ANASTROZOLE SANOSWISS 1 MG

Kaugelearenenud hormoonretseptor-positiivse rinnanäärmevähi ravi postmenopausis naistel.

Varajase hormoonretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel.

Varajase hormoonretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel,
kes on 2 kuni 3 aastat saanud adjuvantravi tamoksifeeniga.

Anastrosooli soovitatav annus täiskasvanutel, sh eakatel on üks 1 mg tablett üks kord ööpäevas.

Varajase hormoonretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel on
endokriinse adjuvantravi soovitatav pikkus 5 aastat.

Patsientide erirühmad

Lapsed
Anastrosooli ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu
(vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Neerukahjustus
Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole soovitatav annust muuta. Raske
neerukahjustusega patsientidele tuleb anastrosooli manustada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus
Kerge maksahaigusega patsientidel ei ole soovitatav annust muuta. Mõõduka kuni raske
maksakahjustusega patsientidel on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4).

Anastrosooli võetakse suukaudselt.

Rasedad või imetavad naised.
Ülitundlikkus anastrosooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Üldine
Menopausieelses eas naised ei tohi anastrosooli kasutada. Iga patsiendi puhul, kelle menopausi suhtes
esineb kahtlusi, tuleb menopausi kinnitamiseks teha biokeemilised uuringud (luteiniseeriv hormoon [LH],
folliikuleid stimuleeriv hormoon [FSH] ja/või östradiooli tase). Puuduvad andmed, mis toetaksid
anastrosooli kasutamist koos LHRH analoogidega.

Tamoksifeeni või östrogeeni sisaldavate ravimite manustamist koos anastrosooliga tuleb vältida, sest see
võib vähendada viimase farmakoloogilist toimet (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Toime luude mineraalsele tihedusele
Anastrosool langetab tsirkuleeriva östrogeeni taset, mis võib põhjustada luude mineraalse tiheduse
vähenemist koos sellest tuleneva võimaliku suurenenud riskiga luumurdude tekkeks (vt lõik 4.8).

Osteoporoosiga või osteoporoosi riskiga naistel tuleb ravi alustades ja edaspidi regulaarsete intervallide
järel määrata luude mineraalset tihedust. Vajadusel tuleb alustada osteoporoosi ravi või profülaktikat ja
patsienti hoolikalt jälgida. Spetsiifilise ravi, nt bisfosfonaatide kasutamine, võib peatada anastrosooli poolt
põhjustatud luude mineraalse tiheduse edasise vähenemise menopausijärgses eas naistel, mistõttu tuleks
seda võimalust kaaluda (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus
Mõõduka või raske maksakahjustusega rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole anastrosooli uuritud.
Maksakahjustusega isikutel võib ekspositsioon anastrosoolile olla suurenenud (vt lõik 5.2); anastrosooli
manustamisel mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2). Ravi
aluseks peab olema hinnang iga konkreetse patsiendi riski-kasu suhtele.

Neerukahjustus
Raske neerukahjustusega rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole anastrosooli uuritud. Raske
neerukahjustusega uuritavatel (GFR < 30 ml/min, vt lõik 5.2) ekspositsioon anastrosoolile ei suurene;
raske neerukahjustusega patsientidele tuleb anastrosooli manustada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Lapsed
Anastrosooli ei soovitata kasutada lastel ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu (vt lõik 5.1).

Anastrosooli ei tohi kasutada kasvuhormooni puudulikkusega poistel lisaks kasvuhormoonravile.
Pivotaalses kliinilises uuringus ei ilmnenud efektiivsust ning ei tõestatud ohutust (vt lõik 5.1). Kuna
anastrosool langetab östradiooli taset, ei tohi anastrosooli kasutada kasvuhormooni puudulikkusega
tüdrukutel lisaks kasvuhormoonravile. Puuduvad pikaajalised ohutusalased andmed laste ja noorukite
kohta.

Ülitundlikkus laktoosi suhtes
Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-
galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Anastrosool inhibeerib CYP 1A2, 2C8/9 ja 3A4 in vitro. Antipüriini ja varfariini kliinilistest uuringutest
selgus, et anastrosool annuses 1 mg ei inhibeerinud oluliselt antipüriini ja R- ning S-varfariini
metabolismi; see näitab, et anastrosooli manustamisel koos teiste ravimitega ei ole tõenäoliselt oodata
kliiniliselt olulisi CYP ensüümide poolt vahendatud ravimi koostoimeid.

