CORYOL 12,5 MG

Essentsiaalne hüpertensioon
Krooniline stabiilne stenokardia
Täiendava ravimina mõõduka kuni raske stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse korral.

Essentsiaalne hüpertensioon
Karvedilooli võib hüpertensiooni raviks kasutada üksi või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete
ravimitega, eeskätt tiasiidirühma diureetikumidega. Soovitatav on ravimit annustada üks kord
ööpäevas, kuid maksimaalne soovitatav ühekordne annus on 25 mg ja maksimaalne soovitatav


ööpäevane annus 50 mg.

Täiskasvanud
Soovitatav algannus on 12,5 mg üks kord ööpäevas kahe päeva vältel. Seejärel jätkub ravi annusega
25 mg ööpäevas. Vajadusel võib annust edaspidi järk-järgult, kahenädalaste või pikemate
intervallidega suurendada.

Eakad patsiendid
Soovitatav algannus hüpertensiooni korral on 12,5 mg üks kord ööpäevas, mis võib olla piisav ka
edasiseks raviks. Kui selle annuse kasutamisel ei ole ravitoime küllaldane, võib annust edaspidi järk-
järgult, kahenädalaste või pikemate intervallidega suurendada.

Krooniline stabiilne stenokardia
Soovitatav on ravimit annustada kaks korda ööpäevas.

Täiskasvanud
Soovitatav algannus esimesel kahel ravipäeval on 12,5 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel jätkub ravi
annusega 25 mg kaks korda ööpäevas.

Eakad patsiendid
Soovitatav algannus esimesel kahel ravipäeval on 12,5 mg kaks korda ööpäevas.
Seejärel jätkub ravi annusega 25 mg kaks korda ööpäevas, mis on ka maksimaalne soovitatav
ööpäevane annus.

Südamepuudulikkus
Karvedilooli võib kasutada mõõduka kuni raske südamepuudulikkuse korral osana tavapärasest
põhiravist koos diureetikumide, AKE inhibiitorite, südameglükosiidide ja/või vasodilataatoritega.
Patsient peab olema kliiniliselt stabiilne (ei tohi olla NYHA-klassi muutusi ega südamepuudulikkusest
tingitud hospitaliseerimisi) ning põhiravi peab olema stabiilne vähemalt 4 nädala jooksul enne
karvediloolravi algust. Lisaks sellele peab patsiendil olema vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni
langus ning südame löögisagedus peab olema üle 50 löögi minutis ja süstoolne vererõhk üle 85 mmHg
(vt lõik 4.3).

Algannus on 3,125 mg kaks korda ööpäevas, mida manustatakse kahe nädala jooksul. Kui see annus
on hästi talutav, võib karvedilooli annust kahenädalaste või pikemate intervallidega vähehaaval
suurendada, algul kuni annuseni 6,25 mg kaks korda ööpäevas, siis kuni annuseni 12,5 mg kaks korda
ööpäevas ning seejärel kuni annuseni 25 mg kaks korda ööpäevas. Annust soovitatakse suurendada
kõrgeima tasemeni, mis on patsiendile talutav.

Kui südamepuudulikkus ei ole raske, on maksimaalne soovitatav annus alla 85 kg kaaluvatel
patsientidel 25 mg kaks korda ööpäevas ning üle 85 kg kaaluvatel patsientidel 50 mg kaks korda
ööpäevas. Annuse suurendamine 50 mg-ni kaks korda ööpäevas peab toimuma ettevaatusega ning
hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Ravi algul või annuse suurendamisel võib eriti raske südamepuudulikkusega ja/või suurtes annustes
diureetikume saavatel patsientidel esineda südamepuudulikkuse sümptomite ajutine halvenemine.
Tavaliselt ei ole seetõttu ravi katkestamine vajalik, kuid teisest küljest ei tohi ka annuseid rohkem
suurendada. Pärast ravi alustamist ja igakordset annuse suurendamist peab arst/kardioloog patsienti
vähemalt 2 tunni jooksul jälgima. Enne igakordset annuse suurendamist peab patsiendi läbi vaatama,
et avastada võimalikke südamepuudulikkuse halvenemisele või liigsele vasodilatatsioonile viitavaid
sümptomeid (hinnatakse näiteks neerufunktsiooni, kehamassi, vererõhku, südame löögisagedust südame rütmi). Südamepuudulikkuse halvenemise või vedelikupeetuse korral suurendatakse
diureetikumi annust ning karvedilooli annuse suurendamist lükatakse edasi, kuni patsiendi seisund on
stabiliseerunud. Bradükardia tekkimisel või atrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumisel tuleb esmalt
monitoorida digoksiini taset. Mõnikord võib olla vajalik ka karvedilooli annuse vähendamine või isegi
ravimi kasutamise ajutine katkestamine. Isegi sellistel juhtudel võib tihti karvedilooli annuse tiitrimist


hiljem edukalt jätkata.

