BERLIPRIL 5 MG

Arteriaalne hüpertensiooni ravi.
Sümptomaatilise südamepuudulikkuse ravi.
Sümptomaatilise südamepuudulikkuse vältimine vasaku vatsakese asümptomaatilise
düsfunktsiooniga patsientidel (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon väiksem või võrdne 35%).

Lk 1/16
Annus määratakse individuaalselt, lähtudes patsiendi seisundist (vt lõik 4.4) ja vererõhu
allumisest ravile.
Toit ei mõjuta enalapriilmaleaadi imendumist.

Hüpertensioon
Sõltuvalt hüpertensiooni raskusastmest ja patsiendi seisundist (vt allpool) on algannus 5 mg
kuni maksimaalselt 20 mg. Enalapriili võetakse üks kord ööpäevas. Kerge hüpertensiooni
puhul on soovitatav algannus 5 mg kuni 10 mg ööpäevas. Tugevalt aktiveeritud reniini-
angiotensiini-aldoseterooni süsteemiga patsientidel (näiteks renovaskulaarne hüpertensioon,
soolade ja/või vedelikupuudus, kardiaalne dekompensatsioon või raske hüpertensioon) võib
algannuse manustamine kutsuda esile olulise vererõhu languse. Sellistel juhtudel on
soovitatavaks algannuseks 5 mg või vähem ning ravi tuleb alustada meditsiinilise järelevalve
all.

Kui patsient on eelnevalt saanud ravi suurte diureetikumi annustega, võib selle tulemusel olla
tekkinud vedelikupuudus ja ravi alustamisel enalapriilmaleaadiga võib tekkida hüpotensiooni
risk. Selliste patsientide puhul soovitatakse ravi alustada 5 mg või väiksema annusega.
Võimaluse korral on soovitatav diureetilise ravi ärajätmine 2...3 päeva enne Berliprili
manustamist. Samuti tuleb jälgida neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust.

Tavaline säilitusannus on 20 mg ööpäevas. Maksimaalne annus on 40 mg ööpäevas.

Südamepuudulikkus/vasaku vatsakese asümptomaatiline düsfunktsioon
Sümptomaatilise südamepuudulikkuse ravis kasutatakse Berliprili täiendava ravimina
diureetikumidele ja vajaduse korral südameglükosiididele või beetablokaatoritele.
Sümptomaatilise südamepuudulikkuse või vasaku vatsakese asümptomaatilise düsfunktsiooni
korral on Berliprili algannus 2,5 mg. Ravi tuleb alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all,
et määrata kindlaks ravimi algne toime vererõhule. Kui südamepuudulikkuse ravi algul
sümptomaatilist hüpotensiooni ei teki (või pärast selle tõhusat ravimist), võib Berliprili annust
järk-järgult suurendada tavalise säilitusannuseni 20 mg, mida manustatakse kas korraga või
kaheks annuseks jaotatuna. See oleneb patsiendi ravimitaluvusest. Annust soovitatakse tiitrida
2...4 nädala jooksul. Maksimaalne annus on 40 mg ööpäevas, mida manustatakse kaheks
annuseks jaotatuna.

Soovitatav
Berliprili
annuste
tiitrimine
südamepuudulikkuse/vasaku
vatsakese
asümptomaatilise düsfunktsiooniga patsientidel

Nädal
Annus (mg ööpäevas)
1. nädal
1. kuni 3. päev: ühekordse annusena 2,5 mg ööpäevas*
4. kuni 7. päev: 5 mg ööpäevas kaheks annuseks jaotatuna
2. nädal
10 mg ööpäevas ühekordse annusena või kaheks annuseks jaotatuna
3. ja 4. nädal
20 mg ööpäevas ühekordse annusena või kaheks annuseks jaotatuna
* neerufunktsiooni langusega või diureetikume võtvate patsientide puhul tuleb järgida
ettevaatusabinõusid (vt lõiku 4.4).

Enne ravi alustamist Berlipriliga ja ravi ajal tuleb hoolikalt jälgida vererõhku neerufunktsiooni (vt lõiku 4.4), sest on kirjeldatud hüpotensiooni ja (harvemini) kaasuva
neerupuudulikkuse teket. Diureetikume saavatel patsientidel tuleb enne ravi alustamist
Berlipriliga võimaluse korral nende annust vähendada. Pärast Berliprili esimese annuse
manustamist ilmnev hüpotensioon ei tähenda ilmtingimata, et see kordub ravimi pikaaegse
kasutamise ajal ega välista ravimi edasist kasutamist. Samuti tuleb ravi ajal jälgida seerumi
kaaliumisisaldust ja neerufunktsiooni.

Lk 2/16
Annustamine neerupuudulikkuse korral
Üldiselt tuleb neerupuudulikkusega patsientidel enalapriili manustamise intervalle pikendada
ja/või annust vähendada.

Kreatiniini kliirens (ml/min)
Algannus (mg ööpäevas)
30 < CrCl < 80 ml/min
5...10 mg
10 < CrCl ≤ 30 ml/min
2,5 mg
CrCl ≤ 10 ml/min
2,5 mg dialüüsipäeval**
** vt lõik 4.4
Enalaprilaat on dialüüsitav. Dialüüsivabadel päevadel tuleb annust kohandada sõltuvalt
vererõhu vastusest.
Enalapriili kasutamine samal ajal reniini inhibiitori aliskireeniga on vastunäidustatud
neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Vanemad inimesed
Annuste määramisel tuleb vanemate patsientide puhul lähtuda neerufunktsioonist (vt lõik
4.4).

Lapsed
Berliprili kasutamise kogemused kliinilistes uuringutes hüpertensiooniga lastel on piiratud (vt
lõike 4.4, 5.1 ja 5.2).
Tablette neelata oskavatele patsientidele määratakse annus individuaalselt, arvestades
patsiendi seisundit ja vererõhu allumist ravile. Soovitatav algannus on 20...50 kg kehakaaluga
patsientidele 2,5 mg ja ≥50 kg kehakaaluga patsientidele 5 mg. Berliprili manustatakse üks
kord ööpäevas. Annust tuleb kohandada vastavalt patsiendi vajadustele. Maksimaalne
ööpäevane annus on 20...50 kg kehakaaluga patsientidele 20 mg ja ≥50 kg kehakaaluga
patsientidele 40 mg (vt lõiku 4.4).
Vastavate andmete puudumise tõttu ei soovitata Berliprili kasutada vastsündinutel ja lastel,
kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus on <30 ml/min/1,73m2.