Anastrosooli metabolismi vahendavaid ensüüme ei ole välja selgitatud. Tsimetidiin, mis on CYP
ensüümide nõrk mittespetsiifiline inhibiitor, ei mõjutanud anastrosooli kontsentratsiooni plasmas.
Tugevate CYP inhibiitorite toime on teadmata.

Kliiniliste uuringute ohutuse andmebaasi kontrollimisel ei leidnud tõestust kliiniliselt olulised koostoimed
anastrosooliga ravitud patsientidel, kes said ka teisi sageli välja kirjutatavaid ravimpreparaate. Puudusid
kliiniliselt olulised koostoimed bisfosfonaatidega (vt lõik 5.1).

Tamoksifeeni või östrogeeni sisaldavate ravimite manustamist koos anastrosooliga tuleb vältida, sest see
võib vähendada viimase farmakoloogilist toimet (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Rasedus
Anastrosooli kasutamise kohta rasedatel naistel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku
toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Anastrosool on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Imetamine
Puuduvad andmed anastrosooli kasutamise kohta imetamise ajal. Anastrosool on vastunäidustatud
imetamise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus
Anastrosooli toimet inimese fertiilsusele ei ole uuritud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet
reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Anastrosoolil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Anastrosooli
kasutamisel on siiski täheldatud jõuetust ja unisust ning selliste nähtude püsides tuleb autojuhtimisel või
masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

Järgnevas tabelis on esitatud kõrvaltoimed, mis on esinenud kliinilistes uuringutes, turuletulekujärgsetes
uuringutes või spontaansetes teadetes. Kui ei ole eraldi täpsustatud, siis esinemissageduste kategooriad on
välja arvutatud kÃ'rvaltoimete arvu alusel, millest teatati laialdase III faasi uuringu jooksul, mis viidi läbi
9366 menopausijärgses eas, opereeritava rinnanäärmevähiga naisel, kes said adjuvantravi viie aasta
jooksul (anastrosooli, tamoksifeeni monoteraapia või kombineeritud ravi, Anastrozole, Tamoxifen, Alone
or in Combination [ATAC] uuring).

Alljärgnevalt loetletud kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt esinemissagedusele ja organsüsteemi
klassile (SOC). Esinemissageduste rühmad on defineeritud järgmise konventsiooni alusel: väga sage
(≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja
väga harv (< 1/10 000). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid peavalu, kuumahood, iiveldus,
nahalööve, liigesevalu, liigesjäikus, artriit ja asteenia.

Tabel 1. Kõrvaltoimed vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele.
Organsüsteemi klass
Esinemissagedus
Kõrvaltoime
Ainevahetus- ja toitumishäired Sage
Isutus
Hüperkolesteroleemia
Närvisüsteemi häired
Väga sage
Peavalu
Sage
Unisus
Karpaalkanali sündroom*
Vaskulaarsed häired
Väga sage
Kuumahood
Seedetrakti häired
Väga sage
Iiveldus
Sage
Kõhulahtisus
Oksendamine
Maksa ja sapiteede häired
Sage
Alkaalse fosfataasi, alaniinaminotransferaasi ja
aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus
Aeg-ajalt
Gamma-GT ja bilirubiini sisalduse tõus
Hepatiit
Naha ja nahaaluskoe
Väga sage
Lööve
kahjustused
Sage
Juuste väljalangemine (alopeetsia)
Allergilised reaktsioonid
Aeg-ajalt
Urtikaaria
Harv
Multiformne erüteem
Anafülaktoidne reaktsioon
Kutaanne vaskuliit (sh mõned Henoch-
Schönleini purpuri juhtude teated)**
Väga harv
Stevensi-Johnsoni sündroom
Angioödeem
Lihas-skeleti ja sidekoe
Väga sage
Artralgia/liigesjäikus
kahjustused
Artriit
Osteoporoos
Sage
Luuvalu
Aeg-ajalt
Päästiksõrm
Reproduktiivse süsteemi ja
Sage
Tupekuivus
rinnanäärme häired
Tupeverejooks ***
Üldised häired ja
Väga sage
Asteenia
manustamiskoha reaktsioonid
* Kliinilistes uuringutes teatati karpaalkanali sündroomist sagedamini anastrosoolravi saanud patsientidel
võrreldes tamoksifeenravi saanutega. Enamus neist kõrvaltoimetest esines siiski antud seisundi ilmsete
riskiteguritega patsientidel.
** Et ATAC uuringus ei täheldatud kutaanset vaskuliiti ega Henoch-Schönleini purpurit, loeti nende
kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriaks „harv“ (≥ 0,01% ja < 0,1%), võttes aluseks hinnangupunkti
halvima väärtuse.
*** Vaginaalsest verejooksust on teatatud sageli, peamiselt kaugelearenenud rinnanäärmevähiga
patsientidel esimestel ravinädalatel pärast üleminekut hormoonravilt anastrosoolile. Kui verejooks püsib,
tuleb kaaluda täiendavaid uuringuid.