Insuliin-sõltumatu diabeedi või insuliinsõltuva diabeedi korral tuleb annuse tiitrimise ajal regulaarselt
hinnata neerufunktsiooni, trombotsüütide arvu ja ka glükoositaset. Pärast annuse tiitrimise lõpetamist
võib monitoorimiste sagedust vähendada.

Kui karvedilooli kasutamine katkestatakse rohkem kui kaheks nädalaks, tuleb ravi uuesti alustada
annusega 3,125 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel suurendatakse annust vähehaaval vastavalt eespool
toodud soovitustele.

Neerupuudulikkusega patsiendid
Annused määratakse igale patsiendile individuaalselt, kuid farmakokineetiliste näitajate põhjal
otsustades ei ole karvedilooli annustamisskeemi kohandamine neerupuudulikkusega patsientidel
vajalik.

Mõõduka maksakahjustusega patsiendid
Annuste kohandamine võib olla vajalik.

Lapsed
Karvedilooli ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole kindlaks määratud. Ohutuse ja
efektiivsuse kohta nendel patsientidel on andmeid ebapiisavalt.

Eakad patsiendid
Eakad patsiendid võivad karvedilooli toimete suhtes olla tundlikumad, seetõttu tuleb neid hoolikamalt
jälgida.

Sarnaselt teistele beetablokaatoritele ja eeskätt just nende kasutamisele koronaartõvega patsientidel,
tuleb ravi karvedilooliga katkestada järk-järgult (vt lõik 4.4).

Tablette tuleb võtta koos piisava koguse vedelikuga. Tablette ei ole vaja manustada koos toiduga.
Südamepuudulikkusega patsientidel on siiski soovitatav võtta karvedilooli koos toiduga, mis aeglustab
toimeaine imendumist ning vähendab seega ortostaatilise hüpotensiooni ohtu.

- Ülitundlikkus karvedilooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
- Ebastabiilne/dekompenseeritud südamepuudulikkus.
- NYHA klassifikatsiooni järgi IV klassi kuuluv südamepuudulikkus, mille tõttu on vajalik
intravenoosne inotroopne ravi.
- Obstruktiivne hingamisteede haigus.
- Anamneesis bronhospasm või astma.
- Kliiniliselt märkimisväärne maksafunktsiooni häire.
- II ja III astme AV blokaad (välja arvatud püsiva südamestimulaatori olemasolul).
- Raske bradükardia (<50 lööki/min).
- Siinussündroom (sh sinuatriaalblokaad).
- Kardiogeenne šokk.
- Raske hüpotensioon (süstoolne vererõhk < 85 mmHg).
- Prinzmetali stenokardia.
- Ravimata feokromotsütoom.
- Metaboolne atsidoos.
- Rasked perifeerse arteriaalse vereringe häired.
- Samaaegne intravenoosne ravi verapamiili või diltiaseemiga (vt lõik 4.5).

Krooniline südame paispuudulikkus
Südame paispuudulikkusega patsientidel võib Coryol annuste tõstmine põhjustada
südamepuudulikkuse süvenemist või vedelikupeetust. Vastavate sümptomite tekkimisel tuleb
diureetikumide annuseid tõsta ning Coryol'i annused ei ole soovitatav suurendada enne stabiilse
seisundi saavutamist. Mõnikord võib olla vajalik Coryol annuste vähendamine või harvadel juhtudel
ravi ajutine katkestamine. Sellised muutused ei välista Coryol annuste edukat tõstmist edaspidi.

Coryol'i tuleb manustada ettevaatusega kombinatsioonis digitaalise glükosiididega kuna mõlemad
ravimid võivad aeglustada AV ülejuhteaega (vt lõik 4.5).

Neerufunktsioon südame paispuudulikkuse korral
Kroonilisele südamepuudulikkusega patsientidel, kellel kaasneb madal vererõhk (süstoolne vererõhk
<100 mmHg), südame isheemiatõbi ja difuusne vaskulaarne haigus ja/või eelnev neerupuudulikkus, on
karvediloolravi ajal täheldatud pöörduvat neerufunktsiooni halvenemist. Selliste riskifaktorite
esinemisel kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel tuleb Coryol annuste tõstmise ajal jälgida
neerufunktsiooni ja neerupuudulikkuse süvenemise korral vähendada annuseid või katkestada ravi.

Ägeda müokardi infarkti järgne vasaku vatsakese düsfunktsioon
Enne karvedilooliga ravi alustamist peab patsient olema kliiniliselt stabiilne ja saanud vähemalt 48
eelneva tunni jooksul AKE-inhibiitorit ning AKE-inhibiitori annus peab olema olnud viimased 24
tundi stabiilne.

Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus
Bronhospastilise komponendiga kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel, kes ei
kasuta suukaudseid või inhaleeritavaid ravimeid, tuleb karvedilooli kasutada ettevaatusega ja ainult
juhul, kui oodatav kasu ületab ravimi kasutamisega seotud potentsiaalse ohu. Bronhospastiliste
reaktsioonidele kalduvatel patsientidel võib võimaliku hingamisteede resistentsuse suurenemise tõttu
tekkida respiratoorne distress. Karvediloolravi algfaasis ja annuse tiitrimisel peab patsiente hoolikalt
jälgima ning mistahes bronhospasmi ilmingul tuleb vähendada kasutatavat karvedilooli annust.

