ATORVASTATIN MEDOCHEMIE

Hüperkolesteroleemia
Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või
kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb
tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide
tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi
muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.

Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele
ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ei ole kättesaadavad.
Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine
Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine esimese kardiovaskulaarse tüsistuse suure tekkeriskiga
täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1) osana teiste riskifaktorite korrigeerimise kompleksis.

Enne ravi alustamist atorvastatiiniga, tuleb patsient viia standardsele kolesteroolisisaldust alandavale
dieedile, mis peab jätkuma kogu raviperioodi vältel atorvastatiiniga.

Annustamine peab olema individuaalne vastavalt LDL-kolesterooli algtasemele, ravi eesmärgile patsiendi ravivastusele.
Algannus on tavaliselt 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikema aja järel.
Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia
Enamus patsientidest reageerib ravimi Atorvastatin Medochemie annusele 10 mg üks kord ööpäevas.
Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul alates ravi alustamisest, maksimaalne ravivastus saadakse 4 nädala
jooksul. Ravivastus püsib pikaajalise ravi korral.
Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Ravi tuleb patsientidel alustada Atorvastatin Medochemie annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on
individuaalne ja annust võib kohandada iga 4 nädala järel kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel
suurendatakse annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses
40 mg üks kord ööpäevas sapphapete sekvestrantidega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Kättesaadavad on vaid piiratud andmed (vt lõik 5.1).

Atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10…80 mg
ööpäevas (vt lõik 5.1). Sellistel patsientidel tuleb atorvastatiini kasutada lisaks muule vere
lipiididesisaldust langetavale ravile (nt LDL-aferees) või kui sellised ravimid ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine
Primaarsetes ennetusuuringutes oli annus 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla selleks,
et saavutada LDL-kolesterooli väärtused vastavalt kehtivatele ravijuhistele.

Neerukahjustus
Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus
Atorvastatin Medochemie’d tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud
4.4 ja 5.2). Atorvastatin Medochemie on vastunäidustatud patsientidel, kelle on äge maksahaigus (vt
lõik 4.3).

Kasutamine eakatel patsientidel
Ravimi efektiivsus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on tavalise annustamise juures samad kui
üldisel populatsioonil.

Kasutamine lastel
Hüperkolesteroleemia:
Ravimit võivad lastele määrata ainult arstid, kellel on kogemusi laste hüperlipideemia ravis ja
patsiente tuleb ravi edukuse hindamiseks regulaarselt uuesti hinnata.

10-aastastele ja vanematele patsientidele on atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas koos
annuse tiitrimisega kuni 20 milligrammini ööpäevas. Lastel tuleb annust tiitrida individuaalse
ravivastuse ja taluvuse alusel. Ohutusteave laste kohta, keda on ravitud annustega üle 20 mg, mis
vastab ligikaudu 0,5 mg kehakaalu kilogrammi kohta, on piiratud.
Kogemus ravimi kasutamise kohta lastel vanuses 6…10 aastat on piiratud (vt lõik 5.1). Atorvastatiin ei
ole näidustatud alla 10-aastaste patsientide raviks.
Selle populatsiooni jaoks võivad olla sobivamad teised ravimvormid/tugevused.

Manustamisviis
Atorvastatin Medochemie on suukaudseks kasutamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus
manustatakse korraga ükskõik millal päeva jooksul koos toiduga või ilma.

Atorvastatiin on vastunäidustatud järgmistel patsienditel:
-
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
-
Äge maksahaigus või ebaselge etioloogiaga seerumi transaminaaside aktiivsuse tõus, mis ületab
normväärtused 3 korda.
-
Raseduse ajal, rinnaga toitmise ajal ning fertiilses eas naised, kes ei kasuta tõhusaid
rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Toime maksale
Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid.
Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb koheselt
kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse tõusu korral tuleb patsienti jälgida
kuni vastavate analüüside normaliseerumiseni. Transaminaaside aktiivsuse tõusu korral 3 või enam
korda üle normi ülemise piiri, on näidustatud annuse vähendamine või vajadusel Atorvastatin
Medochemie-ravi katkestamine (vt lõik 4.8).

Atorvastatiini tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või
kellel on varem esinenud maksahaigust.