Järgnevas tabelis on esitatud eelnevalt määratletud kõrvaltoimete esinemissagedused ATAC uuringus
pärast keskmiselt 68 kuud kestnud jälgimisperioodi, sõltumata tekkepõhjustest, mis registreeriti
patsientidel uuringuravimi võtmise ajal ja kuni 14 päeva jooksul pärast ravi katkestamist.

Tabel 2. ATAC uuringu eelnevalt määratletud kõrvaltoimed
Kõrvaltoime
anastrosool
tamoksifeen
(n=3092)
(n=3094)
Kuumahood
1104 (35,7%)
1264 (40,9%)
Liigeste valu/jäikus
1100 (35,6%)
911 (29,4%)
Meeleoluhäired
597 (19,3%)
554 (17,9%)
Jõuetus/väsimus
575 (18,6%)
544 (17,6%)
Iiveldus ja oksendamine
393 (12,7%)
384 (12,4%)
Luumurrud
315 (10,2%)
209 (6,8%)
Lülisamba-, reieluukaela või randme
133 (4,3%)
91 (2,9%)
(Colles’i) murrud.
Randme-/Colles’i murrud
67 (2,2%)
50 (1,6%)
Lülimurrud
43 (1,4%)
22 (0,7%)
Reieluukaela murrud
28 (0,9%)
26 (0,8%)
Katarakt
182 (5,9%)
213 (6,9%)
Vaginaalne verejooks
167 (5,4%)
317 (10,2%)
Isheemiline südame-veresoonkonna haigus
127 (4,1%)
104 (3,4%)
Stenokardia
71 (2,3%)
51 (1,6%)
Südamelihase infarkt
37 (1,2%)
34 (1,1%)
Koronaarhaigus
25 (0,8%)
23 (0,7%)
Müokardi isheemia
22 (0,7%)
14 (0,5%)
Vaginaalne voolus
109 (3,5%)
408 (13,2%)
Igasugused veenide trombemboolilised nähud 87 (2,8%)
140 (4,5%)
Süvaveenide trombemboolilised nähud,
48 (1,6%)
74 (2,4%)
sealhulgas kopsuarteri trombemboolia
Isheemilised tserebrovaskulaarsed nähud
62 (2,0%)
88 (2,8%)
Endomeetriumi vähk
4 (0,2%)
13 (0,6%)

Anastrosooli ja tamoksifeeni rühmas olid luumurdude esinemissagedused keskmiselt 68 kuud kestnud
jälgimisperioodi möödudes vastavalt 22 ja 15 luumurdu 1000 patsient-aasta kohta. Anastrosooli rühmas
täheldatud luumurdude esinemissagedus sarnaneb vanusega kohandatult postmenopausis patsientide
populatsioonidele. Osteoporoosi esinemissagedus oli anastrosooli saanutel 10,5% ja tamoksifeeni saanutel
7,3%.

Ei ole selge, kas ATAC uuringus täheldatud luumurdude ja osteoporoosi esinemissagedused anastrosooli
saanud patsientide hulgas väljendavad tamoksifeeni kaitsvat toimet, anastrosooli spetsiifilist toimet või
mõlemat.

Anastrosooli juhusliku üleannustamise kohta on vähe kliinilisi kogemusi.
Loomkatsetes oli anastrosooli äge toksilisus madal.

Kliinilistes uuringutes on kasutatud erinevaid anastrosooli annuseid, tervetele meessoost vabatahtlikele on
manustatud ühekordse annusena kuni 60 mg anastrosooli ja kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis
naistele on manustatud kuni 10 mg anastrosooli, nimetatud annused olid hästi talutavad. Anastrosooli
ühekordset annust, mis põhjustaks eluohtlikke sümptomeid, ei ole määratletud.

Üleannustamise puhuks puudub spetsiifiline antidoot ja ravi peab olema sümptomaatiline.