Diabeet
Coryol'i manustamisel diabeetikutele tuleb rakendada ettevaatlikkust sest see võib maskeerida või
vähendada ägeda hüpoglükeemia varaseid nähtusid. Insuliinsõltuva diabeediga patsientide puhul
eelistatakse üldiselt beetablokaatoritele alternatiivset ravi. Kroonilise südamepuudulikkusega
diabeetikutest patsientidel võib Coryol põhjustada veresuhkru kontrolli halvenemist. Seetõttu tuleb
diabeetikutel Coryol-ravi alustamisel või annuste tõstmisel regulaarselt jälgida vere glükoosisisaldust
ja vajadusel korrigeerida hüpoglükeemilist ravi (vt lõik 4.5). Peale pikaajalist paastu tuleb samuti
jälgida vere glükoosisisaldust.

Perifeerne vaskulaarne haigus
Perifeerse vaskulaarse haigusega patsientidel tuleb Coryol'i kasutada ettevaatusega, kuna
beetablokaatorid võivad esile kutsuda või süvendada arteriaalse puudulikkuse sümptomeid.

Raynaud sündroom
Coryol'i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes kannatavad perifeersete vereringehäirete all
(Raynaud sündroom) kuna sümptomid võivad süveneda.

Türeotoksikoos
Coryol võib maskeerida türeotoksikoosi sümptomeid.

Anesteesia ja suured operatsioonid
Karvedilooli ja anesteetikumide sünergilise negatiivse inotroopse toime tõttu tuleb üldkirurgilistel
patsientidel rakendada ettevaatust (vt lõik 4.5).

Samaaegne kasutamine tsimetidiiniga
Tsimetidiini samal ajal manustades tuleb olla eriti ettevaatlik, sest karvedilooli toime võib tugevneda


(vt lõik 4.5)

Bradükardia
Coryol võib põhjustada bradükardiat. Südame löögisageduse langemisel alla 55 löögi/min tuleb
Coryol'i annust vähendada.

Esimese astme südameblokaad
Kuna karvediloolil esineb negatiivne dromotroopne toime, tuleb seda I astme südameblokaadiga
patsientidel kasutada ettevaatusega.

Ülitundlikkus
Tuleb olla tähelepanelik Coryol’i manustamisel sellistele patsientidele, kellel esineb anamneesis
tõsiseid ülitundlikkusreaktsioone ja kes saavad desensibiliseerivat ravi, kuna β-blokaatorid võivad
suurendada nii tundlikkust allergeenidele kui ka anafülaktiliste reaktsioonide raskust.

Psoriaas
Patsientidele, kellel on anamneesis beetablokaatorraviga seotud psoriaas, tuleb anda Coryol'i ainult
peale riski-kasu suhte hindamist.

Samaaegne kasutamine debrisokviiniga
Patsiente, kellel debrisokviin metaboliseerub aeglaselt, tuleb ravi algul hoolikalt jälgida.

Samaaegne kasutamine kaltsiumikanali blokaatoritega
Samaaegsel kaltsiumikanali blokaatorite, nagu verapamiili või diltiaseemi, või teiste antiarütmikumide
kasutamisel, tuleb hoolikalt jälgida patsiendi vererõhku ja EKG-d (vt lõik 4.5).

Feokromotsütoom
Feokromotsütoomiga patsientidele tuleb enne ravi alustamist beetablokaatoriga manustada
alfablokeerivaid aineid. Kuigi karvediloolil on nii alfa- kui beetablokeerivad farmakoloogilised
toimed, puudub kogemus kasutamise kohta selle seisundiga patsientidel. Seetõttu tuleb Coryol'i
manustamisel feokromotsütoomi kahtlusega patsientidele rakendama ettevaatust.

Prinzmetal’i stenokardia
Mitteselektiivsed beetablokeeriva toimega ained võivad Prinzmetal’i stenokardiaga patsientidel
põhjustada valu rinnus. Karvedilooli kasutamise kogemus nendel patsientidel puudub, kuid Corylol'i
alfa-blokeerivad omadused võivad selliseid sümptomeid ära hoida. Siiski tuleb Coryol'i kasutamisel
Prinzmetal’i stenokardia kahtlusega patsientidele rakendada ettevaatust.

Kontaktläätsed
Kontaktläätsede kandjaid tuleb hoiatada võimalikust pisaravedeliku produktsiooni vähenemisest.

Ärajätusündroom
Karvediloolravi ei tohi lõpetada järsult, eriti patsientidel, kes kannatavad südame isheemiatõve all.
Karvedilooli ära jätmine peab olema järk-järguline (2 nädalase perioodi jooksul).

Laktoos
Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatuse, laktaasipuudulikkuse või
glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Sahharoos
Ravim sisaldab sahharoosi. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi
malabsorptsiooniga või sahharoosi-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit
kasutada.