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel (Stroke Prevention by Aggressive
Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))
Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame koronaarhaiguseta (Coronary Heart Disease (CHD))
patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (transient ischemic attack
(TIA)), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80
mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kellel uuringusse lülitamisel oli
varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga
või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge
ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik
5.1).
Diabeet
On mõningaid viiteid, et statiinid kui ravimrühm suurendavad vere glükoosisisaldust ja mõnedel kõrge
diabeediriskiga patsientidel võib tekkida hüperglükeemia, juhul kui ka tavapärane diabeedikontroll on
adekvaatne. Võrreldes vaskulaarse riski vähenemisega, mis saavutatakse statiinraviga, on see risk
vähemtähtis ning ei peaks seega olema statiinravi lõpetamise põhjuseks. Riskipatsiente (kellel on
glükoosisisaldus tühja kõhuga 5,6…6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, triglütseriidide sisalduse tõus,
hüpertensioon) tuleb nii kliiniliselt kui biokeemiliselt jälgida vastavalt kehtivatele kohalikele
ravijuhistele.
Toime skeletilihastele
Väga harva võib atorvastatiin nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, avaldada toimet
skeletilihastele, tekitades müalgiat, müofibrosiiti ja müopaatiat, mis võib progresseeruda
rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustab oluliselt tõusnud
kreatiinkinaasi (KK) tase (> kümnekordse suurenemisega üle normaalväärtuse), müoglobineemia ja
müoglobinuuria, mis võivad viia neerupuudulikkuseni.
Enne ravi algust
Atorvastatiini tuleb ettevaatusega manustada rabdomüolüüsi eelsoodumusega patsientidele. Enne
statiinravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta kreatiinkinaasi (KK) taset:
- neerukahjustus;
- hüpotüreoos;
- pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis
- anamneesis lihastoksilisus eelneva statiin- või fibraatravi korral;
- anamneesis maksahaigus ja/või rohke alkoholi tarvitamine;
- eakad patsiendid (vanus üle 70-aasta). Soodustavate faktorite olemasolul kaaluda KK määramist.- olukorrad, kus plasmasisaldus võib suureneda, nagu koostoimed (vt. lõik 4.5) ja eripopulatsioonid,
sealhulgas geneetilised allrühmad (vt lõik 5.2).
Nendel nimetatud juhtudel tuleb alati kaaluda ravist saadava potentsiaalse kasu ja võimalike riskide
suhet ja patsiente ravi ajal hoolikalt jälgida.
Kui KK plasmasisaldus on oluliselt suurenenud (>5 korda üle normväärtuse), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinkinaasi (KK) määramine
Kreatiinkinaasi (KK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi
korral, millega kaasneb KK sisalduse tõenäoline suurenemine plasmas, sest see muudab tulemuse
interpreteerimise keeruliseks. Juhul kui KK plasmasisaldus on juba enne ravi algust oluliselt
suurenenud (>5 korda üle normväärtuse), tuleb sisaldust uuesti mõõta 5...7 päeva jooksul, et kinnitada
saadud tulemusi.
Ravi ajal
- patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid otsekohe arstile, kui neil tekib lihasvalu, -krambid või
nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.
- kui need sümptomid tekivad ravi ajal atorvastatiiniga, tuleb määrata KK plasmasisaldus. Kui KK
plasmasisaldus on oluliselt suurenenud (>5 korda üle normväärtuse), tuleb statiinravi katkestada.
- kui KK plasmasisaldus on ≤5 korda üle normväärtuse, kuid lihassümptomid on tõsised ja häirivad
igapäevaelu, tuleb kaaluda statiinravi katkestamist
- kui sümptomid taandarenevad ja KK väärtused normaliseeruvad, tuleb kaaluda atorvastatiini või
mõne muu statiini taasmanustamist, alustades väikseima annusega ja hoolika arstliku järelevalve
all.
- ravi atorvastatiiniga tuleb lõpetada KK väärtuste märkimisväärse suurenemise (>10 korda üle
normi ülemise piiri) korral või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.
Samaaegne ravi teiste ravimitega
Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb atorvastatiini kasutamisel koos teatud ravimitega, mis võivad
atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu tugevad CYP3A4 inhibiitorid või
transportvalgud (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool,
ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir,
lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja
teiste fibriinhappe derivaatide, erütromütsiini, niatsiini ja esetimiibi samaaegsel manustamisel.
Võimalusel tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeid (millel
puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga).

Kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda
kombineeritud ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad
vereplasma atorvastatiini sisaldust, soovitatakse kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset
annust.
Lisaks, tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel, tuleb kaaluda atorvastatiini
väiksema algannuse kasutamist. Soovitatav on nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine (vt
lõik 4.5).

Atorvastatiini ja fusidiinhappe samaaegne kasutamine ei ole soovitav. Ravi korral fusidiinhappega
võib olla näidustatud atorvastatiini manustamise ajutine katkestamine (vt lõik 4.5).

Interstitsiaalne kopsuhaigus
Ravi korral mõnede statiinidega on erandjuhtudel registreeritud interstitsiaalset kopsuhaigust, seda
eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomitena võivad ilmneda düspnoe, mitteproduktiivne
köha ja häired üldseisundis (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse
kahtluse korral on vajalik katkestada ravi statiinidega.

Lapsed
Ohutus arengule ei ole lastel kindlaks tehtud (vt lõik 4.8).

Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiinile
Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja see on
transportvalkude, nt maksarakkudesse haaramist vahendava transporteri OATP1B1 substraadiks.
CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib põhjustada
atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist ja suurendada müopaatia riski. Risk võib suureneda
ka atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teiste ravimitega, millel on võime indutseerida
müopaatiat, nagu fibraadid ja esetimiib (vt lõik 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid
On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad märkimisväärselt atorvastatiini
kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimaluse korral tuleb vältida samaaegset
tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin,
delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV-proteaasi
inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Kui nende ravimite ja
atorvastatiini samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemate alg- ja
maksimumannuste kasutamist. Soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad
atorvastatiini plasmakontsentratsioone suurendada (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel koos
statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeohu suurenemist. Verapamiili ega amiodarooniga ei ole läbi
viidud koostoimeuuringuid, kus hinnatakse nende toimet atorvastatiinile. On teada, et nii verapamiil
kui ka amiodaroon inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja nende manustamine koos atorvastatiiniga võib
põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4
inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda atorvastatiini väiksema maksimaalse annuse
kasutamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on
soovitatav peale inhibiitori algannuse või järgneva annuse kohandamist.

CYP3A4 indutseerijad
Atorvastatiini ja tsütokroom P450 3A indutseerijate (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) samaaegne
manustamine võib atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses vähendada. Rifampitsiini
kahetise koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A indutseerimine ja transporteri OATP1B1
maksarakkudesse haaramise inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada
täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on
seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini toime
atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole teada ja kui samaaegset manustamist vältida ei
saa, tuleb ravimi tõhusust patsientidel hoolikalt jälgida.
Transportvalkude inhibiitorid
Transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin) võivad atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni
suurendada (vt tabel 1). Atorvastatiini maksarakkudesse haaramist vahendavate transporterite
inhibiitorite toime atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole teada. Kui samaaegset
manustamist vältida ei saa, soovitatakse annuste vähendamist ja ravimi tõhususe kliinilist jälgimist (vt
tabel 1).