Suukaudseks kasutamiseks.

Ülitundlikkus enalapriilmaleaadi, lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või ükskõik millise
teise AKE inhibiitori suhtes.
- AKE inhibiitorite varasema manustamisega seoses tekkinud angioödeem;
- pärilik või idiopaatiline angioödeem;
- enalapriili kasutamine samal ajal reniini inhibiitori aliskireeniga on vastunäidustatud
diabetes mellitus'e või neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens
< 60 ml/min) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5);
- raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Sümptomaatiline hüpotensioon
Tüsistumata hüpertensiooniga haigetel esineb sümptomaatilist hüpotensiooni harva. Berliprili
manustavatel hüpertensioonihaigetel võib hüpotensioon tõenäoliselt tekkida tsirkuleeriva
plasma hulga vähenemise või elektrolüütide tasakaalu häire foonil, st diureetilise ravi,
soolapiirangutega dieedi, dialüüsravi toimel, aga ka kõhulahtisuse või oksendamise korral (vt
lõike 4.5 ja 4.8). Sümptomaatilist hüpotensiooni on täheldatud südamepuudulikkusega
haigetel (koos kaasneva neerupuudulikkusega või ilma). Sagedamini võib see esineda
Lk 3/16
südamepuudulikkuse raskemate vormidega haigetel, kelle ravis kasutatakse suurtes annustes
lingudiureetikume, või kellel esinevad hüponatreemia või neerufunktsiooni häired. Neil
patsientidel tuleb ravi alustada arstliku järelevalve all ja neid haigeid tuleb hoolikalt jälgida,
kui Berliprili ja/või samaaegselt kasutatava diureetikumi annust muudetakse. Samuti tuleb
jälgida südame isheemiatõve ja ajuveresoonkonna haigustega patsiente, kellel võib tugev
vererõhu langus lõppeda müokardiinfarkti või ajuinsuldiga.

Hüpotensiooni tekkimisel tuleb haige panna lamama ja vajadusel manustatakse veeni
füsioloogilist lahust. Mööduv hüpotensioon ei ole vastunäidustus ravimi edasisele
kasutamisele. Ravi saab tavaliselt probleemideta jätkata pärast vererõhuväärtuste
normaliseerumist tsirkuleeriva plasmamahu suurendamise järgselt.

Mõnel südamepuudulikkusega patsiendil, kellel on normaalne või madal vererõhk, võib
Berliprili toimel vererõhk veelgi langeda. Selline ravivastus on prognoositav ja ei ole
tavaliselt ravi lõpetamise näidustus. Hüpotensiooni sümptomite ilmnemisel võib vajalikuks
osutuda annuse vähendamine ja/või diureetikumi ja/või Berliprili manustamise lõpetamine.

Aordi- või mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia
Sarnaselt teiste vasodilataatoritega tuleb vasaku vatsakese väljavoolu takistusega patsientidele
manustada AKE inhibiitoreid ettevaatlikult ja vältida nende kasutamist kardiogeense šoki ja
hemodünaamiliselt olulise väljavoolutakistuse puhul.

Neerufunktsiooni puudulikkus
Neerufunktsiooni puudulikkusega (kreatiniini kliirens <80 ml/min) patsientidel tuleb
enalapriilmaleaadi algannust kohandada vastavalt patsiendi kreatiniini kliirensile (vt lõik 4.2)
ja edaspidi arvestada patsiendil täheldatud ravivastust. Regulaarne kaaliumi- ja
kreatiniinisisalduse jälgimine kuulub nende patsientide puhul tavapärase ravipraktika juurde.

Enalapriilmaleaadi kasutamisega seoses on kirjeldatud neerupuudulikkuse teket. Seda
enamasti patsientidel, kellel esineb raske südamepuudulikkus või raske neeruhaigus (sh
neeruarteri stenoos). Viivitamatul diagnoosimisel ja vastava ravi rakendamisel on
enalapriilmaleaadiga seoses tekkinud neerupuudulikkus üldiselt pöörduv.

Mõnel hüpertensiooniga patsiendil, kellel ei ole varem ilmset neeruhaigust esinenud, on
enalapriilmaleaadi ja diureetikumi koosmanustamisel tekkinud vere uurea- ja
kreatiniinisisalduse suurenemine. Sellisel juhul võib vajalikuks osutuda enalapriili annuste
vähendamine ja/või diureetikumi manustamise katkestamine. Selline olukord võib viidata
võimalikule neeruarteri stenoosile (vt lõiku 4.4 - Renovaskulaarne hüpertensioon)

Renovaskulaarne hüpertensioon
Kahepoolse neeruarteri stenoosi või ühe funktsioneeriva neeru arteri stenoosiga patsientide
ravimisel AKE inhibiitoritega on täheldatud hüpotensiooni riski suurenemist ja
neerufunktsiooni häireid.
Neerufunktsiooni vähenemisega võivad kaasneda vaid väikesed seerumi kreatiniini muutused.
Nende patsientide puhul tuleb ravi alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all, kasutades
väikeseid annuseid, suurendades ravimi annust ettevaatlikult ja jälgides samaaegselt
neerufunktsiooni.

Neerusiirdamine
Hiljuti siiratud neeruga patsientidel Berliprili kasutamise kogemused puuduvad. Seetõttu ei
ole ravi Berlipriliga soovitatav.

Maksapuudulikkus
Lk 4/16
Harvadel juhtudel on AKE inhibiitoreid seostatud sündroomiga, mis algab kolestaatilise
ikterusega, progresseerub fulminantseks maksanekroosiks ja lõpeb (mõnikord) surmaga. Selle
sündroomi tekkemehhanism ei ole teada. Kui AKE inhibiitoreid manustavatel patsientidel
tekib ikterus või märkimisväärne maksaensüümide aktiivsuse tõus, tuleb AKE inhibiitorite
manustamine lõpetada ja haiget meditsiiniliselt jälgida.