Farmakokineetilised
Karvedilool on P-glükoproteiini substraat ja inhibiitor. Seetõttu võib koos karvedilooliga
koosmanustades P-glükoproteiini poolt transporditavate ravimite biosaadavus suureneda. Samuti
võivad P-glükoproteiini indutseerijad või inhibiitorid mõjutada karvedilooli biosaadavust.

CYP2D6 ja CYP2C9 inhibiitorid ja indutseerijad võivad stereoselektiivselt mõjutada karvedilooli
süsteemset ja/või presüsteemset metabolismi, mille tulemusena R ja S-karvedilooli
plasmakontsentratsioon võib tõusta või langeda. Mõned näited, mida on täheldatud patsientidel või
tervetel vabatahtlikel, on kirjeldatud allpool, kuid see nimekiri ei ole täielik.

Digoksiin: Digoksiini ja karvedilooli samaaegsel manustamisel suurenes digoksiini kontsentratsioon
ligikaudu 15%. Nii digoksiin kui karvedilool aeglustavad AV ülejuhteaega. Karvediloolravi
alustamisel, annuse muutmisel või ravi lõpetamisel on soovitatav jälgida sagedamini digoksiini
plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel).

Maksa ainevahetuse indutseerijad ja inhibiitorid:
Rifampitsiin: 12-l tervel vabatahtlikul läbiviidud uuringus vähendas rifampitsiin karvedilooli
plasmakontsentratsiooni ligikaudu 70%, kõige tõenäolisemalt vähendades karvedilooli imendumist
seedetraktist P-glükoproteiini induktsiooni tõttu
Tsimetidiin: suurendas AUC-d ligikaudu 30% võrra, kuid C
ei muutunud.
max
Patsientidel, kes saavad segafunktsiooniga oksüdaasi indutseerijaid nagu rifampitsiin, võib olla nõutav
ettevaatus, kuna karvedilooli tase seerumis võib väheneda; segafunktsiooniga oksüdaasi inhibiitorite,
nt tsimetidiini korral võib karvedilooli tase seerumis suureneda.
Kuna tsimetidiini toime karvedilooli tasemele on suhteliselt väike, on kliinilise tähtsusega koostoimete
tõenäosus siiski minimaalne.

Tsüklosporiin:Neeru- ja südamesiirdamise patsientidel läbiviidud kahes uuringus täheldati, et
suukaudset tsüklosporiini tarvitavatel patsientidel tõusis päras karvedilooliga ravi alustamist
tsüklosporiini plasmakontsentratsioon.Ligikaudu 30%-l patsientidest tuli tsüklosporiini terapeutiliste
vahemike säilitamiseks tsüklosporiini annust vähendada, ülejäänutel ei olnud annuste muutmine
vajalik. Nendel patsientidel langetati tsüklosporiini annuseid keskmiselt 20%. Kuna annuste
kohandamise vajadus erines interindividuaalselt suurel määral, soovitatakse karvedilool-ravi
alustamise järgselt hoolikalt jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone ja vajaduse korral tsüklosporiini
annust korrigeerida.

Amiodaroon: Südamepuudulikkusega patsientidel vähendas amiodaroon S-karvedilooli kliirensit,
tõenäoliselt CYP2C9 inhibeerimise tõttu. Keskmine R-karvedilooli plasmakontsentratsioon ei muutunud.
Sellest tulenevalt on potentsiaalne risk suurenenud beetablokaadiks, mille põhjuseks on S-karvedilooli
plasmakontsentratsiooni suurenemine.

Fluoksetiin: Randomiseeritud, ristuvas uuringus 10-l südamepuudulikkusega patsiendil tõusis
fluoksetiiniga, mis on tugev CYP2D6 inhibiitor, koos manustamisel stereoselektiivse karvedilooli
metabolismi inhibeerimise tulemusel keskmine R (+) enantiomeeri kurvialune piirkond 77%. Siiski ei
märgatud ravigruppide vahel erinevusi kõrvaltoimetes, vererõhus või südame löögisageduses.

Farmakodünaamilised koostoimed

Insuliin või suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid: Beetablokeerivate omadustega ravimid võivad
tugevdada insuliini ja suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite vere glükoosisisaldust alandavat toimet.
Hüpoglükeemia nähud võivad olla varjatud või nõrgenenud (peamiselt tahhükardia). Patsientidel, kes
kasutavad insuliini või suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid on soovitatav vere glükoosisisaldust
regulaarselt kontrollida.

Katehoolamiine siduvad ained: Patsiendid kes võtavad nii beetablokeerivate omadustega kui ka
katehhoolamiine siduvaid ravimeid (näiteks reserpiin ja monoamiini oksüdaasi inhibiitorid) tuleb


hoolikalt jälgida hüpotensiooni ja/või raske bradükardia nähtude suhtes.

Digoksiin: Beetablokaatorite ja digoksiini kombineeritud kasutamine võib lõppeda atrioventrikulaarse
(AV) ülejuhteaja aditiivse pikenemisega.