Gemfibrosiil/fibraadid
Monoteraapiat fibraatidega seostatakse aeg-ajalt lihastega seotud seisundite, sh rabdomüolüüsi
tekkimisega. Nende nähtude tekkeoht võib fibraatide ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel
suureneda. Kui samaaegset kasutamist vältida ei saa, tuleb kasutada väikseimat atorvastatiini annust,
mis on vajalik ravieesmärgi saavutamiseks. Patsiente tuleb vastavalt jälgida (vt lõik 4.4).
Esetimiib
Esetimiibi monoteraapiat seostatakse lihastega seotud seisundite, sh rabdomüolüüsi tekkimisega.
Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib nende seisundite tekkeoht seega suureneda.
Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine.
Kolestipool
Atorvastatin Medochemie manustamisel koos kolestipooliga vähenevad atorvastatiini ja selle
aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid (ligikaudu 25% võrra). Samas on Atorvastatin
Medochemie ja kolestipooli koosmanustamisel lipiide langetav toime tugevam kui kummalgi ravimil
eraldi.

Fusidiinhape
Kuigi atorvastatiini ja fusidiinhappe koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud. Nagu
teiste statiinidega, on turuletulekujärgselt teatatud atorvastatiini ja fusidiinhappe koostarvitamisel
mitmetest lihastega seonduvatest tervisehäiretest, nagu rabdomüolüüs. Selle koostoime mehhanism ei
ole teada. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ajutine atorvastatiinravi katkestamine võib olla
näidustatud.

Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimitele
Digoksiin
10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduval koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon
plasmas veidi tõusis. Digoksiini saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.
Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid
Atorvastatin Medochemie kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb
noretindrooni ja etünüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.

Varfariin
Kliinilises uuringus, kus patsiendid said kaua kestvat varfariini ravi, kaasnes atorvastatiini 80 mg
ööpäevas manustamisel koos varfariiniga ravi esimesel neljal päeval ligikaudu 1,7 sekundiline kerge
protrombiiniaja lühenemine, mis normaliseerus atorvastatiini ravi 15 päeva jooksul. Kuigi väga
harvadel juhtudel on teatatud kliiniliselt olulistest antikoagulantide koostoimetest, tuleb kumariin tüüpi
antikoagulante saavatel patsientidel enne ravi alustamist atorvastatiiniga kindlaks määrata
protrombiini aeg ja ravi alguses piisava sagedusega tagada, et protrombiiniajas olulist muutust ei
tekiks. Peale protrombiiniaja stabiliseerumist võib protrombiiniaja jälgimiseks kasutada kumariin
tüüpi antikoagulantide ajavahemikke. Sama protseduuri tuleb korrata kui muudetakse annust või
lõpetatakse ravi atorvastatiiniga. Atorvastatiinravi ei ole olnud seotud veritsustega või protrombiiniaja
muutustega nendel patsientidel, kes ei võta antikoagulante.

Tabel 1: Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale

Samaaegselt kasutatud ravim ja
Atorvastatiin
annustamisskeem
Annus (mg)
Muutus
Kliiniline soovitus#
AUCs&
Tipranaviir 500 mg kaks korda
40 mg 1. päeval,
↑ 9,4 korda
Kui samaaegne manustamine
ööpäevas/ritonaviir 200 mg
10 mg 20. päeval
koos atorvastatiiniga on vajalik,
kaks korda ööpäevas, 8 päeva
ei tohi ületada annust 10 mg
(päevad 14…21)
atorvastatiini ööpäevas.
Tsüklosporiin
10 mg üks kord
↑ 8,7 korda
Soovitatakse ka nende
5,2 mg/kg/ööpäevas, stabiilne
ööpäevas, 28 päeva
patsientide kliinilist jälgimist
annus
Lopinaviir 400 mg kaks korda
20 mg üks kord
↑ 5,9 korda
Kui samaaegne manustamine
ööpäevas/ritonaviir 100 mg
ööpäevas, 4 päeva
koos atorvastatiiniga on vajalik,
kaks korda ööpäevas, 14 päeva
soovitatakse kasutada
Klaritromütsiin 500 mg kaks
80 mg üks kord
↑ 4,4 korda
väiksemaid atorvastatiini
korda ööpäevas, 9 päeva
ööpäevas, 8 päeva
säilitusannuseid. Kui
atorvastatiini annus ületab 20
mg, on soovitatav neid
patsiente kliiniliselt jälgida.
Sakvinaviir 400 mg kaks korda
40 mg üks kord
↑ 3,9 korda
Kui samaaegne manustamine
ööpäevas/ritonaviir (300 mg
ööpäevas, 4 päeva
koos atorvastatiiniga on vajalik,
kaks korda ööpäevas alates
soovitatakse kasutada
päevast 5…7, suurendatud kuni
väiksemaid atorvastatiini
400 mg kaks korda ööpäevas 8.
säilitusannuseid. Kui
päeval), päevad 5…18, 30 min
atorvastatiini annus ületab 40
pärast atorvastatiini annust
mg, on soovitatav neid
Darunaviir 300 mg kaks korda
10 mg üks kord
↑ 3,3 korda
patsiente kliiniliselt jälgida.
ööpäevas/ritonaviir 100 mg
ööpäevas, 4 päeva