Neutropeenia/agranulotsütoos
AKE inhibiitoritega ravitud patsientidel on kirjeldatud neutropeenia/agranulotsütoosi,
trombotsütopeenia ja aneemia teket. Normaalse neerufunktsiooni ja teiste komplitseerivate
faktoriteta patsientidel tekib neutropeeniat harva. Enalapriilmaleaati tuleb äärmise
ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb veresoonte kollageenhaigus, kes saavad
immunosupresseerivat ravi, kes kasutavad allopurinooli või prokaiinamiidi või kellel esineb
mitu komplitseerivat faktorit samaaegselt. Eelnev kehtib eelkõige neerufunktsiooni häire
esinemise korral. Osadel sellistest patsientidest tekkisid tõsised infektsioonid, mis vähestel
juhtudel ei allunud intensiivsele antibakteriaalsele ravile. Kui need patsiendid kasutavad
enalapriilmaleaati, on soovitatav perioodiliselt jälgida leukotsüütide arvu. Samuti tuleb
patsientidele öelda, et nad peavad arsti kõikidest nakkusenähtudest teavitama.

Ülitundlikkus/angioneurootiline turse
Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite, sh Berliprili kasutamisel on esinenud näo,
jäsemete, huulte, keele, neelu ja/või kõri angioneurootilist turset. Turse võib tekkida kogu
raviperioodi vältel. Angioneurootilise turse tekkimisel tuleb Berliprili manustamine otsekohe
lõpetada ja tagada haige pidev järelevalve sümptomite täieliku kadumiseni. Ka nendel
juhtudel, kui turse haarab ainult keelt ilma hingamisdistressita, võib patsient vajada
pikemaajalist jälgimist, sest ravi antihistamiinikumide ja kortikosteroididega ei pruugi olla
piisav.

Väga harva on seoses kõri- või keeletursena avalduva angioödeemiga registreeritud
surmajuhtusid. Keele, häälepaelte või kõripiirkonna angioödeemiga patsientidel võib tekkida
hingamisteede obstruktsioon, eriti nendel juhtudel, kui patsiendile on tehtud hingamisteede
operatsioon.
Kui tursest on haaratud keel, häälepaelad või kõri, mistõttu on risk hingamisteede
obstruktsiooni tekkeks, tuleb otsekohe rakendada erakorralist ravi, mis võib seisneda
epinefriini subkutaanses manustamises lahjenduses 1 : 1000 (0,3…0,5 ml) ja/või
hingamisteede vabana hoidmises.

Mustanahalistel patsientidel, kes saavad ravi AKE inhibiitoritega, on kirjeldatud suuremat
angioödeemide esinemissagedust kui teistsuguse nahavärviga patsientidel.

Kui haigel on varem esinenud AKE inhibiitorraviga mitteseotud angioödeemi, siis AKE
inhibiitorite manustamisel võib oht angioödeemi tekkeks olla suurenenud (vt ka lõiku 4.3).

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal kiletiivaliste mürgi suhtes
Harva on eluohtlikke anafülaktilisi reaktsioone esinenud patsientidel, kes said AKE
inhibiitoreid desensibiliseeriva ravi ajal kiletiivaliste mürgi suhtes. Selliste reaktsioonide
vältimiseks katkestatakse ravi AKE inhibiitoritega ajutiselt enne iga desensibiliseerimist.

Anafülaktilised reaktsioonid LDL-afereesi ajal
Harva on eluohtlikke anafülaktilisi reaktsioone esinenud patsientidel, kes said
dekstraansulfaadiga läbiviidud LDL-afereesiga (väikese tihedusega lipoproteiinide)
samaaegselt AKE inhibiitoreid. Kui LDL-afereesi kasutamine on näidustatud, siis tuleb AKE
inhibiitor ajutiselt vahetada mõne muu hüpertensiooni või südamepuudulikkuse raviks
kasutatava ravimi vastu.
Lk 5/16

Hemodialüüsravi saavad patsiendid
Hemodialüüsravi saavatel patsientidel, kelle ravis kasutati suure voolutusvõimega
dialüüsimembraane (nt „AN 69®“) ja samal ajal ka AKE inhibiitoreid, on kirjeldatud
anafülaktiliste reaktsioonide teket. Nende patsientide puhul tuleb mõelda teist tüüpi
dialüüsimembraani või teise klassi kuuluva antihüpertensiivse preparaadi kasutamisele.

Diabeediga patsiendid
Diabetes mellitus’ega patsientidel on vastunäidustatud enalapriili kasutamine koos
aliskireeniga (vt lõik 4.3).
Suukaudseid diabeedivastaseid ravimeid kasutavate või insuliinravi saavate patsientide puhul
tuleb jälgida hüpoglükeemia esinemist, eriti kombineeritud AKE inhibiitorravi esimestel
kuudel (vt lõik 4.5).

Köha
Mõnikord tekib AKE inhibiitorite kasutamisel köha. Tüüpilisel juhul on köha kuiv, püsiv ja
kaob pärast ravi katkestamist. AKE inhibiitoritest tingitud köhaga tuleb arvestada köha
diferentsiaaldiagnostikas.

Kirurgia/anesteesia
Ulatuslike operatsioonide või anesteesia ajal, kui kasutatakse hüpotensiooni esilekutsuvaid
aineid, blokeerib enalapriilmaleaat angiotensiin II tekke pärast reniini kompensatoorset
vabanemist. Kui hüpotensiooni tekkimise põhjuseks on eeltoodud mehhanism, saab seda
korrigeerida vereplasma mahu suurendamisega.

Hüperkaleemia
AKE inhibiitoritega (sh enalapriilmaleaadiga) ravitud patsientidel on täheldatud
kaaliumisisalduse suurenemist seerumis. Hüperkaleemia võib eelkõige tekkida
neerupuudulikkuse, neerufunktsiooni halvenemise, vanuse (> 70 aasta), diabeedi, kaasuvate
häirete, eriti vedelikupuuduse, ägeda südamepuudulikkuse, metaboolse atsidoosi esinemisel,
aga ka kaaliumi säästvate diureetikumide (nt spironolaktooni, eplerenooni, triamtereeni või
amiloriidi), kaaliumipreparaatide ja kaaliumi sisaldavate soolaasendajate võtmisel ning
selliste ravimite manustamisel, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust seerumis (nt
hepariin). Kaaliumipreparaatide, kaaliumi säästvate diureetikumide või kaaliumi sisaldavate
soolaasendajate kasutamine neerufunktsiooni häirega patsientidel võib viia märkimisväärse
kaaliumisisalduse suurenemiseni seerumis. Hüperkaleemia võib põhustada tõsiseid, vahel
surmaga lõppevaid, südame rütmihäireid. Kui enalapriili ja mõne eespool nimetatud ravimi
manustamine on vältimatu, tuleb neid kasutada ettevaatlikult ja määrata sageli seerumi
kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).