Verapamiil, diltiaseem, amiodaroon või teised antiarütmikumid: Kombinatsioonis karvedilooliga võib
tõusta risk AV juhtehäirete tekkeks (vt lõik 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel).
Karvedilooli ja suukaudse amiodarooni või I klassi antiarütmikumide kooskasutamisel tuleb patsienti
hoolikalt jälgida. Amiodarooni võtvatel patsientidel on kohe pärast beetablokaatoriga ravi alustamist
teatatud bradükardia, südameseiskuse ja vatsakeste virvenduse tekkest. Samaaegsel kasutamisel koos
Ia või Ic klassi antiarütmikumidega on risk südamepuudulikkuse tekkeks.

Klonidiin: Klonidiini samaaegne manustamine beetablokeerivate omadustega ainetega võib
potentseerida vererõhku langetavat ja südame löögisagedust vähendavat toimet. Kui on tarvis lõpetada
samaaegne ravi beetablokeerivate omadustega ravimite ja klonidiiniga, tuleb kõigepealt ära jätta
beetablokaator. Klonidiinravi võib seejärel ära jätta mõne päeva möödudes annuseid järk-järguliselt
vähendades.

Kaltsiumikanali blokaatorid: Karvedilooli ja diltiaseemi samaaegsel kasutamisel on üksikutel juhtudel
täheldatud erutusjuhte häireid (harva koos hemodünaamika kahjustusega). Sarnaselt teistele
beetablokeerivate omadustega ravmitele on soovitatav jälgida EKG-d ja vererõhku kui karvedilooli
maustatakse suukaudselt koos verapamiili või diltiaseemi tüüpi kaltsiumikanalite blokaatoritega (vt
lõik 4.4).

Antihüpertensiivsed ravimid: Sarnaselt teistele beetablokeeriva toimega ravimitele võib karvedilool
tugevdada teiste samaaegselt manustatavate ravimite toimet, millel on antihüpertensiivne toime (nt
alfa1-retseptorite antagonistid) või mille kôrvaltoimete profiili kuulub hüpotensioon.

Anesteetikumid: Anesteesia ajal tuleb pöörata suurt tähelepanu karvedilooli ja anesteetikumide
vahelisele sünergilisele negatiivsele inotroopsele ja hüpertensiivsele toimele (vt lõik 4.4 Erihoiatused
ja ettevaatusabinõud kasutamisel).

Dihüdropüridiinid: Teatatud on südamepuudulikkuse ja raske hüpotensiooni juhtudest, mistõttu tuleb
dihüropüridiini ja karvedilooli samaaegset manustamist teha hoolika järelvalve all.

MSPVA-d, östrogeenid ja kortikosteroidid: Karvedilooli antihüpertensiivne toime nõrgeneb vee ja
naatriumi retentsiooni tõttu.

Nitraadid: Tõusnud hüpotensiivne toime.

Ergotamiin: Tugevneb vasokonstriktoorne toime.

Neuromuskulaarsed blokaatorid: Tugevneb neuromuskulaarne blokeeriv toime.

Beetaagonistidest bronhodilataatorid: Mitte kardioselektiivsed beetablokaatorid toimivad
beetaagonistides bronhodilataatoritel bronhodilateeriva toime vastu. Neid patsiente on soovitav
hoolikalt jälgida.

Rasedus
Puudub piisav kliiniline kogemus karvedilooli kasutamise kohta rasedatel naistel.

Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele
ja postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele on teadmata.



Karvedilooli tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu ravimist ületab võimalikud
riskid.

Beetablokaatorid vähendavad platsenta perfusiooni, mille tagajärjeks võib olla loote intrauteriinne
surm ja abort või enneaegne sünnitus. Lisaks sellele võivad lootel või vastsündinul avalduda
kõrvaltoimed (eelkõige hüpoglükeemia ja bradükardia). Sünnitusjärgses perioodis võib esineda
vastsündinul kõrgenenud risk kardiaalsete ja pulmonaalsete tüsistuste tekkeks. Loomkatsetest pole
ilmnenud olulisi tõendeid karvedilooli teratogeensuse kohta (vt ka lõik 5.3).

Imetamine
Loomkatsed näitasid, et karvedilool või tema metaboliidid erituvad piima. Pole teada kas karvedilool
eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei ole rinnaga toitmine karvedilooli kasutamise ajal soovitatav.

Karvedilooli toime kohta patsiendi autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid
läbi viidud.

Reaktsioonide interindividuaalse erinevuse tõttu (nt pearinglus, väsimus) võib autojuhtimise, masinate
käsitsemise või ilma kindla toetuspinnata töötamise võime olla kahjustunud. See kehtib eelkõige ravi
alguses, pärast annuse suurendamist, ravimi muutmisel ja samaaegsel alkoholi tarvitamisel.

(a) Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõrvaltoimete esinemissagedus ei ole annusest sõltuv, erandjuhtumiteks on pearinglus, nägemishäired
ja bradükardia.

(b) Kõrvaltoimete loetelu tabel
Karvedilooliga seotud enamike kõrvaltoimete risk on sarnane lkõikide näidustuste puhul.
Erandeid on kirjeldatud alasektsioonis (c).

