HOLOXAN
Toimeained: ifosfamiid
Ravimi vorm: süstelahuse pulber
Ravimi tugevus: 1g 1TK
Retseptiravim
Pakendi infoleht: teave kasutajale
1. Mis ravim on HOLOXAN ja milleks seda kasutatakse
HOLOXAN on tsütotoksiline ehk vähivastane ravim. See hävitab vähirakke ja ravi
HOLOXANiga nimetatakse ka keemiaraviks. HOLOXANi kasutatakse paljude erinevate
vähkkasvajate raviks. Sageli kasutatakse seda koos teiste vähivastaste ravimite või
kiiritusraviga.
2. Mida on vaja teada enne HOLOXAN võtmist
Ärge kasutage HOLOXANi:
• kui olete ifosfamiidi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes
allergiline. Allergiline reaktsioon võib õhupuudustunnet, vilistavat hingamist, löövet, näo ja
huulte sügelust või turset;
• kui teie luuüdi ei toimi korralikult (eriti siis, kui olete varem saanud keemia- või
kiiritusravi). Teilt võetakse vereproovid, et kontrollida, kui hästi teie luuüdi töötab;
• kui teil on probleeme urineerimisega või teil on kuseteedenakkus, mis on äratuntav
urineerimisega kaasneva valu järgi (tsüstiit);
• kui teie maks ja neerud ei tööta korralikult. Teilt võetakse vereproovid maksa ja neerude
talitluse kontrollimiseks;
• kui teil on hetkel mõni nakkus;
• kui teil on olnud neeru- või põieprobleeme eelmise keemia- või kiiritusravi tagajärjel;
• kui teil on mõni seisund, mille tõttu urineerimine on takistatud (uriini väljavoolu takistus).
Rääkige oma arstile:
• kui te juba saate või olete hiljuti saanud kiiritus- või keemiaravi;
• kui teil on suhkurtõbi;
• kui teil on maksa- või neeruprobleeme. Teie arst kontrollib vereanalüüside abil, kui hästi
teie maks ja neerud töötavad;
• kui teid on ravitud tsisplatiiniga;
• kui teie üldine terviseseisund on halb või te olete nõrk ja haiglane;
• kui te olete eakas.
Hoiatused ja ettevaatusabinõud
• HOLOXAN võib mõjutada teie verd ja immuunsüsteemi.
• Vererakke toodetakse luuüdis. Vererakke on kolme erinevat tüüpi:
- vere punalibled, mis transpordivad kehas hapnikku,
- vere valgelibled, mis võitlevad nakkustega ja
- vereliistakud, mis aitavad verel hüübida.
• Pärast HOLOXANi kasutamist väheneb kõigi kolme tüübi vererakkude arv. See on
HOLOXANi vältimatu kõrvaltoime. Vererakkude arv jõuab madalaimale tasemele umbes
5…10 päeva pärast ravi alustamist HOLOXANiga ja jääb madalaks veel mitu päeva pärast
ravikuuri lõpetamist. Enamikul inimestel normaliseerub vererakkude arv 21…28 päevaga.
Kui te olete varem saanud palju keemiaravi, võib vererakkude arvu taastumine võtta veidi
kauem aega.
• Kui teie vererakkude arv väheneb, on nakatumise tõenäosus suurem. Püüdke vältida
lähedast kokkupuudet inimestega, kellel on köha, nohu ja muud nakkused.
• Teie arst kontrollib, kas enne ravi ja ravi ajal HOLOXANiga on punaliblede, valgeliblede
ning vereliistakute arv teie veres piisavalt suur.
• HOLOXAN võib mõjutada haavade paranemist. Hoidke mis tahes haavad puhaste ja
kuivadena ning veenduge, et need paranevad normaalselt.
• Hoolitsege oma igemete tervise eest, sest suus võivad tekkida haavandid ja nakkused. Kui
te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.
• HOLOXAN võib kahjustada põie limaskesta, põhjustades vere ilmumist uriini. Arst teab, et
see võib juhtuda. Vajaduse korral annab ta teile ravimit nimega Uromitexan (Mesna), mis
kaitseb põit.
• Uromitexani (mesnat) saab manustada süstina, HOLOXANiga segatuna tilguti kaudu või
tablettidena.
• Rohkem teavet Uromitexani (mesna) kohta võib leida Uromitexani (mesna) süstide ja
tablettide patsiendi infolehest.
• Enamikul inimestel, kes saavad HOLOXANi koos mesnaga, ei teki mingeid
põieprobleeme, kuid teie arst võib kontrollida vere leidumist teie uriinis ribatesti või
mikroskoobi abil.
• Kui te märkate uriinis verd, rääkige sellest kohe oma arstile.
• HOLOXAN võib kahjustada teie neerusid, nii et need ei tööta korralikult.
• See on tõenäolisem, kui teil on ainult üks neer või kui teie neerud on juba kahjustatud.
• Kahjustused on tihti ajutised ja neerude töö normaliseerub pärast ravi lõpetamist
HOLOXANiga. Mõnikord on kahjustused jäävad ja raskemad.
• Arst kontrollib teie analüüside tulemusi neerukahjustuste tunnuste suhtes.
• Vähiravimid ja kiiritusravi võivad suurendada muude vähkkasvajate tekkeriski; see võib
juhtuda ka mitu aastat pärast ravi lõppu.
• HOLOXAN võib kahjustada teie südant või mõjutada südamerütmi. Risk on suurem, kui te
kasutate HOLOXANi suuremaid annuseid, saate kiiritusravi või teisi kemoterapeutikume
või kui te olete eakas. Arst jälgib ravi ajal hoolikalt teie südant.
• HOLOXAN võib põhjustada kopsupõletikku või kopsukoe armistumist. See võib tekkida
ka rohkem kui kuus kuud pärast ravi lõppu. Kui teil tekivad hingamisraskused, rääkige
sellest kohe oma arstile.
• HOLOXAN võib tekitada eluohtliku maksakahjustuse. Kui teil hakkab kehakaal järsku
tõusma, maks valutama ja teie nahk muutub kollaseks, rääkige sellest kohe oma arstile.
• Teie juuksed võivad hõreneda või hoopis välja langeda. Juuksed kasvavad hiljem tagasi,
kuigi võivad olla endisest erineva tekstuuri ja värviga.
• HOLOXAN võib tekitada iiveldust ja oksendamist. See võib kesta umbes 24 tundi pärast
HOLOXANi manustamist. Teile võidakse anda ravimeid iivelduse ja oksendamise vastu.
Küsige selle kohta oma arstilt.
Muud ravimid ja HOLOXAN
Teatage oma arstile või meditsiiniõele, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete
kasutada mis tahes muid ravimeid.
Eelkõige rääkige neile järgmiste ravimite või ravimeetodite kasutamisest, sest need ei pruugi
HOLOXANiga kokku sobida.
Järgmised ravimid võivad suurendada HOLOXANi toksilisust.
Ravimid, mis võivad suurendada toksilist toimet vererakkudele ja immuunsusele:
•
AKE inhibiitorid (kasutatakse kõrge vererõhu raviks);
•
karboplatiin (kasutatakse vähi raviks);
•
tsisplatiin (kasutatakse vähi raviks);
•
natalisumab (kasutatakse hulgiskleroosi raviks).
Ravimid, mis võivad suurendada toksilist toimet südamele:
•
antratsükliinid, nagu bleomütsiin, doksorubitsiin, epirubitsiin, mitomütsiin
(kasutatakse vähi raviks);
•
kiiritusravi südame piirkonnas.
Ravimid, mis võivad suurendada toksilist toimet kopsudele:
•
amiodaroon (kasutatakse ebaregulaarse südamerütmi raviks);
•
G-CSF (granulotsüütide kolooniat stimuleerivad faktorid), GM-CSF (granulotsüütide-
makrofaagide kolooniat stimuleerivad faktorid) hormoonid (kasutatakse vere
valgeliblede arvu suurendamiseks pärast keemiaravi).
Ravimid, mis võivad suurendada toksilist toimet neerudele:
•
atsükloviir (kasutatakse viirusnakkuste raviks);
•
aminoglükosiidid (kasutatakse bakteriaalsete nakkuste raviks);
•
amfoteritsiin B (kasutatakse seennakkuste raviks);
•
karboplatiin (kasutatakse vähi raviks);
•
tsisplatiin (kasutatakse vähi raviks).
Ravimid, mis võivad suurendada toksilist toimet põiele:
•
busulfaan (kasutatakse vähi raviks);
•
põie kiiritamine.
Ravimid, mis võivad kombinatsioonis HOLOXANiga avaldada tugevamat toime
kesknärvisüsteemile:
•
antiemeetikumid (kasutatakse oksendamise ja iivelduse vastu);
•
antihistamiinikumid (kasutatakse allergia raviks);
•
narkootilised ainedd;
•
rahustid.
Järgmised ravimid võivad HOLOXANi toksilisust suurendada:
•
karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal (kasutatakse epilepsia raviks);
•
kortikosteroidid (kasutatakse põletike raviks);
•
rifampiin (kasutatakse bakteriaalsete nakkuste raviks);
•
naistepuna (ravimtaim kerge depressiooni raviks).
Järgmised ravimid võivad vähendada HOLOXANi toime tõhusust:
•
ketokonasool, flukonasool, itrakonasool (kasutatakse bakteriaalsete või
algloomnakkuste raviks);
•
sorafeniib (kasutatakse vähi raviks);
•
aprepitant (kasutatakse iivelduse ennetamiseks).
•
Teised ravimid, mis võivad mõjutada HOLOXANi toimet või mille toimet võib
mõjutada HOLOXANi:
•
dotsetakseel (kasutatakse vähi raviks);
•
kumariinid, nagu varfariin (kasutatakse vere vedeldamiseks);
•
vaktsiinid;
•
tamoksifeen (kasutatakse rinnavähi raviks);
•
tsisplatiin (kasutatakse vähi raviks);
•
irinotekaan (kasutatakse vähi raviks).
HOLOXAN koos toidu, joogi ja alkoholiga
Alkoholi tarvitamine võib HOLOXANist tingitud iiveldust ja oksendamist suurendada.
Rasedus, imetamine ja viljakus
Vältige ravi ajal HOLOXANiga rasestumist. See võib põhjustada raseduse katkemise või
kahjustada sündimata last. Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete
rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.
• Ravi ajal HOLOXANiga ja vähemalt 6…12 kuud pärast ravi lõppu ei tohi mehed last
eostada ega naised rasestuda. Kasutage tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Küsige
nõu arstilt.
• HOLOXAN võib mõjutada teie võimet tulevikus lapsi saada. Rääkige enne ravi alustamist
oma arstiga sperma või munarakkude külmutamisest..
Ärge toitke last rinnaga, kui teid ravitakse HOLOXANiga. Küsige nõu oma arstilt.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Mõned HOLOXANi kõrvaltoimed võivad mõjutada teie võimet juhtida autot ja käsitseda
masinaid. Arst otsustab, kas teil on ohutu seda teha.
Mida teha, kui lähete mõne teise arsti juurde või peate minema haiglasse
Kui te lähete mõne teise arsti juurde või peate mingil põhjusel minema haiglasse, öelge
arstile, milliseid ravimeid te saate. Ärge võtke mitte mingeid muid ravimeid enne, kui teie arst
teab, et te kasutate HOLOXANi.
3. Kuidas HOLOXAN võtta
HOLOXANi manustab teile arst või õde.
• HOLOXANi lisatakse tavaliselt suurde vedelikukotti ja süstitakse aeglaselt (infundeeritakse
ehk tilgutatakse) otse veeni. Infundeerida võidakse käsivarre veeni, käeselja veeni või
suurde veeni rangluu all. Sõltuvalt annusest võtab ravimi manustamine tavaliselt mitu tundi,
aga seda võidakse manustada ka mitme päeva jooksul järjest.
