseid koguseid muutumata kujul ifosfamiidi leiti
tserebrospinaalvedelikust, mis on kooskõlas ravimi hea rasvlahustuvusega.

40…71-aastastel patsientidel läbi viidud uuring näitas, et eliminatsiooni poolväärtusaeg pikeneb
vanuse kasvades. Ilmne poolväärtusaja pikenemine näib olevat seotud ifosfamiidi jaotusruumala
suurenemisega seoses vanusega. Vanusega seoses ei täheldatud märkimisväärseid muutusi ei plasma
totaalses kliirensis, renaalses ega mitterenaalses kliirensis. Ifosfamiid ja selle metaboliidid erituvad
teadaolevalt peamiselt neerude kaudu ja toksiliste reaktsioonide risk ravimile võib olla suurem
neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Et neerufunktsiooni halvenemist esineb tõenäolisemalt
eakatel patsientidel, tuleb annuse valikul olla ettevaatlik ja kasu võib olla neerufunktsiooni jälgimisest.

.

Äge toksilisus.
LD väärtused (intraperitoneaalselt) olid hiirtel vahemikus 520…760 mg/kg ja rottidel vahemikus
50
150…300 mg/kg. Korduval manustamisel täheldati rottidel toksilisuse nähtusid alates 100 mg/kg
annustest.

Krooniline toksilisus.
Krooniline manustamine toksilistes annustes põhjustas kahjustusi lümfohematopoeetilises süsteemis,
mao-sooletraktis, kusepõies, neerudes, maksas ja suguelundites.

Mutageenne ja kartsinogeenne toime.
Alküüliva ainena omab ifosfamiid genotoksilist toimet, põhjustades mutatsioonide tekkimist.
Pikaajalised uuringud rottidel ja hiirtel on näidanud ka kartsinogeenset toimet.

Reproduktsioonitoksilisus.
Ifosfamiidil on embrüotoksiline ja teratogenne toime. Teratogeenset toimet on täheldatud hiirtel,
rottidel ja küülikutel annustes vahemikus 3…7,5 mg/kg.

Genotoksilisus.
Loomkatsete andmed oksasafosforiinide hulka kuuluva tsütotoksilise aine tsüklofosfamiidi kohta
näitavad, et ootsüütide kokkupuude ravimiga follikulaarse arengu ajal võib vähendada pesastumiste ja
eluvõimeliste tiinuste määra ning suurendada väärarendite risk. Seda tuleb arvestada juhul, kui
patsiendil on kavas pärast ravi ifosfamiidiga laps eostada või rasestuda. Folliikulite arengu täpne
kestus inimesel ei ole teada, kuid see võib olla pikem kui 12 kuud.

Puudub.

Bensüülalkoholi sisaldavad lahused võivad vähendada ifosfamiidi stabiilsust.
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus
4.2.

5 aastat.
Valmislahus tuleb kohe ära kasutada. Ravimpreparaat ei sisalda säilitusaineid, seepärast ei ole lahuse
mikrobioloogiline stabiilsus garanteeritud. Rangelt aseptilistes tingimustes valmistatud ifosfamiidi
4%-line lahus on toatemperatuuril keemiliselt stabiilne 7 päeva, kui lahustamiseks on kasutatud
süstevett, 0,9%-list naatriumkloriidilahust, glükoosi-/füsioloogilise lahuse segu või glükoosilahust.
Rangelt aseptilistes tingimustes valmistatud ifosfamiidi ja mesna lahused on soovitatavates
lahjendustes keemiliselt stabiilsed:

(i)
0,9%-lise naatriumkloriidi- ja glükoosi-/füsioloogilise lahusega lahustatult üks nädal
toatemperatuuril;
(ii)
süsteveega lahustatult üks nädal külmikus;
(iii) 5%-lise glükoosilahusega lahustatult 24 tundi toatemperatuuril ja
(iv) 0,9%-lise naatriumkloriidilahusega lahustatult 28 päeva toatemperatuuril.

Mitte säilitada temperatuuril üle +25 °C.

.

Tüüp I või III värvitu klaasist süsteviaal bromobutüülkummi korgiga ja metallkattega. Viaalid on
üksikult pakendatud pappkarpi.

Erihoiatused ravimpreparaadi <hävitamiseks ja käsitlemiseks>

Holoxan lahuse valmistamisel tuleb järgida tsütostaatiliste ainete käsitsemisjuhendit.