Esinemissageduste kategooriad on järgnevad:
- Väga sage ≥1/10;
- Sage ≥1/100 ja <1/10;
- Aeg-ajalt ≥1/1000 ja <1/100;
- Harv ≥1/10 000 ja <1/1000;
- Väga harv <1/10 000
- Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Infektsioonid ja infestatsioonid
- Sage: Bronhiit, pneumoonia, ülemiste hingamisteede infektsioon, kuseteede infektsioon

Vere ja lümfisüsteemi häired
- Sage: Aneemia
- Harv:Trombotsütopeenia
- Väga harv: Leukopeenia

Immuunsüsteemi häired
- Väga harv: Ülitundlikkus (allergiline reaktsioon)

Ainevahetus- ja toitumishäired
- Sage: Kehakaalu tõus, hüperkolesteroleemia, vere glükeemilise kontrolli halvenemine
(hüperglükeemia, hüpoglükeemia) olemasoleva suhkurtõvega patsientidel

Psühhiaatrilised häired


- Sage: Depressioon, meeleolu langus
- Aeg-ajalt: Unehäired

Närvisüsteemi häired
- Väga sage: Pearinguls, peavalu
- Aeg-ajalt: Presünkoop, sünkoop, paresteesia

Silma kahjustused
- Sage: Nägemishäired, vähenenud pisaraeritus (kuiv silm), silma ärritus

Südame häired
- Väga sage: Südamepuudulikkus
- Sage: Bradükardia, tursed (sh generaliseerunud, perifeersed, sõltuvad ja genitaalödeem, jalgade
turse), hüpervoleemia, vedelikupeetus
- Aeg-ajalt: Atrioventrikulaarblokaad, stenokardia

Vaskulaarsed häired
- Väga sage: Hüpotensioon
- Sage: Ortostaatiline hüpotensioon, perifeerse tsirkulatsiooni häired (külmad jäsemed,
perifeersete veresoonte haigus, vahelduva lonkamise ja Raynaud’ sündroomi ägenemine)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
- Sage: Düspnoe, kopsuturse, astma eelsoodumusega patsientidel
- Harv: Ninakinnisus

Seedetrakti häired
- Sage: Iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, düspepsia, kõhuvalu
- Aeg-ajalt: Kõhukinnisus
- Harv: Suukuivus

Maksa ja sapiteede häired
- Väga harv: Alaniini aminotransferaasi (ALT), aspartaadi aminotransferaasi (AST) ja gamma-
glutamüültransferaasi (GGT) tõus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
- Aeg-ajalt: Nahareaktsioonid (nt allergiline eksanteem, dermatiit, urtikaaria, pruuritus,
psoriaatilise ja lameda lihheni sarnased nahakolded), alopeetsia
- Väga harv: Rasked nahareaktsioonid (nt multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom,
epidermise toksiline nekrolüüs)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
- Sage: Jäsemevalu

Neerude ja kuseteede häired
- Sage: Neerupuudulikkus ja neerufunktsiooni häired patsientidel, kellel esineb difuusne
vaskulaarne haigus ja/või olemasolev neerupuudulikkus, urineerimishäire
- Väga harv: Kusepidamatus naistel

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
- Aeg-ajalt: Erektiilne düsfunktsioon

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
- Väga sage: Asteenia (väsimus)
- Sage: Valu

(c) Valitud kõrvaltoimete kirjeldus


Pearinglus, sünkoop, peavalu ja asteenia on tavaliselt kerged ja esinevad tõenäolisemalt ravi alguses.

Karvedilooli annuste tõstmisel võib südame paispuudulikkusega patsientidel esineda
südamepuudulikkuse halvenemine ja vedeliku retentsioon (vt lõik 4.4).

Südamepuudulikkus on sageli teatatud kõrvaltoime nii platseeboga kui karvedilooliga ravitud
patsientidel (vastavalt 14,5% ja 15,4% patsientidest kellel on ägedale müokardiinfarktile järgnenud
vasaku vatsakese düsfunktsioon).

Kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, kellel on madal vererõhk, südame isheemiatõbi,
difuusne vaskulaarne haigus ja/või olemasolev neerupuudulikkus, on karvedilool ravi ajal täheldatud
neerufunktsiooni pöörduvat halvenemist (vt lõik 4.4).

Beeta-adrenergiliste retseptorite blokaatorid võivad ravimiklassile omaselt põhjustada latentse
diabeedi manifesteerumist, juba manifesteerunud diabeedi süvenemist ning vere glükoosisisalduse
regulatsiooni pärssimist.

Karvedilool võib põhjustada naistel kusepidamatust, mis laheneb ravi ärajätmisel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Sümptomid
Üleannustamisel võib esineda rasket hüpotensiooni, bradükardiat, südamepuudulikkust, kardiogeenset
šokki ja südameseiskumist. Samuti võivad tekkida hingamishäired, bronhospasm, oksendamine,
teadvushäired ja generaliseerunud krambid.

Ravi
Lisaks üldisele toetavale ravile tuleb jälgida ja korrigeerida elulisi näitajaid, tehes seda vajadusel
intensiivravi osakonnas.