• HOLOXANi manustatakse sageli koos teiste vähivastaste ravimite või kiiritusraviga.
Tavaline annus
• Teie arst otsustab, kui palju ravimit te vajate ja millal seda teile manustatakse.
• Teile manustatav HOLOXANi kogus sõltub:
- sellest, mis tüüpi haigus teil on;
- teie pikkusest ja kaalust;
- teie üldisest terviseseisundist;
- sellest, kas te saate teisi vähivastaseid ravimeid või kiiritusravi.
HOLOXANi manustatakse tavaliselt ravikuuride sarjana. Pärast ravikuuri ja enne järgmist
kuuri on paus (aeg, mille vältel ravimit ei võeta).
Kui te saate HOLOXANi rohkem kui ette nähtud
Ei ole tõenäoline, et teile manustatakse ettenähtust rohkem HOLOXANi, sest seda
infundeerivad teile kvalifitseeritud meditsiinitöötajad. Nad lõpetavad süstimise kohe, kui
ravimit on liiga palju.
4. Võimalikud kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
HOLOXANi kasutamisel võivad ilmneda järgmised kõrvaltoimed.
Öelge oma arstile kohe, kui te märkate mõnda järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest:
• verevalumid, ilma et te oleksite ennast ära löönud, verejooksu peatumine on aeglane või
tekib verejooks ninast või igemetest. See võib olla märk, et trombotsüütide arv veres on
üleliia vähenemas;
• valgete vereliblede arvu vähenemine; arst kontrollib ravi ajal vereliblede arvu. See ei
põhjusta mingeid haigusnähtusid, kuid teil on suurem tõenäosus nakkusi saada. Kui te
arvate, et teil on infektsioon (kõrge temperatuur, külmatunne ja värisemine või kuumatunne
ja higistamine või mis tahes nakkuse tunnused, nagu köha või kipitustunne urineerimisel),
võite nakkusega võitlemiseks vajada antibiootikume, sest teie vererakkude arv on väiksem
kui tavaliselt;
• kahvatus, unisus ja väsimus. See võib olla märk punaste vereliblede arvu vähenemisest
(aneemia). Tavaliselt ei vaja see ravi, teie keha toodab punaseid vereliblesid asemele. Kui e
olete väga aneemiline, võite vajada vereülekannet;
• veri uriinis, valu või uriinierituse vähenemine;
• vaimsed probleemid. Mõnedel inimestel võib Ifosfamide mõjutada aju. Mõnikord ei saa
HOLOXANi saavad patsiendid ise aru, et ravim on neid mõjutanud, kuid sõbrad ja
sugulased võivad muutusi märgata. Kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest,
katkestab arst ravi HOLOXANiga.
- segasus,
- unisus,
- desorienteeritus,
- rahutus,
- depressioon,
- hallutsinatsioonid,
- lihasspasmid kätes või jalgades,
- kiire kõne,
- sõnade kordamine,
- kohmakaks muutumine,
- ühele tegevusele fikseerumine,
- agressiivsus,
- krambid,
- teadvusekaotus.
Nende kõrvaltoimetega võivad kaasneda palavik või südametegevuse kiirenemine.
Teised võimalikud Immuunsüsteemi häired ja nakkused:
• allergilised reaktsioonid, millele viitab õhupuudustunne, vilistav hingamine, lööve, näo ja
huulte sügelus või turse (ülitundlikkus). Tõsised allergilised reaktsioonid võivad põhjustada
eluohtlikke hingamisraskusi või šokki (anafülaktiline šokk, anafülaktiline/anafülaktoidne
reaktsioon);
• immuunsüsteemi nõrgenemine (immunosupressioon);
• ifosfamiidi toime tõttu teie immuunsüsteemile on bakteriaalsetesse, viirus- või seen-,
algloom- või parasiitnakkustesse nakatumise oht suurem ja need võivad olla
raskekujulisemad;
• varem põetud nakkuste (latentsete nakkuste) taasägenemine;
• vere kaudu leviv raske nakkus, mis võib viia eluohtliku vererõhu languseni (sepsis, šokk).
Vähkkasvajad:
• keha erinevates osades paiknevad sekundaarsed ehk teisesed kasvajad, sageli põie
piirkonnas;
• luuüdivähk (müelodüsplastiline sündroom);
• verevähk (leukeemia);
• lümfisüsteemi vähk (mitte-Hodgkini lümfoom),
Veri ja lümfisüsteem:
• luuüdi aktiivsuse vähenemine (müelosupressioon); see võib põhjustada vererakkude arvu
vähenemist teie veres:
• vere valgelibled, mis võitlevad nakkustega (leukopeenia, agranulotsütoos,
granulotsütopeenia, lümfopeenia, neutropeenia) - sellega võib kaasneda palavik (febriilne
neutropeenia);
• vereliistakud, mis aitavad verel hüübida (trombotsütopeenia);
• vere punalibled, mis transpordivad kehas hapnikku (aneemia) - sellega võib kaasneda
nende hapniku transportimise võime vähenemine (hemoglobiinisisalduse vähenemine);
• vere puna- ja valgeliblede ning vereliistakute arvu üheaegne vähenemine
(pantsütopeenia);
• väikeste verehüüvete moodustumine veresoontes, mis takistab normaalset verevoolu
organismis (dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon);
• hemolüütilis-ureemiline sündroom - haigus, mis põhjustab vere punaliblede ebanormaalset
lagunemist, vereliistakute arvu vähenemist veres ja neerupuudulikkust.
Endokriinsüsteem:
• ajuturse, mis on tingitud liigsest veest teie veres (veemürgistus). Sümptomid võivad olla
peavalu, isiksuse või käitumise muutused, segasus, uimasus;
• antidiureetilise hormooni suurenenud vabanemine ajuripatsist - see mõjutab neerusid,
põhjustades naatriumisisalduse vähenemist veres (hüponatreemia) ja veepeetust.
Ainevahetus ja toitumine:
• söögiisu vähenemine või kadumine (anoreksia);
• surevate vähirakkude lagunemisest tingitud muutused ainevahetuses (tuumori lüüsi
sündroom);
• kehavedelike happesuse suurenemine (metaboolne atsidoos);
• väike kaaliumisisaldus veres, mis võib põhjustada ebanormaalset südamerütmi,
kõhukinnisust, väsimust, lihasnõrkust või -krampe, depressiooni, psühhoosi, deliiriumi,
segasust või hallutsinatsioone (hüpokaleemia);
• väike kaltsiumisisaldus veres, mis võib põhjustada lihaskrampe ja -tõmblusi, ebaregulaarset
südamerütmi, reflekside elavnemist ning kõrvetus- või surisemistunnet kätes ja jalgades
(hüpokaltseemia);
• väike fosfaadisisaldus veres, mis võib põhjustada luuvalu, segasust ja lihasnõrkust
(hüpofosfateemia);
• suur suhkrusisaldus veres, mis võib põhjustada janu, väsimust ja ärrituvust
(hüperglükeemia);
• tugev janutunne, millega kaasneb ülemäärane veejoomine (polüdipsia).
Seedetrakti häired:
• iiveldus ja oksendamine;
• kõhulahtisus;
• suulimaskesta põletik, sealhulgas haavandid;
• soolepõletik, millega võib kaasneda verejooks (enteriit, umbsoole-/pimesoolepõletik,
hemorraagiline enterokoliit);
• põletik, mis põhjustab kõhuvalu või kõhulahtisust (koliit);
• mao- või sooleverejooks (gastrointestinaalne hemorraagia);
• tugev kõhu- ja seljavalu (kõhunäärme põletik);
• kõhukinnisus.
Närvisüsteem:
• närvihaigus, mis võib põhjustada nõrkust, surinat või tuimust (perifeerne neuropaatia). See
võib tabada korraga mitut jäset (polüneuropaatia);
• raskused rääkimisel kasutatavate lihaste töö kontrollimisel või koordineerimisel või nende
lihaste nõrkus (düsartria);
• krambid;
• sündroom, mida nimetatakse status epilepticus (konvulsiivne ja mittekonvulsiivne) - üks
pidev krambihoog kestusega üle viie minuti või rohkem kui viie minuti vältel üksteise järel
korduvad krambihood, mille vahel teadvus ei taastu;
• pöörduv posterioorne leukoentsefalopaatia sündroom, mis võib põhjustada ajuturset,
peavalu, segasust, krampe ja nägemiskaotust;
• toimed ajule (entsefalopaatia), mille sümptomiteks võivad olla mõtlemis- või
keskendumishäired, tähelepanuvõime vähenemine, isiksuse muutused, väsimus, krambid,
lihastõmblused ja värisemine;
• pearinglus;
• liikumis- ja kõnnakuhäired;
• toimed seljaajule (müelopaatia), mis võib põhjustada tuimust, nõrkust ja surinat kätes,
motoorsete oskuste kadumist;
• närvivalu, mis võib olla tajutav valu või põletustundena (neuralgia);
• surin või tuimus, sageli kätes või jalgades (paresteesia);
• puutetundlikkuse muutused (düsesteesia) või tundlikkuse kadumine (hüpoesteesia);
• maitsetundlikkuse muutused (düsgeusia) või maitsetundlikkuse kadumine (hüpogeusia);
• suutmatus takistada soole tühjenemist (roojapidamatus).
Silmad ja kõrvad:
• nägemise hägustumine, nägemise nõrgenemine või nägemiskaotus;
• silma sidekesta põletik (konjunktiviit);
• kurtus või kuulmise nõrgenemine;
• helin kõrvades (tinnitus).
Süda ja vereringe:
• muutused südamerütmis (arütmia), mis võivad olla tuntavad (südamepekslemine):
• ebakorrapärane südamerütm (fibrillatsioon);
• südametegevuse kiirenemine (tahhükardia), mis võib olla eluohtlik (ventrikulaarne
tahhükardia);
• südametegevuse aeglustumine (bradükardia);
• südamerabandus (müokardiinfarkt);
• südame pumbafunktsiooni vähenemine, mis võib olla eluohtlik (kardiogeenne šokk,
südamepuudulikkus või südameseisak);
• südamelihasehaigustumus (kardiomüopaatia);
• südamepauna- või südamelihasepõletik (müokardiit, perikardiit);
• vedeliku kogunemine südamepauna (perikardiaalne efusioon) - vedelikust tingitud suurem
surve südamele võib takistada südame täitumist verega (südametamponaad);
• ebanormaalne EKG (elektrokardiogrammil pikenenud QT-intervall);
• verehüüve kopsudes, mis põhjustab valu rinnus ja hingeldust (kopsuemboolia);
• verehüüve, tavaliselt jalas, mis põhjustab valu, turset või punetust (veenitromboos);
• veresoonte põletik (vaskuliit);
• madal või kõrge vererõhk (hüpotensioon, hüpertensioon);
• nahapunetus (õhetus).
Kopsud:
• kopsude võime tagada organismi hapnikuga varustatus eluohtlik vähenemine
(hingamispuudulikkus);
• haigused, mis võivad põhjustada kopsudes põletikku, mille tagajärjel võivad tekkida
hingeldus, köha ja palavik või kopsukoe armistumine (pneumoonia, äge respiratoorse
distressi sündroom, allergiline alveoliit);
• kopsukoe armistumine, mis põhjustab õhupuudustunnet (kopsufibroos);
• vedelik kopsudes või kopsude ümber (kopsuturse, pleuraefusioon);
• vererõhu tõus kopsudes, mis võib põhjustada õhupuudustunnet, väsimust, köha, valu
rinnus, minestamist, perifeerseid turseid (pulmonaalhüpertensioon);
• hingamisraskused või vilistav hingamine (bronhospasm);
• õhupuudustunne (düspnoe);
• hapnikusisalduse vähenemine organismis (hüpoksia);
• köha.