kaks korda ööpäevas, 9 päeva
Itrakonasool 200 mg üks kord
40 mg SD
↑ 3,3 korda
ööpäevas, 4 päeva
Fosamprenaviir 700 mg kaks
10 mg üks kord
↑ 2,5 korda
korda ööpäevas/ritonaviir
ööpäevas, 4 päeva
100 mg kaks korda ööpäevas,
14 päeva
Fosamprenaviir 1400 mg kaks
10 mg üks kord
↑ 2,3 korda
korda ööpäevas, 14 päeva
ööpäevas, 4 päeva
Nelfinaviir 1250 mg kaks korda 10 mg üks kord
↑ 1,7 korda ^ Ei ole konkreetseid soovitusi
ööpäevas, 14 päeva
ööpäevas, 28 päeva
Greipfruudimahl, 240 ml üks
40 mg, ühekordse
↑ 37%
Ravi ajal atorvastatiiniga ei ole
kord ööpäevas*
annusena
soovitav juua suurtes kogustes
greipfruudimahla
Diltiaseem 240 mg üks kord
40 mg, ühekordse
↑ 51%
Pärast diltiaseemravi alustamist
ööpäevas, 28 päeva
annusena
või annuste kohandamist on
soovitatav neid patsiente
kliiniliselt jälgida.
Erütromütsiin 500 mg neli
10 mg, ühekordse
↑ 33%^
Soovitatakse väiksemat
korda ööpäevas, 7 päeva
annusena
maksimaalset annust ja nende
patsientide kliinilist jälgimist.
Amlodipiin 10 mg, ühekordne
80 mg, ühekordse
↑ 18%
Ei ole konkreetseid soovitusi.
annus
annusena
Tsimetidiin 300 mg neli korda
10 mg üks kord

↓ vähem kui
Ei ole konkreetseid soovitusi.
ööpäevas, 2 nädalat
ööpäevas, 4 nädalat 1%^
Antatsiidi suspensioon
10 mg üks kord
↓ 35%^
Ei ole konkreetseid soovitusi.
(magneesium- ja
ööpäevas, 4 nädalat
alumiiniumhüdroksiidid), 30 ml
neli korda ööpäevas, 2 nädalat
Efavirens 600 mg üks kord
10 mg, 3 päeva
↓ 41%
Ei ole konkreetseid soovitusi.
ööpäevas, 14 päeva
Rifampitsiin 600 mg üks kord
40 mg, ühekordse
↑ 30%
Kui samaaegset manustamist ei
ööpäevas, 7 päeva (samaaegselt annusena
saa vältida, soovitatakse
manustatud)
atorvastatiiniga samal ajal
Rifampitsiin 600 mg üks kord
40 mg, ühekordse
↓ 80%
manustada rifampitsiini ja
ööpäevas, 5 päeva (eraldi
annusena
patsienti kliiniliselt jälgida.
annustena)
Gemfibrosiil 600 mg kaks
40 mg, ühekordse
↑ 35%
Soovitatakse väiksemat
korda ööpäevas, 7 päeva
annusena
maksimaalset annust ja nende
patsientide kliinilist jälgimist.
Fenofibraat 160 mg üks kord
40 mg, ühekordse
↑ 3%
Soovitatakse väiksemat
ööpäevas, 7 päeva
annusena
maksimaalset annust ja nende
patsientide kliinilist jälgimist.
& Andmed, mis on esitletud “x-korda” kirjeldatatakse kui muutust harilikku suhtarvu samaaegselt ning
monoteraapiana manustatud atorvastatiini vahel (nt, 1-kord = muutust pole). Andmed, mis on esitletud
%-na kirjeldatatakse kui protsendilist erinevust võrreldes atorvastatiiniga (nt 0% = muutust pole).
# Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliinilise tähtsuse jaoks.
* Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel
metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greipfruudimahla joomine
vähendas aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Samas suurendas suurte
greipfruudimahla koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine atorvastatiini
AUC-d 2,5 korda ja AUC aktiivsust (atorvastatiin ja metaboliidid).
^ Atorvastatiini üldine ekvivalentne aktiivsus
Suurenemine: “↑”, vähenemine: “↓”

Tabel 2: Atorvastatiini toime samaaegselt manustatud ravimite farmakokineetikale

Atorvastatiin ja
Samaaegselt manustatud ravim
annustamisskeem
Ravim/annus (mg)
Muutus Kliiniline soovitus
AUCs&
80 mg üks kord ööpäevas, Digoksiin 0,25 mg üks kord
↑ 15%
Digoksiini saavaid patsiente
10 päeva
ööpäevas, 20 päeva
tuleb hoolikalt jälgida.
40 mg üks kord ööpäevas, Suukaudne
↑ 28%
Ei ole konkreetseid soovitusi.
22 päeva
rasestumisvastane preparaat
↑ 19%
üks kord ööpäevas, 2 kuud
- noretindroon 1 mg
- etünüülöstradiool
35 mikrogrammi
80 mg üks kord ööpäevas, * Fenasoon, 600 mg,
↑ 3%
Ei ole konkreetseid soovitusi.
15 päeva
ühekordse annusena
& Andmed, mis on esitletud %-na kirjeldatatakse kui protsendilist erinevust võrreldes atorvastatiini
monoteraapiaga (nt 0% = muutust pole).
* Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei
mõjutanud üldse.
Suurenemine: “↑”, vähenemine: “↓”

Lapsed
Ravimite koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole
teada. Laste puhul tuleb arvestada ülalmainitud täiskasvanute koostoimeid ja lõigus 4.4 toodud
hoiatusi.

Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.3).

Rasedus
Atorvastatin Medochemie on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Atorvastatiini ohutus
raseduse ajal ei ole tõestatud. Rasedatega pole läbi viidud atorvastatiini kontrollitud kliinilisi
uuringuid. On saadud harvu teateid kaasasündinud väärarendite kohta vastsündinutel, kes puutusid
emakas kokku HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomuuringud on näidanud
reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Atorvastatiinravi emadel võib vähendada mevalonaadi taset lootel, mis on kolesterooli biosünteesi
eelkäija. Ateroskleroos on krooniline protsess ja tavaliselt lipiididesisaldust vähendavate ravimite
katkestamine raseduse ajal peaks omama vähest mõju primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud
pikaajalisele riskile.