Süstelahuse valmistamine
Tähelepanu: kasutamiseks valmis Holoxan lahuse kontsentratsioon ei tohi ületada 4%.
4% kontsentratsiooniga isotoonilise lahuse valmistamiseks lahustada kuivaine süstevees järgmiselt:
Holoxan 500 mg 13 ml-s ja Holoxan 1 g 25 ml-s. Kuivaine lahustub viaali kerge raputamise järgselt
kuni 1 minuti jooksul. Kui pulber koheselt ei lahustu, tuleb lahust lasta seista mõni minut.
Infusiooniks soovitatakse valmis lahus lahustada 5% glükoosi, 0,9% NaCl või Ringeri lahuses.
250 ml lahust kasutada 30…60 minutit kestvaks infusiooniks ning 500 ml lahust ühe kuni kahe tunni
jooksul. Suurte annuste Holoxani kasutamisel 24 tunni pidevinfusiooniks soovitatakse koguannus (nt.
5 g/m2) lahustada kolmes liitris 5% glükoosi või 0,9% Na Cl lahuses.
Mikrobioloogilistel põhjustel soovitatakse lahus kasutada koheselt pärast nende valmistamist. Kasutaja
vastutab kõlblikkusaja ja säilitamistingimuste täitmise eest.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt uurida ja veenduda, et neis ei esine
tahkeid osakesi ega värvuse muutust.

Enne parenteraalset manustamist peab pulber olema täielikult lahustunud.

Ifosfamiidi suurte annuste korduv intravenoosne manustamine on põhjustanud paikset
ärritust.

Kui ifosfamiidi manustatakse intravenoosselt boolusena, on soovitatav suurendada mesna annust
lastel, neil patsientidel, kelle uroteel võib olla kahjustatud eelneva ravi tõttu, samuti neil, kes ei ole
piisavalt kaitstud mesna standardse annusega.

Vahelduval raviskeemil olevate patsientide vedelikutarbimine peaks olema vähemalt 2 liitrit 24 tunni
jooksul. Et ifosfamiid võib avaldada antidiureetilist mõju, võib piisava uriinierituse tagamiseks
vajalikuks osutuda diureetikumi lisamine.

Uriin tuleb saata laboratoorseks analüüsiks enne ja pärast iga ravikuuri. Kogu ravi jooksul tuleb
regulaarsete ajavahemike järel (võimaluse korral iga 4 tunni tagant) jälgida erituvat uriinihulka ning
võimalikke proteinuuria ja hematuuria tunnuseid. Patsiendile tuleb öelda, et ta teataks kõigist tsüstiidi
tunnustest või sümptomitest. Patsientidel, kellel on mis tahes põhjusel põiepõletik, tuleb vältida ravi
ifosfamiidiga nii kaua, kuni põletik on välja ravitud.

Kui leukotsüütide arv jääb alla 4000/mm3 või trombotsüütide arv alla 100 000/mm3, tuleb ravi
ifosfamiidiga katkestada, kuni vererakkude normaalne arv on taastunud.

Ifosfamiidi käsitsemisel ja ettevalmistamisel tuleb alati järgida kehtivaid tsütotoksiliste ravimite ohutu
käsitsemise juhiseid.

Juhuslikul kokkupuutel ifosfamiidiga võivad tekkida nahareaktsioonid.

Ifosfamiidi toksilisuse tõttu tuleb selle käsitsemisel järgida allpool toodud ettevaatusabinõusid.

Ravimit tohib lahustada ja manustada üksnes vastava ettevalmistuse saanud töötaja.
Rasedad ja imetavad emad ei tohi ravimiga kokku puutuda.

Nõutav on kaitseriietuse, kaitseprillide, maskide ja ühekordseks kasutamiseks mõeldud
polüvinüülkloriidist või lateksist kinnaste kandmine.

Preparaadi lahustamine peab toimuma selleks ettenähtud kohas (eelistatavalt laminaarkapis). Tööpind
peab olema kaetud ühekordseks kasutamiseks mõeldud plastist aluspõhjaga imava paberiga. Juhuslikul
kokkupuutel naha või silmadega tuleb aine kohe rohke veega maha loputada. Kui tegemist ei ole
limaskestadega, tuleb seejärel kasutada seepi ja vett. Mahavoolanud aine eemaldatakse kuiva või
niiske ühekordselt kasutatava käterätikuga.

Kogu jäätmematerjali hävitamisel tuleb olla ettevaatlik (süstlad, nõelad ja ühekordselt kasutatavad
käterätikud jne). Kasutatud tarvikud tuleb panna vastavatesse turvakonteineritesse, mis on mõeldud
hävitamiseks järelpõletiga varustatud kõrge temperatuuriga jäätmepõletusahjus.

Ravimi manustamiseelse lahjendamise juhiseid vaadake lõigust 4.2.