Maks:
• mürkide kuhjumine organismis maksapuudulikkuse tõttu (hepatotoksilisus);
• maksapuudulikkus;
• väikeste maksaveenide ummistus (venooklusiivne maksahaigus), mis põhjustab kehakaalu
tõusu, maksa suurenemist, valu ja nahakollasust;
• maksa verevarustuse vähenemine või värativeeni sulgus (värativeeni tromboos);
• maksapõletikku põhjustavad haigused, mille tagajärjel tekib nahakollasus, kehakaalu
langus ja üldine halb enesetunne (hepatiit);
• sapi tootmise häirumine, mis võib põhjustada nahasügelust, -kollasust, kahvatut värvi
väljaheidet ja tumedat uriini (kolestaas);
• maksas toodetavate teatud valkude (ensüümide) sisalduse suurenemine veres. Arst teeb
teile nende kontrollimiseks vereanalüüse.
Nahk ja nahaaluskude:
• juuste väljalangemine (alopeetsia);
• nahalööbed või -reaktsioon, mis koosneb väikestest ümara kujuga nahapinnast
kõrgematest, selgelt piirdunud vistrikest (papuloosne lööve);
• nahapõletik, mis võib põhjustada löövet, ville, sügelust, haavandeid, vedeliku immitsemist
ja armistumist (dermatiit);
• eluohtlikud haigused, mis põhjustavad löövet, haavandeid, kurguvalu, palavikku,
konjunktiviiti, nahakihtide üksteisest eraldumist (toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-
Johnsoni sündroom);
• turse, tuimus, punetavad kühmud ja naha koorumine kätelt ning jalgadelt (palmoplantaarne
erütrodüsesteesia sündroom);
• nahapunetus ja villid, mis tekivad mitu kuud või aastat pärast ravi (kiiritusdermatiit);
• nahalööbed, milles lööbeelemendid on tasapinnalised ja väiksema läbimõõduga kui 1 cm
(makuloosne lööve);
• sügelus (pruritus);
• sügelev, punetav lööve, võivad ilmneda haavandid (erüteem)
• muutused küünte ja naha värvuses;
• küünelooži eraldumine, mis võib põhjustada küünte irdumist;
• näoturse;
• liigne higistamine (hüperhidroos).
Lihased, skelett ja sidekude:
• ebanormaalne lihaste lagunemine, mis võib viia neeruprobleemideni (rabdomüolüüs);
• luude pehmenemine, mis võib põhjustada tugevat luuvalu; luudesse tekkinud mõradest
tingitud valu, seljavalu, osalisi või täielikke luumurde ja lihasnõrkust (osteomalaatsia,
rahhiit);
• kasvupeetus;
• lihasvalu (müalgia) või liigesevalu (artralgia);
• ebamugavustunne kätes või jalgades (jäsemevalu);
• lihasspasmid.
Neerud ja kuseteed:
• põie limaskesta põletik, mis põhjustab valu, veritsust, vere ilmumist uriini, uriinierituse
vähenemist (hemorraagiline tsüstiit);
• veri uriinis (hematuuria);
• eluohtlik neerude võime nõrgenemine eemaldada verest mürke ja jääkaineid (neerutalitluse
häire);
• muutused neerustruktuuris, mis põhjustavad neerude talitlushäiret (neerustruktuuri
kahjustus);
• neerude talitlushäirest tingitud suurenenud uriinieritus ja tugevnenud janutunne, mille
tulemusel tekib organismis vedeliku-, kaltsiumi-, kaaliumi-, magneesiumi- ja teiste ainete
puudus (Fanconi sündroom);
• glükoosi ilmumine uriini (nefrogeenne diabetes insipidus);
• neerude talitlushäirest tingitud hägune või tume uriin (fosfatuuria);
• neerude talitlushäirest tingitud aminohapete sisalduse suurenemine uriinis
(aminoatsiduuria). Arst teeb nende ainete sisalduse kontrollimiseks teile uriinianalüüse;
• ebanormaalselt suurenenud uriinieritus ja urineerimisvajadus (polüuuria);
• võimetus urineerimist kontrollida (enurees);
• tunne, et põis ei ole täielikult tühjenenud (jääkuriin);
• neerupuudulikkus.
Rasedus ja viljakus:
• viljatus. Seemnerakkude tootmine meestel ja munarakkude tootmine naistel võivad
väheneda või lakata. Mõnel juhul võib see olla pöördumatu;
• munasarjade talitluse lakkamine enne 40. eluaastat (munasarjade puudulikkus, enneaegne
menopaus);
• menstruatsiooni puudumine (amenorröa) või ovulatsiooni puudumine (ovulatsioonihäire);
• seemnerakkude puudumine seemnevedelikus (azoospermia) või seemnerakkude vähesus
seemnevedelikus (oligospermia);
• östrogeenisisalduse vähenemine veres;
• gonadotropiinisisalduse suurenemine veres;
• noortel patsientidel kasutamine võib halvendada nende viljakust tulevikus.
Kaasasündinud, perekondlikud ja pärilikud haigused:
• üsasisene loote kasvupeetus, väärareng või surm.
Üldised haigused ja manustamiskoha reaktsioonid:
• veenipõletik, tavaliselt jalgades (flebiit);
• palaviku teke, harilikult koos nakkussümptomitega (neutropeeniline palavik);
• väsimus;
• üldine ebamugavustunne ja haiglane olek (üldine halb enesetunne);
• eluohtlik hulgiorganpuudulikkus;
• üldise füüsilise seisundi halvenemine;
• nahamuutuste ja ärritusnähtude teke süste- või infusioonikohas;
• valu rinnus;
• tursed;
• kehaõõnte limaskestade põletik;
gripilaadsed nähud, nagu peavalu, palavik, külmavärinad, liigese- ja lihasvalud, nõrkus,
väsimus.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.
Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.
5. Kuidas HOLOXAN säilitada
Et HOLOXANi manustatakse tavaliselt haiglas, säilitab haigla personal seda õigesti ja
ohutult. Kui teil on vaja teada hoiutingimusi, siis need on toodud allpool.
• Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil pärast EXP
{kuupäev PP.KK.AAAA}. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
• Mitte hoida temperatuuril üle 25 °C.
6. Pakendi sisu ja muu teave
Mida HOLOXAN sisaldab
Toimeaine on ifosfamiid ja iga viaal sisaldab 500 mg või 1 g. Teisi koostisosi ravim ei
sisalda.
Kuidas HOLOXAN välja näeb ja pakendi sisu
Ifosfamide on kuiv valge pulber, mis tarnitakse läbipaistvast klaasist viaalides.
Iga karp sisaldab 1 viaali.
Iga viaali sisu tuleb enne kasutamist segada steriilse veega (nn süsteveega).
Müügiloa hoidja ja tootja
Baxter Oncology GmbH
Kantstrasse 2
33790 Halle-Kunsebeck
Saksamaa
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku
esindaja poole:
OÜ Baxter Estonia
Kungla 2
Saue 76505
Tel. +372 6515 120
Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2013
Baxter on Baxter International Inc. kaubamärk.
Ravimi omaduste kokkuvõte
Ravimi omaduste kokkuvõtte PDF
1. Ravimpreparaadi nimetus
HOLOXAN, 500 mg süstelahuse pulber
HOLOXAN, 1 g süstelahuse pulber
2. Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis
Injektsioonisubstants viaalis sisaldab 500 mg või 1 g ifosfamiidi.
INN Ifosfamidum
3. Ravimvorm
Süstelahuse pulber.
4. Kliinilised andmed
4.1. Näidustused
Kopsu-, rinnanäärme-, emakakaela- ja munasarjakartsinoom, testise tuumorid, krooniline lümfoidne
leukeemia, Hodgkini lümfoom, mitte-Hodgkini lümfoom, sarkoomid, pankrease kartsinoom.
Lapsed ja noorukid - vt lõik 5.1: Lapsed.
4.2. Annustamine ja manustamisviis
Ifosfamiidi võivad manustada ainult arstid, kellel on selle ravimi kasutamisega kogemusi.
Annus tuleb määrata igale patsiendile individuaalselt. Annused ja ravi kestus ja/või ravikuuride
vaheliste perioodide pikkus sõltub näidustusest, kombineeritud ravi skeemist, patsiendi üldisest
terviseseisundist, elundite funktsioonist ning laboratoorsete analüüside tulemustest.
Enamiku näidustuste puhul kasutatavate annustamisskeemide juhend:
a)
8…12 g/m2 võrdsete päevaannustena üks kord päevas 3…5 päeva jooksul iga 2…4 nädala
tagant;
b)
5...6 g/m2 (maksimaalselt 10 g) manustatuna 24-tunnise infusioonina iga 3...4 nädala tagant.
Annustamissagedus määratakse müelosupressiooni astme ja luuüdi funktsiooni piisavaks taastumiseks
kuluva aja alusel. Tavaliselt tehakse neli ravikuuri, kuid on tehtud ka kuni seitse ravikuuri (neist kuus
24-tunniste infusioonidena). Retsidiivide puhul on kasutatud kordusravi.
Kombinatsioonis teiste sarnase toksilisusega ravimitega võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine
või ravivabade perioodide pikendamine.
Manustamise ajal või kohe pärast seda peab patsient jooma või talle tuleb infundeerida piisaval hulgal
vedelikku, et kiirendada diureesi urotoksilisuse riski vähendamiseks. Vt lõik 4.4.
Hemorraagilise tsüstiidi profülaktikaks tuleb ifosfamiidi kasutada koos mesnaga.
Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt uurida ja veenduda, et neis ei esine
tahkeid osakesi ega värvuse muutust.
Enne parenteraalset manustamist peab pulber olema täielikult lahustunud.
Neerukahjustusega patsiendid
Neerukahjustusega patsientidel võib olla vajalik annuse kohandamine (vt lõik 4.4).
Ifosfamiid ja selle metaboliidid on dialüüsitavad. Dialüüsi vajavatel patsientidel tuleb kaaluda, milline
on sobiv ajavahemik ifosfamiidi manustamise ja dialüüsi vahel.
Maksakahjustusega patsiendid
Maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik annuse kohandamine (vt lõik 4.4).
Eakad
Üldiselt tuleb eakale patsiendile annust määrates olla ettevaatlik, sest eakatel on sagedamini maksa-,
neeru- või südamefunktsioon halvenenud, esineb kaasuvaid haigusi või nad kasutavad teisi
ravimeid.(Vt lõik 5.2)
4.3. Vastunäidustused
HOLOXANi ei tohi kasutada järgmistel juhtudel:
- ülitundlikkus ifosfamiidi suhtes,
- vereloome raskekujuline häire (eriti patsientidel, keda on eelnevalt ravitud tsütotoksiliste ainetega
või kiiritatud),
- aktiivne infektsioon,
- neerupuudulikkus (seerumi kreatiniinisisaldus >120 µmol/l) ja/või kuseteede obstruktsioon,
- tsüstiit,
- rasedus,
- rinnaga toitmine.
4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Patsientide individuaalsed riskitegurid ifosfamiidi toksiliste toimete ja nende tüsistuste avaldumiseks
võivad olla ravimi kasutamise vastunäidustused. Sellistes olukordades on vaja individuaalselt hinnata
riske ja eeldatavat kasulikkust.
Sõltuvalt kõrvaltoimete tõsidusest võib olla vajalik annuse muutmine või ravi katkestamine.
HOIATUSED
Müelosupressioon, immunosupressioon, infektsioonid
Ravi ifosfamiidiga võib põhjustada müelosupressiooni ja immuunvastuse märgatavat pärssimist, mis
võib viia raskete infektsioonide tekkeni. Ifosfamiidiga seoses on teatatud surmaga lõppenud
müelosupressioonist.
Ifosfamiidist tingitud müelosupressioon võib põhjustada leukopeeniat, neutropeeniat,
trombotsütopeeniat (millega kaasneb suurem verejooksude esinemise risk) ja aneemiat.