Liitium
Liitiumi ja enalapriili samaaegne kasutamine ei ole üldiselt soovitatav (vt lõiku 4.5).

Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi topeltblokaad
Vastuvõtlikel inimestel on kirjeldatud hüpotensiooni, sünkoopi, insulti, hüperkaleemiat ja
neerufunktsiooni muutusi (sealhulgas ägedat neerupuudulikkust), eriti RAAS-i toimivate
ravimite kombineerimisel. Seepärast ei ole soovitatav reniini-angiotensiini-aldosterooni
süsteemi topeltblokeerimine, kombineerides angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorit
ja aliskireeni või angiotensiin II retseptorite antagonisti.
Enalapriili kasutamine samal ajal aliskireeniga on vastunäidustatud diabetes mellitus’e või
neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) (vt lõik 4.3).

Laktoos
Lk 6/16
Berlipril sisaldab laktoosi ja seega ei tohi seda kasutada need patsiendid, kellel esineb
harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi
imendumishäire. Berlipril sisaldab vähem kui 200 mg laktoosi tableti kohta.

Kasutamine lastel
Üle 6-aastastel hüpertensiooniga patsientidel on kogemused ravimi ohutuse ja tõhususe osas
piiratud, kuid teiste näidustuste osas puuduvad kogemused täielikult. Farmakokineetika
andmed üle 2 kuu vanuste laste kohta on piiratud (vt ka lõike 4.2, 5.1 ja 5.2). Berliprili
kasutamise näidustuseks lastel on ainult hüpertensioon.

Andmete puudumise tõttu ei soovitata enalapriili kasutada vastsündinutel ja lastel, kellel
neerude glomerulaarfiltratsiooni kiirus on < 30 ml/min/1,73 m2 (vt lõiku 4.2).

Rasedus
Ravi AKE inhibiitoritega ei tohi alustada raseduse ajal.
Kui ravi AKE inhibiitoritega saab asendada, siis rasedust planeerivatel patsientidel tuleb ravi
vahetada ohutumate preparaatide vastu, millel on raseduse korral tõestatud ohutusprofiil.
Raseduse tuvastamise korral tuleb ravi AKE inhibiitoritega lõpetada nii kiiresti kui võimalik
ja vajaduse korral alustada ravi asenduspreparaadiga (vt lõigud 4.3 ja 4.6 ).

Etnilised erinevused
Sarnaselt kõikidele AKE inhibiitoritele vähendab ka enalapriil mustanahalistel vererõhku
vähem tõhusalt kui teistsuguse nahavärviga inimestel. Seda tõenäoliselt seoses madala
reniinitaseme suure levimusega mustanahaliste hüpertensiooniga patsientide populatsioonis.

Kaaliumi säästvad diureetikumid või kaaliumipreparaadid
AKE inhibiitorid vähendavad diureetikumist tingitud hüpokaleemiat. Samaaegne kaaliumi
säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid),
kaaliumipreparaatide või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine võib põhjustada
olulist seerumi kaaliumisisalduse suurenemist. Kui hüpokaleemia esinemisega seoses on
nende ravimite samaaegne kasutamine näidustatud, tuleb seda teha ettevaatusega ja sageli
kontrollida seerumi kaaliumisisaldust (vt lõiku 4.4).

Diureetikumid (tiasiidid või lingudiureetikumid)
Varasem ravi diureetikumide suurte annustega võib ravi alustamisel enalapriiliga põhjustada
vedelikupuudust ja suurendada hüpotensiooni riski (vt lõiku 4.4). Hüpotensiivset toimet saab
vähendada diureetikumi ärajätmisega, suurema hulga vedeliku või soolade manustamisega
või ravi alustamisega enalapriili väikese annusega.

Teised hüpertensioonivastased ravimid
Nende ravimite samaaegne kasutamine võib võimendada enalapriili hüpotensiivset toimet.
Nitroglütseriini ja teiste nitraatide või teiste vasodilataatorite samaaegne kasutamine võib
vererõhku veelgi alandada.

Liitium
AKE inhibiitorite ja liitiumi samaaegsel kasutamisel on kirjeldatud pöörduvat
liitiumisisalduse suurenemist seerumis ja toksiliste toimete sagenemist. Tiasiiddiureetikumide
samaaegne kasutamine võib liitiumitaset veelgi tõsta ja suurendada riski liitiumi toksiliste
toimete tekkeks. Enalapriili manustamine koos liitiumiga ei ole soovitatav. Kui see
kombinatsioon osutub aga vajalikuks, tuleb hoolikalt jälgida liitiumitaset seerumis (vt lõiku
4.4).
Lk 7/16

Tritsüklilised antidepressandid / antipsühhootikumid / anesteetikumid / narkootilised ained
AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel koos teatud anesteetiliste ravimite, tritsükliliste
antidepressantide ja antipsühhootikumidega võib vererõhku langetav toime tugevneda (vt
lõiku 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d ehk NSAID-id)
MSPVA-de pidev kasutamine võib vähendada AKE inhibiitorite vererõhku langetavat toimet.
Nii MSPVA-del (sealhulgas COX-2 inhibiitorid) kui ka AKE inhibiitoritel on seerumi
kaaliumisisaldust suurendav toime ja nad võivad põhjustada neerufunktsiooni häire
süvenemist. Need toimed on tavaliselt mööduvad. Harvadel juhtudel võib tekkida äge
neerupuudulikkus, seda eelkõige neerufunktsiooni häirega patsientidel (eriti vanemaealistel
või vedelikupuudusega patsientidel, ka nendel patsientidel, kes saavad diureetikumravi).
Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud ja kaaluda tuleb neerufunktsiooni jälgimist
samal ajal ravi alustamisega ja pärast seda perioodiliselt.

Kullapreparaadid
Harva on täheldatud samal ajal süstitavaid kullapreparaate (naatrium aurotiomalaat) ja AKE
inhibiitoreid, sealhulgas enalapriili saavatel patsientidel nitroidreaktsioone (sümptomiteks on
näo õhetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon).

Sümpatomimeetikumid
Sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE inhibiitorite hüpertensioonivastast toimet.