Atropiini (0,5...2 mg intravenoosselt) võib kasutada liigse bradükardia korral, samas kui vatsakeste
funktsiooni toetamiseks on soovitatav intravenoosne glükagooni manustamine (algul 1...10 mg veeni,
seejärel vajadusel aeglase infusioonina 2...5 mg tunnis) või sümpatomimeetikumid (dobutamiin,
isoprenaliin, adrenaliin) vastavalt nende efektiivsusele ja patsiendi kehakaalule.Kui on nõutav
positiivne inotroopne toime, tuleb kaaluda fosfodieteraasi inhibiitoreid (PDE). Kui üleannustamise
juhtivaks sümptomiks on perifeerne vasodilatatsioon, tuleb patsiendile manustada pideva vereringe
jälgimise all noradrenaliini või etüülefriini. Kui on tegemist ravimresistentse bradükardiaga, tuleb
paigaldada kardiostimulaator.

Bronhospasmi raviks tuleb manustada beeta-sümpatomimeetikume (aerosoolina või veenisiseselt) või
võib manustada aminofülliini või teofülliini intravenoosselt aeglase injektsiooni või infusioonina.
Krampide esinemisel on soovitatav manustada aeglase intravenoosse süstena diasepaami või
klonasepaami.

Raske üleannuse korral, šoki sümptomite esinemisel, tuleb kirjeldatud toetusravi jätkata küllalt pika
aja vältel, st kuni patsiendi seisukord stabiliseerub, seda eeldatava pikenenud eliminatsiooni
poolväärtusaja ja karvedilooli jaotumise tõttu sügavamatest kihtidest. Antidoodi kasutamise kestus
sõltub üleannustamise raskusest. Toetusravi peab kestma kuni patsiendi seisundi stabiliseerumiseni.

Karvedilool seondub ulatuslikult vereplasma valkudega ning ei ole seetõttu dialüüsitav.

Farmakoterapeutiline rühm: Alfa- ja beetablokaatorid.
ATC kood: C07AG02.

Toimemehhanism
Karvedilool on vasodilatoorne mitteselektiivne beetablokaator, mis vähendab selektiivse alfa -
1
retseptorite blokaadi kaudu perifeerset vaskulaarset resistentsust ja pärsib mitteselektiivse beeta-
retseptorite blokaadi kaudu reniini-angiotensiini süsteemi. Reniini aktiivsus vereplasmas väheneb,
samas kui vedelikupeetust esineb harva.

Karvediloolil puudub sisemine sümpatomimeetiline aktiivsus (ISA). Sarnaselt propranoloolile omab
ka karvedilool membraane stabiliseerivaid omadusi.

Karvedilool on kahe stereoisomeeri ratseemiline segu. Loomuuringutes on mõlemal enantiomeeril
leitud alfa-adrenergilisi retseptoreid blokeeriv aktiivsus. Mitteselektiivset beeta - ja beeta -
1
2
adrenoretseptoreid blokeerivat toimet omistatakse peamiselt S(-)enantiomeerile.

Karvediloolil ja tema metaboliitidel on antioksüdantsed omadused, mida on näidatud nii in vitro kui in
vivo loomkatsetes ning in vitro mitmetel inimese rakutüüpidel.

Farmakodünaamilised toimed
Erinevalt puhaste beetablokaatorite toimest ei ole hüpertensiivsetel patsientidel vererõhu alanemine
karvedilooli kasutamisel seotud samaaegse perifeerse resistentsuse suurenemisega. Südame
löögisagedus väheneb veidi. Südame väljutusmaht jääb muutumatuks. Neerude verevool ja
neerufunktsioon jäävad muutumatuks, samuti ei muutu perifeerne verevoolutus, mistõttu jäsemete
jahedust, mis on sagedaseks nähuks puhaste beetablokaatorite kasutamisel, esineb karvedilooli
kasutamisel harva. Hüpertensiivsetel patsientidel suurendab karvedilool norepinefriini
kontsentratsiooni vereplasmas.

Stenokardiaga patsientide pikaajalise ravi käigus on leitud, et karvedilool omab antiisheemilist toimet
ning leevendab valu. Hemodünaamika uuringutes on näidatud, et karvedilool vähendab vatsakeste eel-ja järelkoormust. Vasaku vatsakese düsfunktsiooni või südame paispuudulikkusega patsientidel omab
karvedilool soodsat toimet hemodünaamikale ning vasaku vatsakese väljutusfraktsioonile ja vatsakese
mõõtmetele.

Karvedilool ei avalda negatiivset toimet vereseerumi lipiidi- ega elektrolüütide profiilile. HDL-i
(kõrge tihedusega lipoproteiinide) ja LDL-i (madala tihedusega lipoproteiinide) suhe jääb
normaalseks.