Tavaliselt järgneb ifosfamiidi manustamisele leukotsüütide arvu vähenemine. Leukotsüütide arv
langeb madalaimale tasemele umbes teisel nädalal pärast ravimi manustamist. Seejärel hakkab
leukotsüütide arv taas suurenema.
Raske müelosupressiooni ja immunosupressiooni teket on oodata eelkõige neil patsientidel, kes on
varem saanud ja/või saavad samal ajal veel mõnda keemiaravi / hematotoksilisi ravimeid,
immunosupressante ja/või kiiritusravi (vt lõik 4.5).
Vastava näidustuse olemasolul võib müelosupressioonist tingitud tüsistuste riski vähendamiseks ja/või
kavandatud annustest kinnipidamise hõlbustamiseks kaaluda vereloomet stimuleerivate preparaatide
(kolooniat stimuleerivad faktorid ja erütropoeesi stimuleerivad ravimid) kasutamist. Teavet võimalike
koostoimete kohta G-CSF-i ja GM-CSF-iga (granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor,
granulotsüütide makrofaagide kolooniat stimuleeriv faktor) vt lõik 4.5.
Müelosupressiooni risk sõltub annusest ja on suurem suure üksikannuse manustamisel kui
fraktsioneeritud annuste manustamisel.
Halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel on müelosupressiooni risk suurem.
Raske immunosupressioon on viinud raskete, mõnikord surmaga lõppevate infektsioonideni.
Ifosfamiidiga seoses on teatatud infektsioonidest, nagu pneumooniad, samuti teised bakteriaalsed,
seen-, viirus- ja parasiitinfektsioonid. Teatatud on ka sepsisest ja septilisest šokist.
Latentsed infektsioonid võivad reaktiveeruda. Ifosfamiidiga ravitud patsientidel on täheldatud
erinevate viirusinfektsioonide reaktiveerumist.
Raviarsti äranägemisel võib neutropeenia teatud juhtudel olla näidustatud antimikroobne profülaktiline
ravi.
Soovitatav on jälgida hoolikalt verenäitajaid. Vere valgeliblede arvu, vereliistakute arvu ja
hemoglobiinisisalduse hindamiseks tuleb enne iga manustamiskorda ning sobivate ajavahemike järel
pärast ravimi manustamist teha analüüsid.
Toksilisus kesknärvisüsteemile, neurotoksilisus
Ifosfamiidi manustamine võib põhjustada KNS-i toksilisust ja teisi neurotoksilisi toimeid, sealhulgas
segasusseisundit, unisust, koomat, hallutsinatsioone, nägemise hägustumist, psühhootilist käitumist,
ekstrapüramidaalsümptomeid, uriinipidamatust ja krampe (vt lõik 4.8).
Ifosfamiidi neurotoksilisus võib ilmneda mõne tunni kuni mõne päeva jooksul pärast esimest
manustamist ja enamikul juhtudel mööduvad nähud 48...72 tunni jooksul pärast ifosfamiidi
manustamise lõpetamist. Sümptomid võivad püsida pikemat aega. On esinenud mittetäieliku
taastumise juhtusid. On teatatud surmaga lõppenud KNS-i toksilisuse juhtudest.
On teatatud KNS-i toksilisuse taastekkest pärast mitut KNS-i sümptomiteta ravikuuri.
KNS-i toksilisust on täheldatud väga sageli ja see sõltub tõenäoliselt annusest.
Muud tõendatud või kirjanduses avaldatud neurotoksilisuse riskitegurid:
- neerutalitluse häire, seerumi suurenenud kreatiniinisisaldus;
- vähenenud albumiinisisaldus seerumis;
- maksatalitluse häire;
- vähenenud bilirubiini- ja hemoglobiinisisaldus, vähenenud vere valgeliblede arv;
- atsidoos, vesinikkarbonaadi sisalduse vähenemine seerumis;
- elektrolüütide tasakaalu häired, hüponatreemia ja liigne ADH (vasopressiini) sekretsioon,
veemürgistus, vähene vedeliku tarbimine;
- metastaasid ajus, varasem KNS-i haigus, aju kiiritamine;
- peaaju skleroos, perifeerne vaskulopaatia;
- kasvaja alakõhus, kõhupiirkonna mahtu suurendav haigus;
- halb üldseisund, vanem iga, noorem iga;
- rasvumine, naissugu, individuaalne eelsoodumus;
- koostoimed teiste ravimitega (nt aprepitant, CYP3A4 inhibiitorid), alkoholi, uimastite
kuritarvitamine või varasem ravi tsisplatiiniga.
Neurotoksilisus avaldub sageli ka tuvastatavate riskiteguriteta patsientidel.
Kui tekib entsefalopaatia, tuleb ravi ifosfamiidiga katkestada.
Võimalike koostoimete tõttu tuleb KNS-ile toimivaid ravimeid (nt antiemeetikumid, rahustid,
narkootilised ained või antihistamiinikumid) kasutada erilise ettevaatusega. Kui mainitud ravimite
kasutamine on siiski hädavajalik, tuleb nende manustamine katkestada ifosfamiidist tingitud
entsefalopaatia ilmnemisel.
Nefro- ja urotoksilisus
Ifosfamiid on nii nefrotoksiline kui ka urotoksiline.
Glomerulaarset ja tubulaarset neerufunktsiooni tuleb hinnata ning kontrollida enne ravi alustamist, ravi
ajal ja pärast ravi lõppu.
Uriini sadet tuleb regulaarselt kontrollida erütrotsüütide leidumise ja teiste uro-/nefrotoksilisuse
nähtude suhtes.
Soovitatav on hoolikas seerumi ja uriini keemilise koostise kliiniline jälgimine, sealhulgas fosfori,
kaaliumi ning teiste nefro- ja urotoksilisust määrata võimaldavate laboratoorsete parameetrite
jälgimine.
Nefrotoksilised toimed
On dokumenteeritud nefrotoksilisusest tingitud surmajuhtusid.
Ifosfamiidiga ravitud patsientidel on täheldatud neeruparenhüümi ja -tuubulite nekroosi.
Häired neerufunktsioonis (glomerulaarses ja tubulaarses) pärast ifosfamiidi manustamist on väga
levinud (vt lõik 4.8). Avaldumine hõlmab glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemist ja seerumi
kreatiniinisisalduse suurenemist, proteinuuriat, ensümuuriat, silinduuriat, aminoatsiduuriat,
fosfatuuriat, glükosuuriat ning ka neerutuubulite atsidoosi. Teatatud on ka Fanconi sündroomist,
renaalsest rahhiidist ja kasvupeetusest lastel ning osteomalaatsiast täiskasvanutel.
Ifosfamiidiga seoses on teatatud SIADH-i meenutava (syndrome of inappropriate antidiuretic
hormone secretion, antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom) sündroomi tekkest.
Neerutorukeste kahjustused võivad ilmneda ravi ajal ja mitu kuud või isegi aastaid pärast ravi
lõpetamist.
Glomerulaarne või tubulaarne funktsioonihäire võib aja jooksul mööduda, püsida stabiilsena või
süveneda kuude või aastate jooksul, isegi pärast ifosfamiidravi lõpetamist. On teatatud ifosfamiidiga
ravimise tagajärjel välja kujunenud ägedast tubulaarsest nekroosist, ägedast neerupuudulikkusest ja
kroonilisest neerupuudulikkusest (vt lõik 4.8).
Nefrotoksilisuse kliinilise avaldumise riski tõstavad näiteks:
- ifosfamiidi suured kumulatiivsed annused;
- olemasolev neerukahjustus;
- eelnev või samaaegne ravi potentsiaalselt nefrotoksiliste ravimitega;
- lastel noorem vanus (eriti lastel vanuses kuni umbes 5 aastat);
- nefronite vähenenud reserv, nagu neerukasvajatega patsientidel ja neil, kellel on neerusid
kiiritatud või tehtud ühepoolne nefrektoomia.
Ifosfamiidiga ravimise riske ja eeldatavat kasulikkust tuleb hoolikalt kaaluda, kui kõne all on selle
kasutamine olemasoleva neerukahjustusega või vähenenud nefronite arvuga patsientidel.
Urotoksilised toimed
Ifosfamiidi manustamine on seotud urotoksiliste toimetega, mida on võimalik vähendada mesna
profülaktilise kasutamisega.
Ifosfamiidi kasutamisega seoses on teatatud hemorraagilisest tsüstiidist, mille puhul on vajalik
vereülekanne. Hemorraagilisest tsüstiidist on teatatud ka üksikannuse manustamise järel.
Hemorraagilise tsüstiidi risk sõltub annusest ja on suurem suurte üksikannuste kui fraktsioneeritud
annuste manustamisel.
Enne ravi alustamist tuleb tingimata välistada või kõrvaldada mis tahes takistused kuseteedes (vt lõik
4.3).
Manustamise ajal või kohe pärast seda peab patsient jooma või talle tuleb infundeerida piisaval hulgal
vedelikku, et kiirendada diureesi urotoksilisuse riski vähendamiseks.
Hemorraagilise tsüstiidi profülaktikaks tuleb ifosfamiidi kasutada koos mesnaga.
Ifosfamiidi tuleb kasutada ettevaatusega - kui üldse - kuseteede aktiivsete infektsioonidega
patsientidel.
Varasem või samaaegne põie kiiritamine või ravi busulfaaniga võivad suurendada hemorraagilise
tsüstiidi riski.
Seoses tsüklofosfamiidide hulka kuuluva tsütotoksilise ravimi oksasafosforiiniga on teatatud järgmiste
urotoksiliste toimete avaldumisest:
-
hemorraagiline tsüstiit (sealhulgas haavandite ja nekroosiga rasked vormid), surmajuhud
urotoksilisuse tõttu, samuti vajadus tsüstektoomiaks fibroosi, verejooksu või sekundaarsete
pahaloomuliste kasvajate tõttu;
-
hematuuria, mis võib olla raske ja korduv; kuigi hematuuria taandub tavaliselt mõne päevaga
pärast ravi lõppu, võib see ka püsima jääda;
-
kuseteede ärritusnähud [nagu valulik urineerimine, tunne, et põis ei tühjene täielikult (jääkuriin),
sage urineerimine, nüktuuria, uriinipidamatus], samuti põiefibroosi, põie mahu vähenemise,
teleangiektaasia ja kroonilise põie ärritusnähtude teke;
-
püeliit ja uretriit.
Kardiotoksilisus, kasutamine südamehaigusega patsientidel
On teateid ifosfamiidiga seotud surmaga lõppenud kardiotoksilisusest. Kardiotoksiliste toimete
avaldumise risk sõltub annusest. See on suurem patsientidel, kes on varem saanud või saavad
samaaegset ravi teiste kardiotoksiliste ravimitega või kiiritusravi südame piirkonnas, ja võimalik, et ka
neerukahjustusega patsientidel.
Erilise ettevaatusega tuleb ifosfamiidi kasutada patsientidel, kellel on kardiotoksilisuse riskitegurid ja
patsientidel, kellel on olemasolev südamehaigus. Ifosfamiidiga ravimise ajal täheldatud
kardiotoksilisuse ilminguid vt lõik 4.8 ja sinna kuuluvad:
- supraventrikulaarsed või ventrikulaarsed arütmiad, sh atriaalne/supraventrikulaarne
tahhükardia, kodade virvendus, pulsita ventrikulaarne tahhükardia;
- langenud QRS-i voltaaž ja muutused ST-segmendis või T-sakis;
- toksiline kardiomüopaatia, mis viib südame paispuudulikkuse ja hüpotensioonini;
- perikardi efusioon, fibroosne perikardiit ja epikardi fibroos.