Diabeedivastased ravimid
Epidemioloogiliste uuringute põhjal võib AKE inhibiitorite ja diabeedivastaste ravimite
(insuliin, suukaudsed antidiabeetilised ravimid) samaaegne manustamine põhjustada
veresuhkrut vähendava toime tugevnemist ja suurendada hüpoglükeemia tekkeohtu.
Tõenäosus sellise koostoime tekkeks oli suurem kombineeritud ravi kasutamise esimestel
nädalatel ja neerupuudulikkusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi topeltblokaad
Ei
ole
soovitatav
reniini-angiotensiini-aldosterooni
süsteemi
topeltblokeerimine,
kombineerides angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorit ja aliskireeni või angiotensiin
II retseptorite antagonisti (vt lõik 4.4).
Enalapriili kasutamine samal ajal aliskireeniga on vastunäidustatud diabetes mellitus’e või
neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) (vt lõik 4.3).


Alkohol
Alkohol tugevdab AKE inhibiitorite hüpotensiivset toimet.

Atsetüülsalitsüülhape, trombolüütilised ravimid ja beetablokaatorid
Enalapriili
kasutamine
koos
atsetüülsalitsüülhappe
(kardioloogilistes
annustes),
trombolüütiliste ravimite ja beetablokaatoritega on ohutu.

Rasedus
AKE inhibiitoreid ei ole soovitav raseduse esimesel trimestril kasutada (vt lõik 4.4). AKE
inhibiitorite kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud
4.3 ja 4.4).
Lk 8/16
Epidemioloogilised uuringud teratogeensuse riski kohta kokkupuutel AKE inhibiitoritega
raseduse esimesel trimestril on vastukäivad, kuid siiski ei saa väikest riski suurenemist
välistada.
Kui ravi AKE inhibiitoritega saab asendada, siis rasedust kavandavatel patsientidel tuleb ravi
vahetada ohutumate preparaatide vastu, millel on raseduse korral tõestatud ohutusprofiil.
Raseduse tuvastamisel tuleb ravi AKE inhibiitoritega kohe lõpetada ja vajaduse korral
alustada alternatiivse raviga.
AKE inhibiitorite ekspositsioon raseduse teisel ja kolmandal trimestril kutsub inimesel esile
fetotoksilisuse (vähenenud neerufunktsioon, oligohüdramnion, koljuluude luustumise
peetumine) ja neonataalse toksilisuse (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt
lõik 5.3). Emal on esinenud oligohüdramnioni, eeldatavasti loote neerufunktsiooni
nõrgenemise tõttu, ning see võib põhjustada jäsemete kontraktuure, näo-kolju väärarendeid ja
kopsude hüpoplastilist arengut.
Kui on olnud kokkupuude AKE inhibiitoritega raseduse teisel trimestril, on soovitatav
neeufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring. Vastsündinuid, kelle ema on võtnud AKE
inhibiitoreid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni tekkimise osas (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine
Piiratud farmakokineetilised andmed näitavad väga väikest kontsentratsiooni rinnapiimas (vt
lõik 5.2).
Kuigi need kontsentratsioonid on kliiniliselt ebaolulised, ei ole Berliprili kasutamine
soovitatav enneaegsete vastsündinute imetamisel ja paari nädala jooksul pärast sünnitust, sest
esineb hüpoteetiline kardiovaskulaarsete ja neerude kõrvaltoimete risk, samuti seetõttu, et
puudub piisav kliiniline kogemus.
Vanemate imikute puhul võib kaaluda Berliprili kasutamist imetaval emal, kui ravi on emale
vajalik ja last jälgitakse võimalike kõrvaltoimete suhtes.

Fertiilsus
Reproduktiivtoksilisuse uuringud viitavad, et enalapriilil puudub toime rottide fertiilsusele ja
reproduktiivsusele.

Autojuhtimise ja liikuvate masinatega töötamise puhul tuleb arvestada, et ravi ajal võib
aeg-ajalt tekkida pearinglus või väsimus.

Kõrvaltoimete esinemissageduse hindamisel on võetud aluseks järgmised kokkuleppelised
sagedused.
Väga sage: >1/10
Sage :>1/100 kuni <1/10
Aeg-ajalt: >1/1000 kuni <1/100
Harv: >1/10 000 kuni <1/1000
Väga harv: (<1/10 000)
Teadmata: (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel)

Vere ja lümfisüsteemi häired
Aeg-ajalt: aneemia (sealhulgas aplastiline aneemia ja hemolüütiline aneemia).
Harv: neutropeenia, hemoglobiini ja hematokriti vähenemine, trombotsütopeenia,
agranulotsütoos, luuüdi depressioon, pantsütopeenia, lümfadenopaatia, autoimmuunsed
haigused.

Lk 9/16
Endokriinsüsteemi häired
Teadmata: antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH)

Ainevahetus- ja toitumishäired
Aeg-ajalt: hüpoglükeemia (vt lõiku 4.4).

Närvisüsteemi ja psühhiaatrilised häired
Sage: peavalu, depressioon.
Aeg-ajalt: segasus, unisus, unetus, närvilisus, paresteesia, peapööritus.
Harv: ebanormaalsed unenäod, unehäired.

Silma kahjustused
Väga sage: hägune nägemine.

Südame ja vaskulaarsed häired
Väga sage: peapööritus.
Sage: hüpotensioon (sealhulgas ortostaatiline hüpotensioon), minestus, valu rindkeres,
südame rütmihäired, stenokardia, tahhükardia.
Aeg-ajalt:
ortostaatiline
hüpotensioon,
palpitatsioonid,
müokardiinfarkt
või
tserebrovaskulaarne atakk1 (võimalik, et tingituna liigsest vererõhu langusest suure riskiga
patsientidel; vt lõik 4.4).
Harv: Raynaud’ fenomen.
*1 Kliinilistes uuringutes oli esinemissagedus platseebo ja aktiivse kontrolli rühmade vahel
võrreldav.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Väga sage: köha.
Sage: düspnoe.
Aeg-ajalt: ninavoolus, kurgu valulikkus või karedus, bronhospasm/astma.
Harv: kopsuinfiltraadid, riniit, allergiline alveoliit/eosinofiilne pneumoonia.