Üleannustamist ravides tuleb arvestada võimalusega, et korraga võib olla võetud mitmeid aineid. Kui
patsient on teadvusel, siis võib esile kutsuda oksendamist. Dialüüsist võib abi olla, sest anastrosool ei
seondu tugevasti valkudega. Näidustatud on üldtoetav ravi, sealhulgas elutähtsate näitajate ja patsiendi
hoolikas jälgimine.

Farmakoterapeutiline rühm: Ensüümide inhibiitorid
ATC-kood: L02BG03

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed
Anastrosool on tugevatoimeline ja kõrge selektiivsusega mittesteroidne aromataasi inhibiitor.
Postmenopausis naistel sünteesitakse östrogeeni peamiselt perifeersetes kudedes, kus androstendioon
muundatakse aromataasi ensüümkompleksi abil östrooniks. Seejärel muundatakse östroon östradiooliks.
Tsirkuleeriva östradiooli hulga vähendamine on andnud häid tulemusi rinnavähiga patsientide ravis.

Kõrgtundliku uuringumeetodi abil määratuna pärssis anastrosooli ööpäevane annus 1 mg postmenopausis
naistel östradiooli tootmist enam kui 80%.

Anastrosoolil ei ole progestenogeenset, androgeenset ega östrogeenset aktiivsust.

Anastrosooli ööpäevased annused kuni 10 mg ei mõjuta kortisooli või aldosterooni sekretsiooni, mida
tõestavad mõõtmised enne ja pärast standardset adrenokortikotroopse hormooni (AKTH)
stimulatsioonitesti. Seetõttu ei ole asendusravi kortikoididega vajalik.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kaugelearenenud rinnanäärmevähk
Kaugelearenenud rinnanäärmevähi esmavaliku ravi postmenopausis naistel
Anastrosooli ja tamoksifeeni efektiivsuse võrdlemiseks hormoonretseptor-positiivse rinnanäärmevähi või
hormoonretseptor-teadmata lokaliseeritud või metastaatilise rinnanäärmevähi esmavaliku ravis viidi läbi
kaks sarnase ülesehitusega topeltpimedat kliinilist kontrolluuringut (uuring 1033IL/0030 ja uuring
1033IL/0027). Kokku 1021 patsienti said juhuvaliku alusel kas 1 mg anastrosooli üks kord ööpäevas või
20 mg tamoksifeeni üks kord ööpäevas. Mõlemas uuringus olid esmasteks tulemusnäitajateks aeg kasvaja
progresseerumiseni, kasvaja objektiivse ravivastuse määr ja ohutus.

Uuringust 1033IL/0030 selgusid esmased tulemusnäitajad, mille järgi anastrosoolil oli statistiliselt oluline
paremus tamoksifeeni ees, mis puutub aega kasvaja progresseerumiseni (riskisuhe (RS)1,42, 95%
usaldusvahemik (UI) [1,11; 1,82]; keskmine aeg progresseerumiseni anastrosooli puhul 1,1 kuud ja
tamoksifeeni puhul 5,6 kuud; p=0,006); kasvaja objektiivse ravivastuse määr oli anastrosooli ja
tamoksifeeni puhul ühesugune. Uuringust 1033IL/0027 selgus, et aeg kasvaja progresseerumiseni ja
kasvaja objektiivse ravivastuse määr olid anastrosooli ja tamoksifeeni puhul ühesugused. Teisesed
tulemusnäitajad toetasid esmaseid efektiivsuse tulemusnäitajaid. Mõlema uuringu kõigis ravirühmades
esines liiga vähe surmajuhte, et saaks teha mingeid järeldusi üldise elulemuse erinevuste suhtes.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi teise valiku ravi postmenopausis naistel
Anastrosooli uuriti kahes kliinilises kontrolluuringus (uuring 0004 ja uuring 0005) kaugelearenenud
rinnanäärmevähiga menopausijärgses eas naistel, kelle haigus oli progresseerunud pärast tamoksifeenravi
(mida nad olid saanud kaugelearenenud või varajase rinnanäärmevähi tõttu). Kokku 764 patsienti said
juhuvaliku alusel 1 mg või 10 mg anastrosooli üks kord ööpäevas või 40 mg megestroolatsetaati neli
korda ööpäevas. Esmasteks efektiivsusmuutujateks olid aeg progresseerumiseni ja objektiivse ravivastuse
määr. Samuti arvutati välja pikaajalise (üle 24 nädala) stabiilse haiguse määr, progresseerumise määr ja
elulemus. Mõlemas uuringus puudusid ravirühmade vahel olulised erinevused mistahes
efektiivsusnäitajate osas.