Pulmonaalne toksilisus
On teateid hingamispuudulikkuseni viinud, aga ka surmaga lõppenud pulmonaalsest toksilisusest.
Ifosfamiidraviga seoses on teatatud ka interstitsiaalsest pneumooniast ja kopsufibroosist. On teatatud
ka teistest pulmonaalse toksilisuse vormidest.
Teisesed pahaloomulised kasvajad
Nagu kõigi tsütotoksiliste ravimite kasutamise puhul, kaasneb ka ifosfamiidiga teiseste kasvajate ja
neile eelnevate seisundite tekkerisk. Teisesed pahaloomulised kasvajad võivad tekkida mitu aastat
pärast keemiaravi lõpetamist.
Müelodüsplastiliste muutuste ja progresseeruva kuni ägeda leukeemia risk on ifosfamiidi kasutamisel
suurem (vt lõik 4.8). Pärast ainult ifosfamiidi või ifosfamiidi sisaldavate raviskeemide kasutamist on
teatatud muudest pahaloomulistest kasvajatest, nt lümfoom, kilpnäärmevähk ja sarkoomid.
Pahaloomulistest kasvajatest on teatatud ka oksasafosforiinide hulka kuuluva tsütotoksilise aine
tsüklofosfamiidiga üsasisese kokkupuute järel.
Venooklusiivne maksahaigus
Ifosfamiidi kasutamisel keemiaravis on teatatud venooklusiivsest maksahaigusest, mis on teadaolevalt
ka oksasafosforiinide hulka kuuluva tsütotoksilise aine tsüklofosfamiidi kasutamisega kaasnev
tüsistus.
Genotoksilisus
(Vt lõik 4.6)
Toimed fertiilsusele:
(Vt lõik 4.6)
Naispatsiendid
Ifosfamiidiga ravitud patsientidel on täheldatud amenorröad. Lisaks on oksasafosforiinide hulka
kuuluva tsütotoksilise aine tsüklofosfamiidi kasutamisel teatatud oligomenorröast.
Vanematel naistel on suurem risk püsiva, keemiaravist tingitud amenorröa tekkimiseks.
Eelpuberteedieas ifosfamiidiga ravitud tüdrukutel võivad teisesed sootunnused areneda normaalselt ja
menstruatsioonid võivad olla regulaarsed. Eelpuberteedieas ifosfamiidiga ravitud tüdrukud on hiljem
rasestunud.
Tüdrukutel, kellel pärast ravi lõppu säilib munasarjade funktsioon, on suurem risk enneaegseks
menopausiks.
Meespatsiendid
Ifosfamiidiga ravitud meestel võib tekkida oligospermia või azoospermia. Seksuaalfunktsiooni ja
libiido kahjustumist nendel patsientidel üldiselt ei esine. Eelpuberteedieas ifosfamiidiga ravitud poistel
võivad teisesed sootunnused areneda normaalselt, kuid esineda võib oligospermiat või azoospermiat.
Mõningal määral võib tekkida munandite atroofia.
Azoospermia võib olla mõnedel patsientidel pöörduv, kuigi spermaproduktsiooni taastumine võib
toimuda alles mitu aastat pärast ravi lõpetamist. Ifosfamiidiga ravitud mehed on hiljem lapsi saanud.
Anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid, ristuv tundlikkus
Ifosfamiidiga seoses on teatatud anafülaktilistest/anafülaktoidsetest reaktsioonidest.
On teatatud ristuvast tundlikkusest oksasafosforiinide hulka kuuluvate tsütotoksiliste ravimite vahel.
Haavade paranemise halvenemine
Ifosfamiid võib takistada normaalset haava paranemist.
ETTEVAATUSABINÕUD
Alopeetsia
Alopeetsia on väga levinud ifosfamiidi annusest sõltuv kõrvaltoime.
Keemiaravist tingitud alopeetsia võib viia kiilaspäisuseni.
Juuksed võivad tagasi kasvada, kuigi nad võivad olla endisest erineva tekstuuri ja värviga.
Iiveldus ja oksendamine
Ifosfamiidi manustamine võib põhjustada iiveldust ja oksendamist.
Tuleb arvestada kehtivaid juhiseid antiemeetikumide kasutamise kohta iivelduse ja oksendamise
vältimiseks ning leevendamiseks.
Alkoholi tarbimine võib suurendada kemoteraapiast tingitud iiveldust ja oksendamist.
Tähtis on suuhügieen.
Stomatiit
Ifosfamiidi manustamine võib põhjustada stomatiiti (suulimaskesta põletik).
Tuleb arvestada kehtivaid stomatiidi ennetamise ja leevendamise juhiseid.
Paravenoosne manustamine
Ifosfamiidi tsütotoksiline toime avaldub pärast selle aktiveerimist, mis toimub peamiselt maksas.
Seega on juhusliku paravenoosse manustamise korral koekahjustuse tekkerisk väike.
Ifosfamiidi juhusliku paravenoosse manustamise korral tuleb infusioon kohe katkestada,
ekstravaskulaarne ifosfamiidilahus tuleb sama kanüüli kaudu aspireerida ja vajaduse korral võtta muud
meetmed.
Kasutamine neerukahjustusega patsientidel
Neerukahjustusega patsientidel, eriti neil, kellel on raske neerukahjustus ja neerude kaudu eritumine
vähenenud, võib ifosfamiidi ja selle metaboliitide plasmakontsentratsioon suureneda. See võib kaasa
tuua suurenenud toksilisuse (nt neurotoksilisus, nefrotoksilisus, hematotoksilisus) ja seda tuleb
sellistele patsientidele annuste määramisel arvestada.
Kasutamine maksakahjustusega patsientidel
Maksakahjustus, eriti kui see on raske, võib olla seotud ifosfamiidi vähenenud aktiveerimisega. See
võib vähendada ifosfamiidravi tõhusust.
Seerumi vähenenud albumiinisisaldust ja maksakahjustust peetakse ka KNS-i toksilisuse
väljakujunemise riskiteguriteks. Maksakahjustuse tõttu võib moodustuda rohkem metaboliiti, mille
kohta arvatakse, et see põhjustab või aitab kaasa nii KNS-i toksilisuse kui ka nefrotoksilisuse tekkele.
Seda tuleb arvestada annuse valimisel ja ravivastuse hindamisel valitud annusele.
4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimed ravimitega ja muud
Planeeritud koos- või järgemööda manustamine teiste ravimite või ravimeetoditega, mis võivad
suurendada toksiliste toimete tõenäosust või raskust (farmakokineetiliste või farmakodünaamiliste
koostoimete kaudu), nõuab hoolikat individuaalset eeldatava kasulikkuse ja riskide hindamist.
Patsiente, kes saavad sellist kombineeritud ravi, tuleb õigeaegse sekkumise huvides hoolikalt
toksilisuse sümptomite suhtes jälgida.
Patsiente, keda ravitakse ifosfamiidi ja ravimitega, mis vähendavad selle aktiveerimist, tuleb jälgida
terapeutilise efektiivsuse võimaliku vähenemise ja annuse kohandamise vajaduse suhtes.
Suurenenud hematotoksilisus ja/või immunosupressioon võivad tuleneda ifosfamiidi ja teiste ravimite
koostoimest, näiteks:
- AKE-inhibiitorid võivad põhjustada leukopeeniat;
- karboplatiin;
- tsisplatiin;
- natalisumab.
Suurenenud kardiotoksilisus võib tuleneda ifosfamiidi koostoimest teiste ravimitega, näiteks:
- antratsükliinid;
- kiiritamine südame piirkonnas.
Suurenenud pulmonaalne toksilisus võib tuleneda ifosfamiidi koostoimest teiste ravimitega, näiteks:
- amiodaroon;
- G-CSF, GM-CSF (granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor, granulotsüütide-makrofaagide
kolooniat stimuleeriv faktor).
Suurenenud nefrotoksilisus võib tuleneda ifosfamiidi koostoimest teiste ravimitega, näiteks:
- atsükloviir;
- aminoglükosiidid;
- amfoteritsiin B;
- karboplatiin;
- tsisplatiin.
Suurem risk hemorraagilise tsüstiidi tekkimiseks võib tuleneda ifosfamiidi koostoimest ravimitega, näiteks:
- busulfaan;
- põie kiiritamine.
Aditiivsed toimed KNS-ile võivad tuleneda ifosfamiidi koostoimest teiste ravimitega, näiteks:
- antiemeetikumid;
- antihistamiinikumid;
- narkootilised ained;
- rahustid.
Inimese maksa ja maksaväliste mikrosomaalsete ensüümide indutseerijad (nt tsütokroom P450
ensüümid).
Võimalikku tsütotoksilist ja muid toksilisi toimeid (sõltuvalt indutseeritud ensüümidest) avaldavate
metaboliitide moodustumise suurenemist tuleb arvestada juhul, kui patsient on enne saanud või saab
samal ajal selliseid ravimeid nagu:
- karbamasepiin;
- kortikosteroidid;
- rifampiin;
- fenobarbitaal;
- fenütoiin;
- naistepunaürt.
Vt ka aprepitandi kohta allpool.
CYP 3A4 inhibiitorid: ifosfamiidi vähenenud aktiveerimine ja metabolism võivad muuta
ifosfamiidravi tõhusust. CYP 3A4 pärssimine võib põhjustada ka ifosfamiidi KNS-i ja
nefrotoksilisusega seotud metaboliidi suurenenud teket. CYP 3A4 inhibiitorid:
- ketokonasool;
- flukonasool;
- itrakonasool;
- sorafeniib.
Vt ka aprepitandi kohta allpool.
Aprepitant: on andmeid suuremast ifosfamiidi neurotoksilisusest patsientidel, kes said
oksendamisvastast profülaktikat aprepitandiga, mis on nii CYP 3A4 indutseerija kui ka mõõdukas
inhibiitor.
Dotsetakseel: on teatatud suurenenud gastrointestinaalsest toksilisusest ifosfamiidi manustamisel enne
dotsetakseeli infusiooni.
Kumariini derivaadid: INR-i tõusust on teatatud patsientide puhul, kes saavad ifosfamiidi ja varfariini.
Vaktsiinid: ifosfamiidi immunosupressiivsete toimete tõttu on vaktsineerimisele oodata nõrgemat
immuunvastust. Elusvaktsiinide kasutamine võib põhjustada vaktsiinist indutseeritud infektsiooni.
Tamoksifeen: tamoksifeeni ja keemiaravi kooskasutamine võib suurendada trombembooliliste
tüsistuste riski.
Tsisplatiin: tsisplatiinist tingitud kuulmiskahjustust võib võimendada samaaegne ravi ifosfamiidiga (vt
ka koostoimed eespool).
Irinotekaan: irinotekaani aktiivse metaboliidi moodustumine võib väheneda, kui irinotekaani
manustatakse koos ifosfamiidiga.
Alkohol: mõnedel patsientidel võib alkohol suurendada ifosfamiidist tingitud iiveldust ja oksendamist.
Diabeedivastaste ravimite, näiteks sulfonüüluureate manustamine samal ajal ifosfamiidiga võib
suurendada nende ravimite hüpoglükeemilist toimet.
Ifosfamiidi ja allopurinooli koostoime võib teoreetiliselt põhjustada tõsisemat luuüdi depressiooni.
4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Ifosfamiidi manustamine organogeneesi ajal on näidanud fetotoksilist toimet hiirtel, rottidel ja
küülikutel ning seega võib ifosfamiid rasedatele manustamisel põhjustada lootekahjustusi.