Seedetrakti häired
Väga sage: iiveldus.
Sage: kõhulahtisus, kõhuvalu, maitsetundlikkuse häired.
Aeg-ajalt: iileus, pankreatiit, oksendamine, seedehäire, kõhukinnisus, isutus, maoärritus,
suukuivus, peptiline haavand.
Harv: stomatiit/aftoossed haavandid, glossiit
Väga harv: soolte angioödeem.

Maksa- ja sapiteede häired
Harv: maksapuudulikkus, hepatotsellulaarne või kolestaatiline hepatiit, hepatiit sh nekroos,
kolestaas (sh ikterus).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage: lööve, ülitundlikkus/angioneurootiline ödeem: on teatatud näo, jäsemete, huulte, keele,
häälepaelte ja/või kõri angioneurootilisest ödeemist (vt lõiku 4.4).
Aeg-ajalt: liigne higistamine, kihelus, nõgeslööve, alopeetsia.
Harv: multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, eksfoliatiivne dermatiit, toksiline
epidermise nekrolüüs, pemfigus, erütroderma.

On teatatud haigusnähtude kompleksist, mille hulka võivad kuuluda: palavik, serosiit,
vaskuliit, lihasvalu/lihaste põletik, liigesevalu/liigeste põletik, positiivsed antinukleaarsed
Lk 10/16
antikehad, settereaktsiooni kiirenemine, eosinofiilia ja leukotsütoos. Võib esineda ka
nahalöövet, valgustundlikkust või teisi nahareaktsioone.

Neerude ja kuseteede häired
Aeg-ajalt: neerufunktsiooni häired, neerupuudulikkus, proteinuuria.
Harv: oliguuria.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Aeg-ajalt: impotentsus.
Harv: günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage: asteenia.
Sage: väsimus.
Aeg-ajalt: lihaskrambid, õhetushood, kõrvade kumisemine, halb enesetunne, palavik.

Uuringud
Sage: hüperkaleemia, seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine.
Aeg-ajalt: uureasisalduse suurenemine seerumis, hüponatreemia.
Harv: maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, seerumi bilirubiinisisalduse suurenemine.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa
väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel
palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamise kohta inimestel on vähe andmeid. Olulisemad kirjeldatud üleannustamise
nähud on umbes 6 tundi pärast ravimi manustamist ilmnev hüpotensioon koos reniini-
angiotensiini süsteemi blokeerimisega ja stuupor. AKE inhibiitorite üleannusest tingitud
nähtudena võivad muuhulgas tekkida vereringešokk, elektrolüütide tasakaalu häired,
neerupuudulikkus, hüperventilatsioon, tahhükardia, südamepekslemine, bradükardia,
pearinglus, ärevus ja köha.

Pärast 300 mg ja 440 mg enalapriilmaleaadi manustamist tõuseb enalaprilaaditase seerumis
vastavalt 100- ja 200-kordseks võrreldes tavaliste terapeutiliste annuste manustamisega.

Üleannustamise raviks tuleb manustada veeni füsioloogilist lahust. Hüpotensiooni tekkimisel
asetatakse patsient šokiasendisse. Võimaluse korral võib kaaluda angiotensiin II infusiooni
ja/või katehhoolamiinide intravenoosset manustamist. Kui ravimit võeti hiljuti, võetakse
kasutusele enalapriilmaleaadi elimineerimiseks sobivad meetmed (näiteks oksendamise
esilekutsumine, maoloputus, absorbentide ja naatriumsulfaadi manustamine). Enalaprilaat on
üldvereringest hemodialüüsi teel eemaldatav (vt lõik 4.4). Ravile allumatu bradükardia puhul
tuleb asetada südamestimulaator. Pidevalt tuleb jälgida elulisi näitajaid ja seerumi
elektrolüütide- ning kreatiniinisisaldust.

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid,
Lk 11/16
ATC-kood: C09AA02

Toimemehhanism

Berlipril (enalapriilmaleaat), enalapriili maleaatsool, on kahe aminohappe - L-alaniini ja
L-proliini derivaat. Angiotensiini konverteeriv ensüüm (AKE) on peptidüüldipeptidaas, mis
katalüüsib angiotensiin I konversiooni angiotensiin II-ks. Angiotensiin II on
vasokonstriktoorse toimega. Pärast imendumist hüdrolüüsitakse enalapriilmaleaat
enalaprilaadiks, mis on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor. AKE inhibeerimise
tagajärjel väheneb angiotensiin II sisaldus seerumis, mis viib plasma reniini aktiivsuse
suurenemise (reniini vabanemise negatiivse tagasiside blokeerimise tõttu) ja aldosterooni
sekretsiooni vähenemiseni.

AKE on identne kininaas II-ga. Seega võib Berlipril blokeerida ka bradükiniini,
tugevatoimelise vasodilataatorpeptiidi degradatsiooni. Kuid selle ülesanne enalapriili
terapeutilise toime juures vajab selgitamist.

Samal ajal, kui Berliprili vererõhku langetava toime mehhanism arvatakse peamiselt seisnevat
reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi (millel on põhiroll vererõhu regulatsioonis)
pärssimises, avaldab enalapriil hüpertensioonivastast toimet isegi seerumi vähese
reniinisisaldusega patsientidel.

Farmakodünaamilised toimed

Berliprili manustamisel hüpertensiooniga patsientidele langeb vererõhk (nii lamavas kui ka
seisvas asendis) pulsilöökide olulise sagenemiseta.

Sümptomaatilist ortostaatilist hüpotensiooni esineb harva. Mõnedel patsientidel võtab
optimaalsete vererõhuväärtuste saavutamine aega mitu nädalat. Pärast Berliprili manustamise
järsku katkestamist ei ole täheldatud vererõhu kiiret tõusu.

AKE tõhus inhibeerimine saabub tavaliselt 2...4 tundi pärast enalapriili annuse suukaudset
manustamist. Vererõhku langetav toime ilmneb tavaliselt 1 tunni möödudes, maksimaalne
toime avaldub 4...6 tundi pärast manustamist. Toime kestus sõltub annusest. Soovitatavate
annuste kasutamisel kestab hüpertensioonivastane ja hemodünaamiline toime vähemalt 24
tundi.