Nendel põhjustel Atorvastatin Medochemie'd ei tohi kasutada naistel, kes on rasedad, soovivad
rasestuda või kahtlustavad rasedust. Ravi Atorvastatin Medochemie'ga tuleb katkestada raseduse ajal
või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase ( vt lõik 4.3).

Imetamine
Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Rottidel on
atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed (vt
lõik 5.3). Potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tekkimise tõttu naistel, kes võtavad Atorvastatin
Medochemie'd ei tohi lapsi rinnaga toita ( vt lõik 4.3). Atorvastatiin on vastunäidustatud rinnaga
toitmise ajal (vt. lõik 4.3).

Fertiilsus
Loomkatsetes atorvastatiin ei mõjutanud isaste ega emaste loomade viljakust (vt lõik 5.3).

Atorvastatiinil ei ole märkimisväärset toimet autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.

Atorvastatiini platseebokontrollitud kliinilise uuringu andmetel, mille jooksul raviti 16 066 patsienti
(8755 Lipitor'iga vs 7311 platseeboga) keskmiselt 53 nädala jooksul, katkestas 5,2% patsientidest
kõrvaltoimete tõttu ravi atorvastatiiniga ja 4,0% ravi platseeboga.

Põhinedes kliiniliste uuringute andmetel ja ulatuslikul turuletulekujärgsel kogemusel on järgnevas
tabelis toodud atorvastatiini kõrvaltoimete profiil.

Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: sage (>1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (>1/1000
kuni <1/100); harv (>1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000).

Infektsioonid ja infestatsioonid
Sage: nasofarüngiit.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired
Sage: allergilised reaktsioonid.
Väga harv: anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage: hüperglükeemia.
Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu tõus, anoreksia.

Psühhiaatrilised häired
Aeg-ajalt: õudusunenäod, unetus.

Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu.
Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpesteesia, düsgeusia, amneesia.
Harv: perifeerne neuropaatia.

Silma kahjustused
Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine.
Harv: nägemishäired.

Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt: tinnitus.
Väga harv: kuulmiskaotus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage: farüngolarüngeaalne valu, ninaverejooks.

Seedetrakti häired
Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus.
Aeg-ajalt: oksendamine, ala- ja ülakõhuvalu, röhitsused, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt: hepatiit.
Harv: kolestaas.
Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt: nõgeslööve, nahalööbed, sügelus, alopeetsia.
Harv: angioneurootiline turse, villilised lööbed, sh mitmekujuline erüteem, Stevensi-Johnsoni
sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs).

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage: müalgia, artralgia, jäsemete valu, lihasspasmid, liigeste turse, seljavalu.
Aeg-ajalt: kaelavalu, lihasväsimus.
Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, tendopaatia, mis mõnikord tüsistuvad kõõluserebendiga.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Väga harv: günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rinnus, perifeerne turse, kurnatus, palavik.

Uuringud
Sage: maksanäitajate kõrvalekalded, kreatiinkinaaside taseme tõus veres.
Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.
Nagu teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamise puhul täheldati seerumi transaminaaside
aktiivsuse tõusu patsientidel, kes said Atorvastatin Medochemie’d. Need muutused olid tavaliselt
kerged, mööduvad ega nõudnud ravi katkestamist. Kliiniliselt olulist seerumi transaminaaside
aktiivsuse tõusu üle 3 korra normväärtusest, esines 0,8 % Atorvastatin Medochemie’ga ravitud
patsientidest. Need suurenemised olid annusest sõltuvad ja kõikidel patsientidel mööduvad.
2,5 % patsientidest, kellele manustati Atorvastatin Medochemie’d kliiniliste uuringute käigus,
täheldati nii nagu teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamise puhul seerumi kreatiinkinaasi
aktiivsuse tõusu rohkem kui 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri. KK väärtuste tõusu üle 10 korra
esines 0,4 % patsientidest, keda raviti Atorvastatin Medochemie’ga (vt lõik 4.4).

Lapsed
Kliinilise ohutuse andmebaasis sisalduvad andmed 249 lapse kohta, kes said atorvastatiini, nende
hulgas 7 patsienti, kes olid alla 6 aasta vanused; 14 patsienti, kes olid vanuses 6…9 aastat; ja 228
patsienti vanuses 10…17 aastat.

Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu

Seedetrakti häired
Sage: kõhuvalu

Uuringud
Sage: alaniinaminotransferaasi taseme tõus, vere kreatiinkinaasi tõus.

Olemasolevate andmete alusel oodatakse, et kõrvaltoimete sagedus, tüüp ja raskusaste lastel on
samasugused kui täiskasvanutel. Käesoleval hetkel on kogemused seoses pikaajalise ohutusega lastel
piiratud.

Ravimrühmale omased toimed
- Seksuaalfunktsiooni
häired.
- Depressioon.
- Erandjuhtudel registreeritud interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik
4.4).
- Suhkurtõbi: Esinemissagedus sõltub riskifaktorite olemasolust või nende puudumisest (vere
glükoosisisaldus tühja kõhuga 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, triglutseriidide sisalduse tõus,
anamneesis hüpertensioon).

Spetsiifilist ravi Atorvastatin Medochemie üleannustamisel ei ole. Üleannustamisel tuleb patsienti
ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Vajalik on jälgida
maksafunktsiooni näitajaid ja KK taset seerumis. Kuna atorvastatiin seondub suures ulatuses
plasmavalkudega, ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

Farmakoterapeutiline rühm: Lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid
ATC-kood: C10AA05

Atorvastatiin on selektiivne HMG-CoA reduktaasi inhibiitor, ensüüm, mis reguleerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüüm A steroolide (sh kolesterooli) eelühendiks mevalonaadiks muutumise
kiirust. Maksas inkorporeeritakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega
lipoproteiinideks (VLDL) ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala
tihedusega lipoproteiin (LDL) tekib VLDL-st ja kataboliseeritakse primaarselt kõrge afiinsusega LDL-
retseptorite poolt.