Ifosfamiidi kasutamise kohta inimestel raseduse ajal on ainult väga piiratud andmed. Pärast ifosfamiidi
sisaldavate keemiaravi skeemide rakendamist raseduse ajal on täheldatud loote kasvupeetust ja
vastsündinu aneemiat. Pärast kasutamist raseduse esimesel trimestril on teatatud mitme kaasasündinud
hälbe esinemisest. Loomkatsete andmed oksasafosforiinide hulka kuuluva tsütotoksilise aine
tsüklofosfamiidi kohta näitavad, et suurenenud risk tiinuse katkemiseks ja väärarendite tekkeks võib
püsida ka pärast ravimi manustamise lõpetamist, kuni eksisteerivad ootsüüdid/folliikulid, mis puutusid
ravimiga kokku mis tahes küpsemisfaasis.
Lisaks on inimeste puhul täheldatud, et kokkupuude tsüklofosfamiidiga võib põhjustada raseduse
katkemist, väärarendeid (pärast kokkupuudet raseduse esimesel trimestril) ja toimeid vastsündinule,
sealhulgas leukopeeniat, pantsütopeeniat, rasket luuüdi hüpoplaasiat ja gastroenteriiti.
Loomkatsete, inimeste juhtumiaruannete ja ravimi toimemehhanismi alusel ei ole soovitatav
ifosfamiidi kasutamine raseduse ajal, eriti esimesel trimestril.
Igal üksikjuhul tuleb kaaluda ravi kasulikkust ja võimalikke riske lootele.
Kui ifosfamiidi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub selle ravimi kasutamise ajal või
pärast ravi, tuleb patsienti hoiatada võimaliku riski suhtes lootele.
Imetamine
Ifosfamiid eritub rinnapiima ja võib lapsel põhjustada neutropeeniat, trombotsütopeeniat,
hemoglobiinisisalduse vähenemist ja kõhulahtisust. Ifosfamiid on rinnaga toitmise ajal
vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Fertiilsus
Ifosfamiid häirib ovogeneesi ja spermatogeneesi. See võib põhjustada steriilsust mõlemast soost
patsientidel. Ifosfamiid võib põhjustada mööduvat või püsivat amenorröad naistel ning oligospermiat
ja azoospermiat eelpuberteedieas poistel. Ifosfamiidiga ravitud mehi teavitatakse enne ravi
võimalusest talletada ja hoida vastavates tingimustes varemtoodetud spermat.
Genotoksilisus
Ifosfamiid on genotoksiline ja mutageenne mehe ja naise sugurakkudele. Seega ei tohi ravi ajal
ifosfamiidiga naised rasestuda ega mehed last eostada.
Mehed ei peaks last eostama kuni 6-12 kuud pärast ravi lõppu.
Seksuaalselt aktiivsed naised ja mehed peavad nimetatud ajavahemiku vältel kasutama tõhusaid
rasestumisvastaseid meetodeid.
4.7. Toime reaktsioonikiirusele
Ifosfamiid võib mõjutada võimet juhtida autot või tegeleda liikuvate mehhanismidega. Vt lõik 4.4:
Toksilisus kesknärvisüsteemile, neurotoksilisus.
4.8. Kõrvaltoimed
Allpool toodud kõrvaltoimed ja nende sagedus põhinevad publikatsioonidel, milles kirjeldatakse
kliinilisi kogemusi ifosfamiidi fraktsioneeritud annuste manustamisel koguannuses 4...12 g/m2
ravikuuri jooksul.
Kõrvaltoimete esinemissagedus põhineb järgmisel skaalal: väga sage (> 1/10), sage (> 1/100…< 1/10),
aeg-ajalt (> 1/1000…< 1/100), harv (> 1/10 000…< 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata
(turustamisjärgsete kogemuste põhjal teatatud kõrvaltoimed).
MedDRA organsüsteemi
Kõrvaltoime
Esinemissagedus
klass (SOC)
Liik
Infektsioon*
Sage
INFEKTSIOONID JA
Pneumoonia
Teadmata
INFESTATSIOONID
Sepsis (septiline šokk)**
Teadmata
HEA-, PAHALOOMULISED Teisesed kasvajad
Teadmata
JA TÄPSUSTAMATA
Urotrakti kartsinoom
Teadmata
KASVAJAD (SH TSÜSTID
Müelodüsplastiline sündroom
Teadmata
JA POLÜÜBID)
Äge leukeemia***
Teadmata
Äge lümfotsütaarne leukeemia**
Teadmata
Lümfoom (mitte-Hodgkini lümfoom)
Teadmata
Sarkoomid**
Teadmata
Neerurakk-kartsinoom
Teadmata
Kilpnäärmevähk
Teadmata
Olemasolevate pahaloomuliste kasvajate
Teadmata
progresseerumine*
VERE JA
Leukopeenia1 (kõik)
Väga sage
LÜMFISÜSTEEMI HÄIRED Trombotsütopeenia2 (kõik)
Väga sage
Aneemia3
Väga sage
Hematotoksilisus**
Teadmata
Müelosupressioon****
Teadmata
Agranulotsütoos
Teadmata
Febriilne luuüdi aplaasia
Teadmata
Dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon
Teadmata
Hemolüütiline ureemiline sündroom
Teadmata
Hemolüütiline aneemia
Teadmata
Neonataalne aneemia
Teadmata
Methemoglobineemia
Teadmata
IMMUUNSÜSTEEMI
Angioödeem**
Teadmata
HÄIRED
Anafülaktiline reaktsioon
Teadmata
Immunosupressioon
Teadmata
Urtikaaria
Teadmata
Ülitundlikkusreaktsioon
Teadmata
ENDOKRIINSED HÄIRED
Antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom
Teadmata
(SIADH)
AINEVAHETUS JA
Söögiisu vähenemine
Sage
TOITUMISHÄIRED
Tuumori lüüsi sündroom, metaboolne atsidoos
Teadmata
Hüpokaleemia
Teadmata
Hüpokaltseemia
Teadmata
Hüpofosfateemia
Teadmata
Hüperglükeemia
Teadmata
Polüdipsia
Teadmata
Teadmata
PSÜHHIAATRILISED
Paanikahood
HÄIRED
Katatoonia
Teadmata
Maania
Teadmata
Paranoia
Teadmata
Luulud
Teadmata
Deliirium
Teadmata
Bradüfreenia
Teadmata
Mutism
Teadmata
Vaimse seisundi muutused
Teadmata
Ehholaalia
Teadmata
Logorröa
Teadmata
Perseveratsioon
Teadmata
Amneesia
Teadmata
Teadmata
Neurotoksilisus4, 5
Teadmata
NÄRVISÜSTEEMI HÄIRED Kesknärvisüsteemi toksilisus
Teadmata
Perifeerne neuropaatia
Teadmata
Düsartria
Teadmata
Krambid**
Teadmata
Status epilepticus (konvulsiivne ja
Teadmata
mittekonvulsiivne)
Teadmata
Pöörduv posterioorne leukoentsefalopaatia
Teadmata
sündroom
Teadmata
Leukoentsefalopaatia
Teadmata
Ekstrapüramidaalhäired
Teadmata
Asterixis
Teadmata
Liikumishäire
Teadmata
Polüneuropaatia
Teadmata
Düsesteesia
Teadmata
Hüpoesteesia
Teadmata
Paresteesia
Teadmata
Neuralgia
Teadmata
Kõnnakuhäire
Teadmata
Roojapidamatus
Teadmata
SILMA KAHJUSTUSED
Nägemise hägustumine
Teadmata
Nägemise kahjustus
Teadmata
Konjunktiviit
Teadmata
Silmade ärritus
Teadmata
KÕRVA JA LABÜRINDI
Kurtus
Teadmata
KAHJUSTUSED
Hüpakuusia
Teadmata
Vertiigo
Teadmata
Tinnitus
Teadmata
SÜDAME HÄIRED
Kardiotoksilisus6
Aeg-ajalt
Arütmia
Teadmata
Ventrikulaarne arütmia
Teadmata
Vatsakeste fibrillatsioon**
Teadmata
Ventrikulaarne tahhükardia**
Teadmata
Ventrikulaarsed ekstrasüstolid
Teadmata
Supraventrikulaarne arütmia
Teadmata
Kodade fibrillatsioon
Teadmata
Kodade laperdus
Teadmata
Supraventrikulaarsed ekstrasüstolid
Teadmata
Enneaegsed kodade kontraktsioonid
Teadmata
Bradükardia
Teadmata
Südameseiskus**
Teadmata
Müokardiinfarkt
Teadmata
Kardiogeenne šokk**
Teadmata
Südamepuudulikkus**
Teadmata
Hisi kimbu vasaku sääre blokaad
Teadmata
Hisi kimbu parema sääre blokaad
Teadmata
Perikardi efusioon
Teadmata
Müokardi hemorraagia
Teadmata
Stenokardia
Teadmata
Vasaku vatsakese puudulikkus
Teadmata
Kardiomüopaatia**
Teadmata
Kongestiivne kardiomüopaatia
Teadmata
Müokardiit**
Teadmata
Perikardiit
Teadmata
Müokardi depressioon
Teadmata
Palpitatsioonid
Teadmata
Vähenenud väljutusfraktsioon**
Teadmata
Ebanormaalne ST-segment elektrokardiogrammil
Teadmata
T-saki inversioon elektrokardiogrammil
Teadmata
Ebanormaalne QRS-kompleks
Teadmata
elektrokardiogrammil
VASKULAARSED HÄIRED Hüpotensioon7
Aeg-ajalt
Kopsuemboolia
Teadmata
Süvaveeni tromboos
Teadmata
Kapillaarse lekke sündroom
Teadmata
Vaskuliit
Teadmata
Hüpertensioon, nahapunetus
Teadmata
Langenud vererõhk
Teadmata
Teadmata
Hingamispuudulikkus**
Teadmata
RESPIRATOORSED,
Ägeda respiratoorse distressi sündroom**
Teadmata
RINDKERE JA
Pulmonaalne hüpertensioon**
Teadmata
MEDIASTIINUMI HÄIRED Interstitsiaalne kopsuhaigus** (avaldub
Teadmata
kopsufibroosina)
Teadmata
Allergiline alveoliit
Teadmata
Interstitsiaalne pneumoonia
Teadmata
Pneumoonia**
Teadmata
Kopsuödeem**
Teadmata
Pleura efusioon
Teadmata
Bronhospasm
Teadmata
Düspnoe
Teadmata
Hüpoksia
Teadmata
Köha
Teadmata
SEEDETRAKTI HÄIRED
Iiveldus/oksendamine
Väga sage
Kõhulahtisus
Aeg-ajalt
Stomatiit
Aeg-ajalt
Umbsoole-/pimesoolepõletik
Teadmata
Koliit
Teadmata
Enterokoliit
Teadmata
Pankreatiit
Teadmata
Iileus
Teadmata
Seedetrakti verejooks
Teadmata
Limaskesta haavandid
Teadmata
Kõhukinnisus
Teadmata
Kõhuvalu
Teadmata
Süljevoolus
Teadmata
MAKSA JA SAPITEEDE
Hepatotoksilisus8
Sage
HÄIRED
Maksapuudulikkus**
Teadmata
Fulminantne hepatiit**
Teadmata
Venooklusiivne maksahaigus
Teadmata
Värativeeni tromboos
Teadmata
Tsütolüütiline hepatiit
Teadmata
Kolestaas
Teadmata
NAHA JA NAHAALUSKOE Alopeetsia
Väga sage
KAHJUSTUSED
Dermatiit
Harv
Papuloosne lööve
Harv
Toksiline epidermaalne nekrolüüs
Teadmata
Stevensi-Johnsoni sündroom
Teadmata
Palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom
Teadmata
Kiiritusdermatiit
Teadmata
Naha nekroos
Teadmata
Näo turse
Teadmata
Petehhiad
Teadmata
Lööve
Teadmata
Makulaarne lööve
Teadmata
Sügelus
Teadmata
Erüteem
Teadmata
Naha hüperpigmentatsioon
Teadmata
Hüperhidroos
Teadmata
Küünte kahjustused
Teadmata
LIHASTE, SKELETI JA
Rabdomüolüüs
Teadmata
SIDEKOE KAHJUSTUSED
Osteomalaatsia
Teadmata
Rahhiit
Teadmata
Kasvupeetus
Teadmata
Müalgia
Teadmata
Artralgia
Teadmata
Valu jäsemetes
Teadmata
Lihastõmblused
Teadmata
Teadmata
NEERU- JA KUSETEEDE
Hemorraagiline tsüstiit
Väga sage
HÄIRED
Hematuuria
Väga sage
Makrohematuuria
Väga sage
Neeru düsfunktsioon10
Väga sage
Neerustruktuuri kahjustus
Väga sage
Fanconi sündroom
Teadmata
Tubulointerstitsiaalne nefriit
Teadmata
Nefrogeenne diabetes insipidus
Teadmata
Fosfatuuria
Teadmata
Aminoatsiduuria
Teadmata
Polüuuria
Teadmata
Enurees
Teadmata
Jääkuriini tunne
Teadmata
Äge neerupuudulikkus**
Teadmata
Krooniline neerupuudulikkus**
Teadmata
REPRODUKTIIVSÜSTEEM
Viljatus
Teadmata
I JA RINNANÄÄRMETE
Munasarjade puudulikkus
Teadmata
HÄIRED
Enneaegne menopaus
Teadmata
Amenorröa
Teadmata
Ovulatsioonihäire
Teadmata
Azoospermia
Teadmata
Oligospermia
Teadmata
Vähenenud östrogeenisisaldus veres
Teadmata
Suurenenud gonadotropiinisisaldus veres
Teadmata
KAASASÜNDINUD,
Loote kasvupeetus
Teadmata
PEREKONDLIKUD JA
GENEETILISED HÄIRED
ÜLDISED HÄIRED JA
Flebiit11
Sage
MANUSTAMISKOHA
Neutropeeniline palavik12
Sage
REAKTSIOONID
Väsimus
Aeg-ajalt
Halb enesetunne
Teadmata
Hulgiorganpuudulikkus**
Teadmata
Üldise füüsilise seisundi halvenemine
Teadmata
Süste-/infusioonikoha reaktsioonid*****
Teadmata
Valu rinnus
Teadmata
Ödeem
Teadmata
Limaskesta põletik
Teadmata
Valu
Teadmata
Püreksia
Teadmata
Külmavärinad
Teadmata
* sealhulgas ka latentse infektsiooni ägenemine, nt viirushepatiit, pneumocystis jiroveci, herpes zoster,
Strongyloides, progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia ja muud viirus- ning
seeninfektsioonid.