Kliiniline tõhusus ja ohutus
Essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel läbi viidud hemodünaamika uuringutes kaasnes
vererõhu langusega veresoonte perifeerse vastupanu vähenemine koos südame väljutusmahu
suurenemisega; pulsisagedus ei muutunud või muutus minimaalselt. Berliprili manustamise
järgselt tekkis neerude perfusiooni suurenemine; glomerulaarfiltratsiooni kiirus ei muutunud.
Ei tekkinud naatriumi ega vee retentsiooni. Patsientidel, kellel oli enne ravi väike
glomerulaarfiltratsiooni kiirus, see tavaliselt suurenes.

Lühiajalistes kliinilistes uuringutes, mis viidi läbi neeruhaigusega diabeetikutel ja
mittediabeetikutel, täheldati pärast enalapriilmaleaadi manustamist albuminuuria ja IgG ning
üldvalgu uriiniga eritumise vähenemist.

Tiasiiddiureetikumide manustamine koos Berlipriliga võimendab viimase vererõhku
langetavat toimet. Berlipril võib vähendada või ära hoida tiasiidide poolt põhjustatud
hüpokaleemia.

Lk 12/16
Südamepuudulikkusega patsientidel, keda ravitakse südameglükosiidide ja diureetikumidega,
on enalapriilmaleaadi suukaudsel või parenteraalsel manustamisel tekkinud perifeerse
vaskulaarse resistentsuse vähenemine ja vererõhu langus. Südame väljutusmaht suurenes,
samal ajal kui pulsisagedus (mis on südamepuudulikkusega patsientidel tavaliselt kiirem)
vähenes. Vähenes ka kopsukapillaaride kinnikiilumisrõhk. Paranes koormustaluvus ja
südamepuudulikkuse raskusaste (määratud New Yorgi Südameassotsiatsiooni NYHA
klassifikatsiooni põhjal). Need toimed jäid püsima ka pikaajalise ravi vältel.

Kerge kuni keskmise raskusastmega südamepuudulikkuse korral pidurdas enalapriil südame
laienemist/suurenemist ja südamepuudulikkuse teket, mis väljendus vasaku vatsakese
diastoolse ja süstoolse lõppmahu vähenemises ning paranenud väljutusfraktsioonis.

Mitmekeskuselises randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus (SOLVD
preventsiooniuuring) hinnati enalapriilmaleaadi toimet vasaku vatsakese asümptomaatilise
düsfunktsiooniga (LVEF < 35%) patsientide populatsioonis. Kokku 4228 patsienti
randomiseeriti kas platseebo- (n = 2117) või enalapriilmaleaadigruppi (n = 2111).
Platseebogrupis täheldati südamepuudulikkust või surmajuhtumeid 818 patsiendil (38,6%)
võrreldes 630 patsiendiga enalapriilmaleaadigrupis (29,8%) (riski vähenemine: 29%; 95%-
lised usalduspiirid: 21...36%; p < 0,001). 518 patsienti platseebogrupist (24,5%) ja 434
enalapriilmaleaadigrupist (20,6%) surid või hospitaliseeriti seoses esmakordse
südamepuudulikkuse tekkega või senise seisundi halvenemisega (riski vähenemine 20%;
95%-lised usalduspiirid: 9...30%; p < 0,001).

Mitmekeskuselises randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus (SOLVD
raviuuring) uuriti vasaku vatsakese süstoolsest düsfunktsioonist (väljutusfraktsioon <35%)
tingitud sümptomaatilise südame paispuudulikkusega patsientide populatsiooni. Kokku 2569
tavapärast südamepuudulikkusevastast ravi saavat patsienti randomiseeriti kas platseebo-(n = 1284) või enalapriiligruppi (n = 1285). Platseebogrupis täheldati 510 surmajuhtu (39,7%)
võrreldes 452 surmajuhuga enalapriilmaleaadigrupis (35,2%) (riski vähenemine: 16%; 95%-
lised usalduspiirid: 5...26%; p = 0,0036). Platseebogrupis täheldati 461 kardiovaskulaarsetest
haigustest tingitud surmajuhtu võrreldes 399 surmajuhuga enalapriilmaleaadigrupis (riski
vähenemine: 18%, 95%-lised usalduspiirid: 6...28%, p < 0,002) peamiselt seoses
progressiivsest südamepuudulikkusest tingitud surmajuhtude arvu vähenemisega (251
platseebogrupis vs. 209 enalapriilmaleaadigrupis; riski vähenemine: 22%, 95%-lised
usalduspiirid: 6...35%). Südamepuudulikkuse süvenemise tõttu suri või hospitaliseeriti vähem
patsiente (736 platseebogrupis ja 613 enalapriiligrupis; riski vähenemine: 26%; 95%-lised
usalduspiirid: 18...34%; p < 0,0001). Kogu SOLVD uuringu vältel vähendas enalapriil vasaku
vatsakese düsfunktsiooniga patsientidel müokardiinfarkti riski 23% (95%-lised usalduspiirid:
11...34%; p < 0,001) ja ebastabiilsest stenokardiast tingitud hospitaliseerimise riski 20%
(95%-lised usalduspiirid: 9...29%; p < 0,001).

Lapsed
Üle 6-aastastel hüpertensiooniga lastel on ravimi kasutamise kogemused piiratud. Kliinilises
uuringus, milles osales 110 hüpertensiooniga 6...16-aastast patsienti, kelle kehakaal oli
≥20 kg ja glomerulaarfiltratsioon >30 ml/min/1,73 m2, said patsiendid kehakaaluga <50 kg
0,625 mg, 2,5 mg või 20 mg enalapriilmaleaati ööpäevas, ja patsiendid kehakaaluga ≥50 kg
1,25 mg, 5 mg või 40 mg enalapriilmaleaati ööpäevas. Üks kord ööpäevas manustatud
enalapriilmaleaat alandas vererõhu madalaimat näitajat annusest sõltuvalt. Enalapriili
annusest sõltuv antihüpertensiivne efektiivsus oli ühtlane kõikides alagruppides (vanus,
Tanneri skaala, sugu, rass). Kõige väiksemad uuritud annused 0,625 mg ja 1,25 mg (vastasid
keskmiselt annusele 0,02 mg/kg üks kord ööpäevas) ei taganud aga püsivat
antihüpertensiivset efektiivsust. Uuringus kasutatud maksimaalne annus oli 0,58 mg/kg (kuni
40 mg) üks kord ööpäevas.
Lk 13/16
Lastel täheldatud kõrvaltoimed ei erinenud täiskasvanud patsientidel kirjeldatud
kõrvaltoimetest.