Varajase hormoonretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi
Suures III faasi uuringus, milles osales 9366 opereeritava rinnanäärmevähiga postmenopausis naist, keda
raviti 5 aastat (vt allpool), oli anastrosooli saanute haigusevaba elulemus statistiliselt parem kui
tamoksifeeni saanutel. Kui hinnati haigusevaba elulemust prospektiivselt määratletud hormoonretseptor-
positiivsete patsientide populatsioonis, täheldati anastrosooli veelgi suuremat eelist tamoksifeeni ees.

Tabel 3. ATAC tulemusnäitajate kokkuvõte: 5-aastase ravi lõppanalüüs
Efektiivsuse näitajad
Juhtude hulk (esinemissagedus)
Ravikavatsuslik
Kasvaja staatus:
populatsioon
hormoonretseptor-positiivne
anastrosool
tamoksifeen
anastrosool
tamoksifeen
(n=3125)
(n=3116)
(n=2618)
(n=2598)
Haigusevaba elulemusa
575 (18,4)
651 (20,9)
424 (16,2)
497 (19,1)
Riskide suhe
0,87
0,83
2-poolne 95% CI
0,78 kuni 0,97
0,73 kuni 0,94
p-väärtus 0,0127
0,0049
Kaugretsidiivivaba
500 (16,0)
530 (17,0)
370 (14,1)
394 (15,2)
elulemusb
Riskide suhe
0,94
0,93
2-poolne 95% CI
0,83 kuni 1,06
0,80 kuni 1,07
p-väärtus 0,2850
0,2838
Ajavahemik retsidiivi
402 (12,9)
498 (16,0)
282 (10,8)
370 (14,2)
tekkenic
Riskide suhe
0,79
0,74
2-poolne 95% CI
0,70 kuni 0,90
0,64 kuni 0,87
p-väärtus 0,0005
0,0002
Ajavahemik
324 (10,4)
375 (12,0)
226 (8,6)
265 (10,2)
kaugretsidiivi tekkenid
Riskide suhe
0,86
0,84
2-poolne 95% CI
0,74 kuni 0,99
0,70 kuni 1,00
p-väärtus 0,0427
00559
Vastaspoole
35 (1,1)
59 (1,9)
26 (1,0)
54 (2,1)
rinnanäärme esmane
vähk
Tõenäosuste suhe
0,59
0,47
2-poolne 95% CI
0,39 kuni 0,89
0,30 kuni 0,76
p-väärtus 0,0131
0,0018
Üldine elulemus
411 (13,2)
420 (13,5)
296 (11,3)
301 (11,6)
Riskide suhe
0,97
0,97
2-poolne 95% CI
0,85 kuni 1,12
0,83 kuni 1,14
p-väärtus 0,7142
0,7339
a Haigusevaba elulemus hõlmab kõiki retsidiveerumise juhtusid ja see on määratletud kui esmane
regionaalne retsidiveerumine, esmane vastaspoolne rinnanäärmevähk, kaugretsidiiv või surm
(igasugustel põhjustel).
b Kaugretsidiivivaba elulemus on määratletud kui esmane kaugretsidiivi teke või surm (igasugustel
põhjustel).
c Ajavahemik retsidiveerumiseni on määratletud kui esmase lokaalse retsidiivi teke, vastaspoolse
rinnanäärmevähi esmane ilmnemine, kaugretsidiivi teke või surm rinnanäärmevähi tagajärjel.
d Ajavahemik kaugretsidiivi tekkeni on määratletud kui esmase kaugretsidiivi teke või surm
rinnanäärmevähi tagajärjel.
e Surnud patsientide hulk (%).

Anastrosooli ja tamoksifeeni kombinatsiooni puhul ei leitud paremat efektiivsust võrreldes tamoksifeeniga
nii kõigil patsientidel kokku kui ka hormoonretseptor-positiivses populatsioonis. See ravirühm katkestas
uuringu.

10 aasta jooksul korratud jälgimisuuringutest selgus, et anastrosooli ja tamoksifeeni ravitoimete
võrdlemisel olid tulemused kooskõlas varasemate analüüsidega.