** sh surmaga lõppenud
*** sh äge müeloidne leukeemia, äge promüelotsüütne leukeemia, äge lümfotsütaarne leukeemia*;
**** luuüdi puudulikkusena avalduv müelosupressioon,
***** sh turse, põletik, valu, punetus, valulikkus, sügelus.
1 Leukopeenia puhul on kõrvaltoimetest teatamisel kasutatud järgmisi termineid: neutropeenia,
granulotsütopeenia, lümfopeenia ja pantsütopeenia. Neutropeenilise palaviku kohta vt altpoolt.
2 Trombotsütopeenia võib tüsistuda ka verejooksuga. On teatatud surmaga lõppenud verejooksust.
3 Sh kõrvaltoimete juhud, kus esines aneemia ja hemoglobiini/hematokriti vähenemine.
4 On teatatud kooma ja surmaga lõppenud entsefalopaatiast.
5 Teadete kohaselt avaldus kesknärvisüsteemi toksilisus järgmiste nähtude ja sümptomitega: ebanormaalne
käitumine, afektlabiilsus, agressioon, agitatsioon, ärevus, afaasia, asteenia, ataksia, tserebellaarne sündroom,
ajufunktsiooni puudulikkus, kognitiivsed häired, kooma, segasus, kraniaalnärvide düsfunktsioon, teadvuse
halvenemine, depressioon, desorientatsioon, pearinglus, ebanormaalne elektroentsefalogramm, entsefalopaatia,
emotsionaalne lamenemine, hallutsinatsioonid, peavalu, ideatsioon, letargia, mälu halvenemine,
meeleolumuutused, motoorsed häired, lihasspasmid, müokloonus, ajutüve reflekside progresseeruv kadumine,
psühhootiline reaktsioon, rahutus, somnolentsus, treemor, uriinipidamatus.
6 Kardiotoksiliste toimetena teatati südame paispuudulikkusest, tahhükardiast, kopsuödeemist. On teatatud
surmaga lõppenud juhtudest.
7 On teatatud šokki ja surma põhjustanud hüpotensioonist.
8 Hepatotoksilisuse teadetes nimetati maksaensüümide, nt seerumi alaniini aminotransferaasi, seerumi aspartaadi
aminotransferaasi, aluselise fosfataasi, gamma-glutamüüli transferaasi ja laktaadi dehüdrogenaasi sisalduse
suurenemist, bilirubiinisisalduse suurenemist, ikterust, hepatorenaalset sündroomi.
9 Hemorraagilise tsüstiidi esinemissagedust hinnati hematuuria esinemissageduse alusel. Hemorraagilise tsüstiidi
puhul teatati muuhulgas ka sellistest sümptomitest nagu düsuuria ja pollakisuuria.
10 Neerude düsfunktsioon avaldus teadete põhjal järgmiselt: neerupuudulikkus (sh äge neerupuudulikkus,
pöördumatu neerupuudulikkus; teatatud on ka surmaga lõppenud juhtudest), seerumi kreatiniinisisalduse
suurenemine, uureasisalduse suurenemine, BUN-i (blood urea nitrogen) suurenemine, kreatiniini kliirensi
vähenemine, metaboolne atsidoos, anuuria, oliguuria, glükosuuria, hüponatreemia, ureemia, kreatiniini kliirensi
suurenemine. Neerustruktuuri kahjustus avaldus teadete põhjal järgmiselt: äge tubulaarne nekroos, neeru
parenhüümi kahjustus, ensümuuria, silinderuuria, proteinuuria.
11 Sh flebiidi juhud ja veeniseinte ärritusnähud.
12 Neutropeenilise palaviku esinemissagedus: sh granulotsütopeenilise palaviku juhud.
4.9. Üleannustamine
Üleannustamise tõsiste tagajärgede hulka kuuluvad annusest sõltuvad toksilised toimed, nagu KNS-i
toksilisus, nefrotoksilisus, müelosupressioon ja mukosiit. Vt lõik 4.4.
Üleannuse saanud patsiente tuleb hoolikalt jälgida toksiliste toimete avaldumise suhtes.
Spetsiifilist antidooti ifosfamiidile ei tunta.
Üleannustamise puhul tuleb kasutada toetavaid meetmeid, sealhulgas asjakohast parimat võimalikku
ravi mis tahes samaaegse infektsiooni, müelosupressiooni või muude toksilisuse nähtude vastu, kui
need peaksid ilmnema.
Ifosfamiid, nagu ka ifosfamiidi metaboliidid on dialüüsitavad. Hemodialüüsi tuleb kaaluda juhtudel,
kui tõsise üleannustamise tunnused ilmnevad varakult, eriti neerukahjustusega patsientidel.
Tsüstiidi profülaktika mesnaga võib olla kasulik üleannustamise urotoksiliste toimete vältimisel või
piiramisel.
Avaldatud artiklid kirjeldavad metüleensinise nii õnnestunud kui ka ebaõnnestunud kasutamist
ifosfamiidiga seotud entsefalopaatia ohjamisel.
5. Farmakoloogilised andmed
5.1. Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: alküülivad ained, lämmastikulise ipriidi analoogid; ATC-kood L01AA06
Ifosfamiid on tsütostaatikum, mis kuulub oksasafosforiinide gruppi (tsüklofosfamiidi sünteetiline
analoog).
Ifosfamiid on in vitro inaktiivne ja aktiveerub peamiselt maksa mikrosomaalsete ensüümide toimel.
Aine hüdroksüülitakse oksasafosforiinringi C-4 aatomi juures. Moodustuv esmane metaboliit 4-
hüdroksüifosfamiid on tasakaalus oma tautomeeri isoaldofosfamiidiga.
Ifosfamiidi tsütotoksiline toime põhineb selle alküülitud metaboliitide toimes DNA-sse. Peamised
ründepunktid on DNA fosfodiestersidemed. Alküülimise tulemusena moodustuvad DNA ahelate
vahele kovalentsed sidemed ning rakutsükkel peatub premitootilises e G faasis. Tsütotoksiline efekt ei
ole spetsiifiline rakutsükli faasile.
Ei ole välistatud ristresistentsus, eriti struktuurselt sarnaste tsütostaatikumidega nagu tsüklofosfamiid,
aga samuti teiste alküleerivate ühenditega. Teisest küljest on näidatud, et kasvajad, mis on peale
tsüklofosfamiidravi retsidiveerunud või progresseerunud, võivad alluda ravile ifosfamiidiga.
Lapsed
Ewingi sarkoom
Randomiseeritud kontrollitud uuringus, kus osales 518 Ewingi sarkoomiga patsienti (87% alla 17-
aastased), randomiseeriti primitiivse neuroektodermaalse luukasvajaga või primitiivse luusarkoomiga
patsiendid saama ifosfamiidi / etoposiidi vaheldumisi standardraviga või ainult standardravi. Neil,
kellel ei olnud ravi alguses metastaase, oli statistiliselt oluline paranemine 5 aasta elumuses ifosfamiidi
/ etoposiidiga (69%) võrreldes ainult standardravi saanutega (54%). Üldine elumus 5 aasta möödudes
oli 72% ifosfamiidi / etoposiidi grupis võrreldes 61% standardravi rühmaga. Mõlemas ravirühmas
täheldati ühesugust toksilisust. Neil, kellel olid ravi alguses metastaasid, ei erinenud 5 aasta
sündmustevaba elumus või oli üldine viieaasta elumus mõlemas ravirühmas sarnane.
Ühes randomiseeritud ifosfamiidi (VAIA raviskeemi) ja tsüklofosfamiidi (VACA raviskeem)
võrdlusuuringus 155 standardse riskiga Ewingi sarkoomiga patsiendil (83% alla 19-aastased), ei leitud
mingit erinevust sündmustevabas elumuses või üldises elumuses. Väiksem toksilisus ilmnes
ifosfamiidi raviskeemis.
Muud lastel esinevad vähid
Ifosfamiidi on laialdaselt uuritud kontrollimata prospektiivsetes eksperimentaalsetes uuringutes lastel.
Kasutatud on erinevaid annustamisskeeme ja raviskeeme kombinatsioonis teiste kasvajavastaste
ravimitega. Uuritud on järgmisi lastel esinevaid vähkisid: rabdomüosarkoomi, mitte-
rabdomüosarkoomi pehmekoesarkoomi, sugurakkude kasvajaid, osteosarkoomi, mitte-Hodgkini
lümfoomi, Hodgkini tõbe, ägedat lümfoblastleukeemiat, neuroblastoomi, Wilmsi kasvajat, ja
pahaloomulisi kesknärvisüsteemi kasvajaid. On teatatud soodsatest osalistest ravivastustest, täielikest
ravivastustest ja elumusmääradest.
Kasutatud on ifosfamiidi erinevaid annustamisskeeme ja raviskeeme koos teiste kasvajavastaste
ainetega. Ravimi väljakirjutaja peaks konkreetse annuse, manustamisviisi ja annustamiskeemide
valimisel lähtuma konkreetse kasvajatüübi puhul kasutatavatest keemiaravi skeemidest.
Tavaliselt on ifosfamiidi annus kasvajate ravis lastel 0,8…3 g/m2 ööpäevas 2…5 päeva jooksul,
kusjuures keemiaravikuuri koguannus on 4…12 g/m2.