Imendumine
Suukaudselt manustatud enalapriil imendub kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon plasmas
saabub 1 tunni jooksul. Uriinist leitud enalapriili koguse põhjal imendub suu kaudu
manustatud enalapriilmaleaadist ligikaudu 60%. Suu kaudu manustatud Berliprili imendumist
ei mõjuta toidu olemasolu seedetraktis.

Suu kaudu manustatud enalapriil hüdrolüüsitakse pärast imendumist kiiresti ja ulatuslikult
enalaprilaadiks, mis on tugevatoimeline angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor.
Enalaprilaadi maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub umbes 4 tundi pärast enalapriili
tableti manustamist. Enalaprilaadi efektiivne poolväärtusaeg pärast enalapriilmaleaadi
annuste korduvat manustamist on 11 tundi. Normaalse neerufunktsiooniga isikutel saavutati
enalaprilaadi püsikontsentratsioon pärast 4 päeva kestnud ravi.

Jaotumine
Terapeutiliselt olulises kontsentratsioonivahemikus seondub enalaprilaat inimese
plasmavalkudega kuni 60% ulatuses.

Biotransformatsioon
Pärast enalaprilaadiks muundumist ei ole enalapriilmaleaadi puhul leitud teisi olulisi
metabolismiteid.

Eritumine
Enalaprilaat eritub peamiselt neerude kaudu. Põhikomponendid uriinis on enalaprilaat (40%)
ja muutumatul kujul enalapriilmaleaat (ligikaudu 20%).

Neerupuudulikkus
Neerupuudulikkusega patsientidel suureneb enalapriili- ja enalaprilaadisisaldus seerumis.
Kerge kuni keskmise neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 40...60 ml/min)
oli pärast 5 mg enalapriilmaleaadi manustamist üks kord ööpäevas enalaprilaadi
kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) tasakaalukontsentratsiooni staadiumis ligikaudu
kaks korda suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Raske neerupuudulikkuse
korral (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min), suurenes AUC ligikaudu 8 korda. Pärast
enalapriilmaleaadi korduvannuste manustamist saavutatud enalaprilaadi efektiivne
poolväärtusaeg ja aeg tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseni on sellise raskusastme
neerupuudulikkuse puhul pikenenud (vt lõiku 4.2).

Enalaprilaati saab üldvereringest eemaldada hemodialüüsi abil. Dialüüsi kliirens on
62 ml/min.

Lapsed
Korduvannuste farmakokineetika uuring viidi läbi 40 hüpertensioonihaigel poisil ja tüdrukul
vanuses 2 kuud kuni ≤16 aastat, kellele manustati suu kaudu 0,07...0,14 mg/kg
enalapriilmaleaati ööpäevas. Laste puhul ei erinenud enalaprilaadi farmakokineetika
täiskasvanute omast (võrrelduna olemasolevate andmetega). Andmed viitavad AUC tõusule
(kehakaalu järgi kohandatud annus) vanuse suurenedes. Kui aga annust kohandati kehapinna
järgi, siis AUC suurenemist ei ilmnenud. Püsikontsentratsiooni staadiumis oli enalaprilaadi
kuhjumise keskmine efektiivne poolväärtusaeg 14 tundi.

Lk 14/16
Imetamine
Pärast 20 mg suukaudse annuse manustamist viiele sünnitanud naisele oli 4…6 tundi pärast
annuse manustamist keskmine maksimaalne enalapriilisisaldus rinnapiimas 1,7 µg/l
(0,54…5,9 µg/l).
Keskmine maksimaalne enaprilaadisisaldus oli 1,7 µg/l (1,2…2,3 µg/l); maksimumid
saavutati erinevatel ajahetkedel 24 tunni jooksul. Kasutades andmeid maksimaalse
rinnapiimas sisalduva enaprilaadi kohta, on ainult rinnapiima saava imiku maksimaalne
tarbimine umbes 0,16% ema kehakaalule kohandatud annusest.
Naisel, kes on saanud 10 mg suukaudset enalapriili 11 kuu jooksul, oli 4 tundi pärast annuse
manustamist maksimaalne enalapriilisisaldus rinnapiimas 2 µg/l ja maksimaalne
enalaprilaadisisaldus umbes 9 tundi pärast annuse manustamist 0,75 µg/l. Totaalne enalapriili-ja enalaprilaadisisaldus rinnapiimas 24 tunni jooksul oli vastavalt 1,44 µg/l ja 0,63 µg/l.
Enalaprilaadisisaldus ei olnud mõõdetav (< 0,2 µg/l) 4 tundi pärast ühekordset 5 mg
enalapriili manustamist ühel emal ja pärast 10 mg manustamist kahel emal;
enalapriilisisaldust ei määratud.

Tavapärased
farmakoloogilise
ohutuse,
kroonilise
toksilisuse,
genotoksilisuse,
kartsinogeensuse ja reproduktiivtoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud
spetsiaalseid kahjulikke toimeid inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei ole
näidanud enalapriilmaleaadi kahjulikku toimet rottide viljakusele ja reproduktiivsusele,
samuti ei ole täheldatud teratogeenset toimet. Uuringus, kus emastele rottidele manustati
ravimit enne viljastumist ja kogu tiinuse vältel, suurenes laktatsiooniperioodis järglaste
suremus. Ravim läbib platsentaarbarjääri ja imendub rinnapiima. Angiotensiini konverteeriva
ensüümi inhibiitorite puhul on kirjeldatud toksilisi toimeid lootele (põhjustab loote
kahjustumist ja/või surma), kui ravimit manustada raseduse teisel ja kolmandal trimestril.

Želatiin
Laktoosmonohüdraat
Magneesiumstearaat
Kerge magneesiumkarbonaat
Veevaba kolloidne ränidioksiid
Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

10mg: pruun raudoksiid (E172)
20mg: punane raudoksiid (E172)

Ei kohaldata.

Avamata pakendis 3 aastat.

Lk 15/16

Berlipril 5 mg ja Berlipril 20 mg: hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Berlipril 10 mg: hoida temperatuuril kuni 25 °C.
Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

Tabletid on pakendatud Al/Al blisterpakendisse.

Berlipril 5 mg:
Pakendis on 20, 30, 50 või 100 tabletti.

Berlipril 10 mg ja Berlipril 20 mg:
Pakendis on 30, 50 või 100 tabletti.

Erinõuded puuduvad.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.