Atorvastatiin alandab plasma kolesterooli ja lipoproteiinide seerumi taset HMG-CoA reduktaasi
inhibeerimise ja kolesterooli sünteesi vähendamisega maksas ning suurendab maksas hepatotsüütide
pinnal LDL-retseptorite arvu, millega suurendatakse LDL-i sidumist ja katabolismi.

Atorvastatiin vähendab LDL-produktsiooni ja LDL-partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel
suureneb märgatavalt ja kestvalt LDL-i retseptorite aktiivsus, millele lisandub soodne toime
tsirkuleerivate LDL-partiklite suhtes. Atorvastatiin on efektiivne LDL-kolesterooli alandaja
homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia korral, mis on tavaliselt lipiidide langetamise osas
suhteliselt ravimresistentne.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab lipiidide kontsentratsiooni järgmiselt:
üldkolesterool (30%...46%), LDL-kolesterool (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja
triglütseriidid (14%...33%) ning suurendab samal ajal HDL-kolesterool ja apolipoproteiin A-1
kontsentratsiooni.
Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka
hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel,
sealhulgas insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

On tõestatud, et üldkolesterooli, LDL-C ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab
kardiovaskulaarsete tüsistuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Avatud mitmekeskuselises muutliku pikkusega valikulises laiendatud faasis olevas 8-nädalases ravimi
tasuta kasutamise uuringus värvati 335 patsienti, kellest 89 patsiendil tuvastati homosügootne
perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89 patsiendil vähenes LDL-C väärtus ligikaudu 20%.
Atorvastatiini manustati annuses kuni 80 mg ööpäevas.

Ateroskleroos
Uuringus Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) hinnati südame
isheemiatõvega patsientidel lipiidide intensiivse langetamise toimet 80 mg atorvastatiiniga ja lipiidide
standardse langetamise toimet 40 mg pravastatiiniga koronaarateroskleroosile angiograafia ajal
intravaskulaarse ultraheliuuringuga (intravascular ultrasound, (IVUS)). Selles randomiseeritud
topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi IVUS läbi 502 patsiendil
uuringu alguses ja 18 kuu pärast. Atorvastatiinirühmas (n=253) ei esinenud ateroskleroosi
progresseerumist.

Keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algsega kogu ateroomi mahus (primaarne uuringu
kriteerium) oli -0,4 % (p=0,98) atorvastatiinirühmas ja +2,7 % (p=0,001) pravastatiinirühmas (n=249).
Võrreldes pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p=0,02). Lipiidide intensiivse
langetamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (st revaskulariseerimise vajadus,
mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.

Atorvastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) algsest
väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ning pravastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise
väärtuseni 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26)
(p < 0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka keskmist TC taset 34,1 % (pravastatiin: -18,4 %,
p < 0,0001), keskmist TG taset 20 % (pravastatiin: -6,8 %, p < 0,0009) ja keskmist apolipoproteiin B
taset 39,1 % (pravastatiin: -22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatiin tõstis keskmist HDL-C taset 2,9 % võrra
(pravastatiin: +5,6 %, p=ei ole oluline). Atorvastatiinirühmas esines keskmine CRP 36,4 %-line
vähenemine võrreldes 5,2 %-lise vähenemisega pravastatiinirühmas (p < 0,0001).

Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele
annustele.

Mõlema ravirühma ohutuse ja talutavuse profiilid olid võrreldavad.

Selles uuringus atorvastatiini intensiivset lipiide langetava toime mõju kardiovaskulaarsele
haigestumisele ja suremusele ei uuritud. Seetõttu nende tulemuste kliiniline tähtsus primaarse ja
sekundaarse tulemusnäitaja aspektist kardiovaskulaarsetele tüsistustele on teadmata.

Äge koronaarsündroom
MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086 ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki
müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n=1538; platseebo n=1548).
Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi atorvastatiiniga
annuses 80 mg ööpäevas pikendas aega kombineeritud esmase lõpp-punkti saabumiseni, mida
defineeriti kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud
südameseiskust või stenokardiat müokardiisheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk
vähenes 16% võrra (p=0,048). See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise
vähenemisest müokardiisheemia nähtudega stenokardia tõttu (p=0,018). Teised sekundaarsed
tulemusnäitajad ei olnud statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%).

Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mida on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine
Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud
topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid
Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud
varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardiaravi ja kelle TC tase oli ≤6,5 mmol/l (251
mg/dl). Kõikidel patsientidel oli vähemalt kolm järgmistest eelnevalt määratletud
kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥55 aastat, suitsetamine, diabeet, enneaegse
südame isheemiatõve (CHD) esinemine esimese astme sugulasel, TC : HDL-C>6, perifeersete
veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne tüsistus, spetsiifilised
kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõik uuringusse hõlmatud patsiendid ei
omanud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse tüsistuse tekkimiseks.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja
kas atorvastatiini 10 mg päevas (n=5168) või platseebot (n=5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:
Tüsistus Suhtelise
riski
Sündmuste arv
Absoluutse riski
p-väärtus
vähenemine
(Atorvastatiin
vähenemine
(%)
vs platseebo)
(%) *
Fataalne CHD pluss
36% 100
vs154 1.1%
0.0005
mittefataalne MI
Üldised kardiovaskulaarsed
20% 389
vs 483
1.9%
0.0008
tüsistused ja revaskulari-
satsiooniprotseduurid
Üldised koronaarsed tüsistused 29%
178 vs 247
1.4%
0.0006
* Põhinedes 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud tüsistuste ligikaudsete esinemismäärade
erinevusel.
CHD=südame isheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt.

Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs. 212 juhtu,
p =0,17 ja 74 vs. 82 juhtu, p=0,51). Alarühma analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised)
täheldati atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid ei saadud tuvastada naistel, mis võis olla
tingitud tüsistuste väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne
suremus oli arvuliselt suurem naispatsientidel (38 vs 30 ja 17 vs 12), kuid see ei olnud statistiliselt
oluline. Esines märkimisväärne ravimite koostoime varem kasutatavate hüpertensioonivastaste
ravimitega. Esmane tulemusnäitaja (fataalne CHD pluss mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga
oluliselt amlodipiiniga ravitud patsientidel (HR 0,47 (0,32…0,69), p=0,00008), kuid mitte nendel,
keda raviti atenolooliga (HR 0,83 (0,59…1,17 ), p=0,287).

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka
randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseeboga kontrollitud uuringus Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) II tüüpi diabeediga patsientidel (40…75-aastased), kellel ei
olnud varem esinenud kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning TG
≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Kõikidel patsientidel oli vähemalt üks järgmistest eelnevalt määratletud
kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: hüpertensioon, aktiivne suitsetamine, retinopaatia,
mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria.

Patsiente raviti kas atorvastatiiniga annuses 10 mg ööpäevas (n=1428) või platseeboga (n=1410)
keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:
Tüsistus
Suhtelise riski
Sündmuste arv
Absoluutse riski
p-väärtus
vähenemine
(Atorvastatiin
vähenemine
(%)
vs platseebo)
(%)*
Raske kardiovaskulaarne
37% 83
vs127 3.2%
0.0010
tüsistus (fataalne ja
mittefataalne AMI, tumm MI,
äge CHD surm, ebastabiilne
stenokardia, CABG, PTCA,
revaskularisatsioon, insult)
MI (fataalne ja mittefataalne
42% 38
vs 64
1.9%
0.0070
AMI, tumm MI)
Insuldid (fataalne ja
48% 21
vs 39
1.3%
0.0163
mittefataalne)
* Põhinedes 3.9-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud tüsistuste ligikaudsete esinemissageduste
erinevusel.
AMI=äge müokardiinfarkt; CABG=koronaararteri šuntsiirik; CHD=südame isheemiatõbi;
MI=müokardiinfarkt; PTCA=perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika.

Patsiendi sugu, vanus või algtaseme LDL-C sisaldus ei mõjutanud ravimi toimet. Soodsat toimet
täheldati suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseeborühmas vs 61 surmajuhtumit
atorvastatiinirühmas; p=0,0592).

Korduv insult
Uuringus SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) -Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel) hinnati 80 mg atorvastatiini või
platseebo toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud insult või transitoorne
isheemiline atakk (TIA) ja kellel anamneesis ei olnud südame koronaarhaigust (CHD). 60%
patsientidest olid mehed, patsientide vanusevahemik oli 21…92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja
nende LDL-i algtasemeks oli 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Atorvastatiinravi ajal oli keskmine LDL-
kolesteroolitase 73 mg/dl (1,9 mmol/l), samas kui platseebo manustamisel oli see näitaja 129 mg/dl
(3,3 mmol/l). Keskmine uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9 aastat.

Võrreldes platseeboga vähendas atorvastatiini manustamine (annuses 80 mg) nii fataalse kui ka
mittefataalse insuldi tekkeohtu esmase tulemusnäitajana 15% võrra (riskimäärade suhe 0,85; 95%
usaldusintervall, 0,72…1,00; p=0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall, 0,71…0,99; p=0,03 pärast
kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja
platseebo puhul 8,9% (211/2366).

Post-hoc analüüs näitas, et atorvastatiini (annuses 80 mg) manustamine vähendas isheemilise insuldi
esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs 274/2366, 11,6%, p=0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi
esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs 33/2366, 1,4%, p=0,02) võrreldes platseeboga.

Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult
esinenud enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul;
riskimäärade suhe 4,06; 95% usaldusintervall, 0,84…19,57) ja isheemilise insuldi tekkeoht oli
erinevates uuringugruppides samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul;
riskimäärade suhe 1,64; 95% usaldusintervall, 0,27…9,82).

Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes ka patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist
esinenud lakunaarne ajuinfarkt (20/708 atorvastatiini puhul vs 4/701 platseebo puhul;
riskimäärade suhe 4,99; 95% usaldusintervall, 1,71…14,61), kuid samas vähenes sellistel
patsientidel isheemilise insuldi tekkeoht (79/708 atorvastatiini puhul vs 102/701 platseebo
puhul; riskimäärade suhe 0,76; 95% usaldusintervall, 0,57…1,02). On võimalik, et insuldi
üldine tekkeoht on suurenenud patsientidel, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne ajuinfarkt
ja kes said atorvastatiini annuses 80 mg ööpäevas.

Patsientide alagrupis, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist, oli
atorvastatiini puhul üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo puhul 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis,
kellel oli lakunaarne ajuinfarkt esinenud enne uuringusse arvamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus
10,9% (77/708) ja platseebo puhul 9,1% (64/701).

Lapsed

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat
8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja taluvuse
hindamiseks viidi läbi lastel ja noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne
perekondlik hüperkolesteroleemia ja kellel esialgne LDL-C oli ≥4 mmol/l. Kokku osales uuringus 39
last ja noorukit vanuses 6…17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri
staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga ≥2.

Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina
kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks
seatud LDL-C-d <3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-C, TC, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel.
Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat
pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane
mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende
esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt
ligikaudu 40% ja 30% erineva ekspositsiooni puhul.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat
Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti 187
heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia (FH) või raske hüperkolesteroleemiaga poissi ja
menarhejärgset tüdrukut vanuses 10…17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini
(n=140) või platseebot (n=47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul.
Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati 20
milligrammini, kui LDL-C tase oli >3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt üld-C, LDL-C,
triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul.
Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 3,38 mmol/l (ulatus: 1,81…6,26 mmol/l)
atorvastatiinirühmas võrreldes 5,91 mmol/l-ga (ulatus: 3,93…9,96 mmol/l) platseeborühmas 26-
nädalase topeltpimeda faasi jooksul.

Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…18
aastat näitas, et atorvastatiin (N=25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalal (p<0,05)
võrreldes kolestipooliga (N=31).

Ravimi tasuta kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sealhulgas homosügootse
hüperkolesteroleemiaga) patsientidel hõlmas 46 last, keda raviti atorvastatiiniga, kelle annust
kohandati ravivastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini päevas). Uuring kestis 3 aastat:
LDL-kolesterool vähenes 36% võrra.

Lapseea atorvastatiinravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei
ole kindlaks tehtud.

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringute tulemused atorvastatiinravi kohta lastel
vanuses 0…6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia puhul ja lastel vanuses 0…18 aastat
homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja
esmase hüperkolesteroleemia puhul ning kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamisel (vt lõik 4.2 teavet
kasutamise kohta lastel).

Imendumine
Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti; maksimaalsed
plasmakontsentratsioonid (Cmax) saabuvad 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb
proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus
atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99 % võrrelduna suukaudse lahusega.
Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12 % ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime
süsteemne biosaadavus ligikaudu 30 %. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest
kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil.

Jaotumine
Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin seondub ≥ 98% ulatuses
plasmavalkudega.

Biotransformatsioon
Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud
derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi
radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in
vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga.
Ligikaudu 70 % HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele
aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine
Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metabolismi peamiselt sapiga.
Tõenäoliselt ei läbi ravim märkimisväärset enterohepaatilist retsirkulatsiooni. Atorvastatiini keskmine
eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva
toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide arvelt ligikaudu 20...30 tundi.

Patsientide erigrupid
- Eakad: atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid on tervetel eakatel
suuremad kui noortel täiskasvanutel, kuid toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremale
patsientide populatsioonile.

- Lapsed: Avatud 8-nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja
esialgse LDL-C-ga ≥4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N=15) ja Tanneri
staadiumiga ≥2 (N=24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg
õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja
atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane
täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC
vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja ohüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral..

- Soolised erinevused: atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid naistel
erinevad meeste omadest (naistel: Cmax ligikaudu 20% kõrgem ja AUC ligikaudu 10% väiksem). Need
erinevused meestel ja naistel ei olnud kliiniliselt olulised ja ei põhjustanud kliiniliselt olulisi erinevusi
toimetes lipiididele.

- Neerupuudulikkus: neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide
plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele.

- Maksapuudulikkus: kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B)
suurenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (Cmax
ligikaudu 16 korda ja AUC 11 korda).
SLCO1B1 polümorfism: Kõigi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (sh atorvastatiini) haaramine
maksarakkudesse sõltub transporterist OATP1B1. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on
atorvastatiini ekspositsioon suurenenud, mis võib viia rabdomüolüüsi suurenenud riskile (vt lõik 4.4).
Polümorfismi geenis, mis kodeerib OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), seostatakse 2,4 korda suurema
atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui inimestel, kellel sellist genotüüpi ei ole (c.521TT). Samuti
võib olla võimalik atorvastatiini geneetiliselt kahjustatud maksa haaratus. Võimalikud tagajärjed
efektiivsusele pole teada.

Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset
potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurte annuste manustamisel hiirtele
(mis andsid 6…11 korda suurema AUC0-24 h, kui on täheldatud inimestel, kellele manustati
maksimaalseid soovitatavaid annuseid) suurenes hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isas- ja
hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus emasloomadel.

Loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo või loote
arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei olnud atorvastatiinil toimet fertiilsusele ja see ei olnud
teratogeenne, kuigi emasloomale toksilistes annustes märgati toksilisust rottide ja küülikute loodetes.
Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus lühenes, kui emasloomadele manustati
atorvastatiini suuri annuseid. Tõendid on olemas rottide platsentaarbarjääri läbitavuse kohta. Rottidel
on atorvastatiini kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed. Ei ole teada, kas see ravim või
tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

Tableti sisu:
Mannitool
Mikrokristalliline tselluloos
Krospovidoon
Veevaba naatriumkarbonaat
Povidoon
Metioniin
Magneesiumstearaat

Tableti kate:
Hüpromelloos 6cP
Titaandioksiid (E171)
Makrogool 6000
Talk

Ei kohaldata.

2 aastat.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Alumiinium/alumiinium blisterpakend.
Tabletipurk (HDPE) suletud "snap-on" korgiga (LDPE), millel on turvaring ja sees niiskust imava
aine kotike.

Pakendi suurused:
Blistrid:
Atorvastatin Medochemie10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84,
90, 98, 100, 200 (10x20), 500 tabletti.
Atorvastatin Medochemie20 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84,
90, 98, 100, 200 (10x20), 500 tabletti.
Atorvastatin Medochemie40 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84,
90, 98, 100, 200 (10x20), 500 tabletti.

Tabletipurk:
Atorvastatin Medochemie10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 10, 20, 30, 50, 100, 200 tabletti.
Atorvastatin Medochemie20 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 10, 20, 30, 50, 100, 200 tabletti.
Atorvastatin Medochemie40 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 10, 20, 30, 50, 100, 200 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.