Ifosfamiidi fraktsioneeritud manustamine toimub intravenoosse infusioonina 30 minuti kuni 2 tunni
jooksul, sõltuvalt infusiooni mahust või ravijuhise soovitustest:
Kuseteede kaitse mesnaga on kohustuslik ifosfamiidi manustamise ajal, selle annus vastab 80…120%
ifosfamiidile. Soovitatav on teostada mesna infusiooni veel 12…48 tundi pärast ifosfamiidi infusiooni
lõppemist. 20% kogu mesna annusest tuleb manustada i.v. alguses boolusena. Ifosfamiidi infusiooni
ajal ja 24-48 tundi pärast ifosfamiidi manustamist on vaja tagada hüperhüdratsioon vähemalt
3000 ml/m2.
Ravi ajal ifosfamiidiga, eriti kui tegemist on pikaajalise raviga, on vaja tagada piisav diurees ja
kontrollida regulaarselt neerufunktsiooni. 5-aastased või nooremad lapsed võivad olla tundlikumad
ifosfamiidist tingitud nefrotoksilisusele kui vanemad lapsed või täiskasvanud. Teatatud on raskest
nefrotoksilisusest, mis põhjustab Fanconi sündroomi. Harva on teatatud progresseeruvast
neerutorukeste kahjustusest, mis põhjustab potentsiaalselt nõrgestavat hüpofosfateemiat ja rahhiiti,
kuid seda tuleb arvestada.
Andmed laste kohta randomiseeritud kontrollitud kliinilistest uuringutest on piiratud.
5.2. Farmakokineetilised omadused
Ifosfamiid imendub manustamiskohast kiiresti. Ifosfamiidi aktiveerimine toimub peamiselt maksas
mikrosomaalsete segafunktsiooniga oksüdaaside abil. Metaboliseeritud ifosfamiidi eritumine toimub
peamiselt neerude kaudu. Poolväärtusaeg seerumis jääb vahemikku 4...8 tundi sõltuvalt annusest ja
raviskeemist. Üle 80% ühekordsest ifosfamiidi annusest eritus uriiniga 24 tunni jooksul. Ligikaudu
80% annusest eritus lähteühendina. Märkimisväärseid koguseid muutumata kujul ifosfamiidi leiti
tserebrospinaalvedelikust, mis on kooskõlas ravimi hea rasvlahustuvusega.
40…71-aastastel patsientidel läbi viidud uuring näitas, et eliminatsiooni poolväärtusaeg pikeneb
vanuse kasvades. Ilmne poolväärtusaja pikenemine näib olevat seotud ifosfamiidi jaotusruumala
suurenemisega seoses vanusega. Vanusega seoses ei täheldatud märkimisväärseid muutusi ei plasma
totaalses kliirensis, renaalses ega mitterenaalses kliirensis. Ifosfamiid ja selle metaboliidid erituvad
teadaolevalt peamiselt neerude kaudu ja toksiliste reaktsioonide risk ravimile võib olla suurem
neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Et neerufunktsiooni halvenemist esineb tõenäolisemalt
eakatel patsientidel, tuleb annuse valikul olla ettevaatlik ja kasu võib olla neerufunktsiooni jälgimisest.
5.3. Prekliinilised ohutusandmed
.
Äge toksilisus.
LD väärtused (intraperitoneaalselt) olid hiirtel vahemikus 520…760 mg/kg ja rottidel vahemikus
50
150…300 mg/kg. Korduval manustamisel täheldati rottidel toksilisuse nähtusid alates 100 mg/kg
annustest.
Krooniline toksilisus.
Krooniline manustamine toksilistes annustes põhjustas kahjustusi lümfohematopoeetilises süsteemis,
mao-sooletraktis, kusepõies, neerudes, maksas ja suguelundites.
Mutageenne ja kartsinogeenne toime.
Alküüliva ainena omab ifosfamiid genotoksilist toimet, põhjustades mutatsioonide tekkimist.
Pikaajalised uuringud rottidel ja hiirtel on näidanud ka kartsinogeenset toimet.
Reproduktsioonitoksilisus.
Ifosfamiidil on embrüotoksiline ja teratogenne toime. Teratogeenset toimet on täheldatud hiirtel,
rottidel ja küülikutel annustes vahemikus 3…7,5 mg/kg.
Genotoksilisus.
Loomkatsete andmed oksasafosforiinide hulka kuuluva tsütotoksilise aine tsüklofosfamiidi kohta
näitavad, et ootsüütide kokkupuude ravimiga follikulaarse arengu ajal võib vähendada pesastumiste ja
eluvõimeliste tiinuste määra ning suurendada väärarendite risk. Seda tuleb arvestada juhul, kui
patsiendil on kavas pärast ravi ifosfamiidiga laps eostada või rasestuda. Folliikulite arengu täpne
kestus inimesel ei ole teada, kuid see võib olla pikem kui 12 kuud.
6. Farmatseutilised andmed
6.1. Abiainete loetelu
Puudub.
6.2. Sobimatus
Bensüülalkoholi sisaldavad lahused võivad vähendada ifosfamiidi stabiilsust.
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus
4.2.
6.3. Kõlblikkusaeg
5 aastat.
Valmislahus tuleb kohe ära kasutada. Ravimpreparaat ei sisalda säilitusaineid, seepärast ei ole lahuse
mikrobioloogiline stabiilsus garanteeritud. Rangelt aseptilistes tingimustes valmistatud ifosfamiidi
4%-line lahus on toatemperatuuril keemiliselt stabiilne 7 päeva, kui lahustamiseks on kasutatud
süstevett, 0,9%-list naatriumkloriidilahust, glükoosi-/füsioloogilise lahuse segu või glükoosilahust.
Rangelt aseptilistes tingimustes valmistatud ifosfamiidi ja mesna lahused on soovitatavates
lahjendustes keemiliselt stabiilsed:
(i)
0,9%-lise naatriumkloriidi- ja glükoosi-/füsioloogilise lahusega lahustatult üks nädal
toatemperatuuril;
(ii)
süsteveega lahustatult üks nädal külmikus;
(iii) 5%-lise glükoosilahusega lahustatult 24 tundi toatemperatuuril ja
(iv) 0,9%-lise naatriumkloriidilahusega lahustatult 28 päeva toatemperatuuril.
6.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Mitte säilitada temperatuuril üle +25 °C.
6.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
.
Tüüp I või III värvitu klaasist süsteviaal bromobutüülkummi korgiga ja metallkattega. Viaalid on
üksikult pakendatud pappkarpi.
6.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Erihoiatused ravimpreparaadi <hävitamiseks ja käsitlemiseks>
Holoxan lahuse valmistamisel tuleb järgida tsütostaatiliste ainete käsitsemisjuhendit.
Süstelahuse valmistamine
Tähelepanu: kasutamiseks valmis Holoxan lahuse kontsentratsioon ei tohi ületada 4%.
4% kontsentratsiooniga isotoonilise lahuse valmistamiseks lahustada kuivaine süstevees järgmiselt:
Holoxan 500 mg 13 ml-s ja Holoxan 1 g 25 ml-s. Kuivaine lahustub viaali kerge raputamise järgselt
kuni 1 minuti jooksul. Kui pulber koheselt ei lahustu, tuleb lahust lasta seista mõni minut.
Infusiooniks soovitatakse valmis lahus lahustada 5% glükoosi, 0,9% NaCl või Ringeri lahuses.
250 ml lahust kasutada 30…60 minutit kestvaks infusiooniks ning 500 ml lahust ühe kuni kahe tunni
jooksul. Suurte annuste Holoxani kasutamisel 24 tunni pidevinfusiooniks soovitatakse koguannus (nt.
5 g/m2) lahustada kolmes liitris 5% glükoosi või 0,9% Na Cl lahuses.
Mikrobioloogilistel põhjustel soovitatakse lahus kasutada koheselt pärast nende valmistamist. Kasutaja
vastutab kõlblikkusaja ja säilitamistingimuste täitmise eest.
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt uurida ja veenduda, et neis ei esine
tahkeid osakesi ega värvuse muutust.
Enne parenteraalset manustamist peab pulber olema täielikult lahustunud.
Ifosfamiidi suurte annuste korduv intravenoosne manustamine on põhjustanud paikset
ärritust.
Kui ifosfamiidi manustatakse intravenoosselt boolusena, on soovitatav suurendada mesna annust
lastel, neil patsientidel, kelle uroteel võib olla kahjustatud eelneva ravi tõttu, samuti neil, kes ei ole
piisavalt kaitstud mesna standardse annusega.
Vahelduval raviskeemil olevate patsientide vedelikutarbimine peaks olema vähemalt 2 liitrit 24 tunni
jooksul. Et ifosfamiid võib avaldada antidiureetilist mõju, võib piisava uriinierituse tagamiseks
vajalikuks osutuda diureetikumi lisamine.
Uriin tuleb saata laboratoorseks analüüsiks enne ja pärast iga ravikuuri. Kogu ravi jooksul tuleb
regulaarsete ajavahemike järel (võimaluse korral iga 4 tunni tagant) jälgida erituvat uriinihulka ning
võimalikke proteinuuria ja hematuuria tunnuseid. Patsiendile tuleb öelda, et ta teataks kõigist tsüstiidi
tunnustest või sümptomitest. Patsientidel, kellel on mis tahes põhjusel põiepõletik, tuleb vältida ravi
ifosfamiidiga nii kaua, kuni põletik on välja ravitud.
Kui leukotsüütide arv jääb alla 4000/mm3 või trombotsüütide arv alla 100 000/mm3, tuleb ravi
ifosfamiidiga katkestada, kuni vererakkude normaalne arv on taastunud.
Ifosfamiidi käsitsemisel ja ettevalmistamisel tuleb alati järgida kehtivaid tsütotoksiliste ravimite ohutu
käsitsemise juhiseid.
Juhuslikul kokkupuutel ifosfamiidiga võivad tekkida nahareaktsioonid.
Ifosfamiidi toksilisuse tõttu tuleb selle käsitsemisel järgida allpool toodud ettevaatusabinõusid.
Ravimit tohib lahustada ja manustada üksnes vastava ettevalmistuse saanud töötaja.
Rasedad ja imetavad emad ei tohi ravimiga kokku puutuda.
Nõutav on kaitseriietuse, kaitseprillide, maskide ja ühekordseks kasutamiseks mõeldud
polüvinüülkloriidist või lateksist kinnaste kandmine.
Preparaadi lahustamine peab toimuma selleks ettenähtud kohas (eelistatavalt laminaarkapis). Tööpind
peab olema kaetud ühekordseks kasutamiseks mõeldud plastist aluspõhjaga imava paberiga. Juhuslikul
kokkupuutel naha või silmadega tuleb aine kohe rohke veega maha loputada. Kui tegemist ei ole
limaskestadega, tuleb seejärel kasutada seepi ja vett. Mahavoolanud aine eemaldatakse kuiva või
niiske ühekordselt kasutatava käterätikuga.
Kogu jäätmematerjali hävitamisel tuleb olla ettevaatlik (süstlad, nõelad ja ühekordselt kasutatavad
käterätikud jne). Kasutatud tarvikud tuleb panna vastavatesse turvakonteineritesse, mis on mõeldud
hävitamiseks järelpõletiga varustatud kõrge temperatuuriga jäätmepõletusahjus.
Ravimi manustamiseelse lahjendamise juhiseid vaadake lõigust 4.2.
7. Müügiloa hoidja
Baxter Oncology GmbH
Kantstr.2
33790 Halle
Telefon: ++49 5201 7110
8. Müügiloa number
HOLOXAN 500 mg 182397
HOLOXAN 1 g 182497
9. Esmase müügiloa väljastamise/müügiloa uuendamise kuupäev
MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
12.12.1997/28.03.2013.
10. Teksti läbivaatamise kuupäev
Ravimiametis kinnitatud aprillis 2013