Imendumine
Suukaudselt manustatud karvedilooli absoluutne biosaadavus on ligikaudu 25%. Maksimaalne
plasmakontsentratsioon kujuneb ligikaudu 1 tund pärast manustamist. Manustatud annuse ja kujuneva
plasmakontsentratsiooni vahel esineb lineaarne seos. Patsientidel, kelle organismis hüdroksüülitakse
debrisokviini aeglaselt, on vereplasmas kujunev karvedilooli kontsentratsioon kuni 2...3 korda suurem
kui debrisokviini kiiretel metaboliseerijatel. Toit ei mõjuta biosaadavust, kuid pikendab vereplasma
maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aega.

Jaotumine
Karvedilool on äärmiselt lipofiilne substants. Ligikaudu 98...99% manustatud karvediloolist seondub
vereplasma valkudega. Aine jaotusruumala on ligikaudu 2 l/kg. Pärast suukaudset manustamist


metaboliseerub esmasel maksapassaažil ligikaudu 60...75% manustatud ravimist.

Biotransformatsioon
Karvedilool metaboliseerub ulatuslikult mitmesugusteks metaboliitideks, mis elimineeruvad peamiselt
sapiga. Karvedilool metaboliseerub maksas peamiselt aromaatse tuuma oksüdeerumise ja
glükuroniseerumise teel. Fenoolringi desmetüülimise ja hüdroksüülimise tulemusel tekib kolm
beetaretseptoreid blokeeriva toimega aktiivset metaboliiti. Võrreldes karvedilooliga on nende kolme
metaboliidi vasodilatoorne toime nõrk. Prekliinilistest uuringutest lähtuvalt on 4’-
hüdroksüfenoolmetaboliidi beetablokeeriv toime 13 korda tugevam kui karvediloolil. Inimesel on
metaboliitide kontsentratsioonid aga ligikaudu 10 korda väiksemad kui karvedilooli kontsentratsioon.
Karvedilooli kaks hüdroksükarbasoolmetaboliiti on väga tugevad antioksüdandid - nende
antioksüdantne aktiivsus on 30...80 korda tugevam kui karvediloolil.

Eritumine
Karvedilooli keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on 6...10 tundi. Plasma kliirens on ligikaudu 590
ml/min. Eliminatsioon toimub peamiselt sapiga. Karvedilooli eritumine toimub peamiselt väljaheitega.
Väike osa elimineerub ka metaboliitidena uriiniga.

Omadused erinevatel patsientidel

Eakad
Patsiendi vanus mõjutab karvedilooli farmakokineetikat. Eakatel patsientidel on karvedilooli tase
vereplasmas ligikaudu 50% kõrgem kui noortel täiskasvanutel.

Maksakahjustus
Maksatsirroosiga patsientidel teostatud uuringus oli karvedilooli biosaadavus neli korda suurem, aine
maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas viis korda kõrgem ning jaotusruumala kolm korda suurem
kui tervetel.

Neerukahjustus
Mõnel hüpertensiooniga patsiendil, kellel kaasnes mõõdukas (kreatiniini kliirens 20...30 ml/min) või
raske (kreatiniini kliirens <20 ml/min) neerupuudulikkus, täheldati plasmas ligikaudu 40...55% võrra
kõrgemat karvedilooli kontsentratsiooni kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Väärtuste
varieeruvus oli aga väga suur.

Rottidel ja hiirtel teostatud uuringutes ei leitud karvedilooli annuste 75 mg/kg ja 200 mg/kg (see
vastab 38...100-kordsele maksimaalsele ööpäevasele annusele inimestel) kasutamisel ravimil
kantserogeenset toimet.

Imetajatel ja teistel loomadel in vitro või in vivo läbiviidud uuringutes ei tuvastatud karvediloolil
mutageenset toimet.

Karvedilooli suurte annuste manustamisel tiinetele rottidele (>200 mg/kg, mis vastab >100-kordsele
maksimaalsele ööpäevasele annusele inimesel) täheldati ravimist tingitud kõrvaltoimeid tiinusele ja
viljakusele. Annustes >60 mg/kg (see vastab >30-kordsele maksimaalsele ööpäevasele annusele
inimesel) täheldati loote füüsilise kasvu ja arengu aeglustumist. Täheldati küll embrüotoksilist toimet
(embrüo implantatsioonijärgse suremuse tõusu), kuid deformatsioone ei täheldatud rottidel 200 mg/kg
annuste ja küülikutel 75 mg/kg suuruste annuste korral (see vastab 38...100-kordsele maksimaalsele
ööpäevasele annusele inimesel).

Sahharoos
Laktoosmonohüdraat
Povidoon K25
Kolloidne veevaba ränidioksiid
Krospovidoon
Magneesiumstearaat

Ei kohaldata.

5 aastat.

PP-korgiga HDPE-pakend: hoida originaalmahutis.
Blisterpakend (OPA/Al/PVC-foolium-alumiiniumfoolium): hoida originaalpakendis.

Blisterpakend (OPA/Al/PVC-foolium-alumiiniumfoolium) sisaldab 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98
ja 100 tabletti.
HDPE-pakend (PP-korgiga suletud, millesse on niiskust imava ainena lisatud PE-pakendisse suletud
silikageel) sisaldab 100 ja 250 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.