Varajase hormoonretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi patsientidel, kes saavad
adjuvantravi tamoksifeeniga
III faasi uuringus (Austria rinnanäärme- ja kolorektaalvähi uuringugrupp, Austrian Breast and Colorectal
Cancer Study Group [ABCSG 8]), milles osales 2579 postmenopausis naist hormoonretseptor-positiivse
varajases staadiumis rinnanäärmevähiga, keda oli opereeritud ja kes võisid olla saanud kiiritusravi ning
kes ei olnud saanud kemoteraapiat (vt allpool), oli pärast keskmiselt 24 kuud kestnud jälgimisperioodi
haigusevaba elulemus statistiliselt parem juhul, kui pärast kaheaastast adjuvantravi tamoksifeeniga jätkati
ravi anastrosooliga ning ei jätkatud tamoksifeeni kasutamist.

Tabel 4. ABCSG 8 uuringu tulemusnäitajad ja tulemuste kokkuvõte
Efektiivsuse näitajad
Juhtude hulk (esinemissagedus)

anastrosool (n=1297)
tamoksifeen (n=1282)

Haigusevaba elulemus
65 (5,0)
93 (7,3)
Riskide suhe
067
2-poolne 95% CI
0,49 kuni 0,92
p-väärtus 0.014
Ajavahemik igasuguse retsidiivi tekkeni
36 (2,8)
66 (5,1)
Riskide suhe
0,53
2-poolne 95% CI
0,35 kuni 0,79
p-väärtus 0,002
Ajavahemik kaugretsidiivi tekkeni
22 (1,7)
41 (3,2)
Riskide suhe
0,52
2-poolne 95% CI
0,31 kuni 0,88
p-väärtus 0,015
Esmane vastaspoole rinnanäärmevähk
7 (0,5)
15 (1,2)
Tõenäosuste suhe
0,46
2-poolne 95% CI
0,19 kuni 1,13
p-väärtus 0,090
Üldine elulemus
43(3,3) 45
(3,5)
Riskide suhe
0,96
2-poolne 95% CI
0,63 kuni 1,46
p-väärtus 0,840

Neid tulemusi toetasid ka kahe hilisema sarnase uuringu (GABG/ARNO 95 ja ITA) tulemused, millest
ühes olid patsiendid saanud operatiivset ravi ja kemoteraapiat, samuti ABCSG 8 ja GABG/ARNO 95
kombineeritud analüüs.
Anastrosooli ohutusprofiil nendes 3 uuringus oli vastavuses hormoonretseptor-positiivse algstaadiumis
rinnanäärmevähiga postmenopausis naiste teadaoleva ohutusprofiiliga.

Luude mineraalne tihedus (LMT)
III/IV faasi uuringus (Anastrosooli ja bisfosfonaat risedronaadi uuring, Study of Anastrozole with the
Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) määrati 234 varajase hormoonretseptor-positiivse
rinnanäärmevähiga menopausijärgses eas naisele raviks 1 mg anastrosooli ööpäevas ning stratifitseeriti
madala, keskmise ja kõrgriski rühmadesse vastavalt nende ravieelsele luumurru riskile. Esmaseks
efektiivsusnäitajaks oli DEXA skaneeringul määratud lülisamba luutihedus. Kõik patsiendid said raviks
kaltsiumi ja D vitamiini. Madala riskiga patsiendid said ainult anastrosooli (n=42), keskmise riski rühma
kuulujad said juhuvaliku alusel kas anastrosooli pluss 35 mg risedronaati üks kord nädalas (n=77) või
anastrosooli pluss platseebot (n=77) ning kõrgriskiga rühma kuulujad said anastrosooli pluss 35 mg
risedronaati üks kord nädalas (n=38). Esmane tulemusnäitaja oli lülisamba luutiheduse muutus 12 kuu
pärast võrreldes ravieelsega.

12 kuu põhianalüüs näitas, et patsientidel, kelle luumurru risk oli juba mõõdukas kuni kõrge, luutihedus ei
vähenenud (lülisamba mineraalse luutiheduse mõõtmisel DEXA skaneeringu abil), kui nad kasutasid
anastrosooli 1 mg ööpäevas koos risedronaadiga 35 mg üks kord nädalas.

Lisaks täheldati madala riskiga rühmas, milles saadi raviks ainult 1 mg anastrosooli ööpäevas, LMT
statistiliselt mitteolulist vähenemist. Neid leide peegeldas teisene efektiivsusmuutuja, reieluu proksimaalse
osa totaalse LMT muutus 12 kuu pärast võrreldes ravieelsega.

See uuring tõestab, et varajase rinnanäärmevähiga menopausijärgses eas naistel, kellel plaanitakse
anastrosoolravi, võiks võimaliku luuhõrenemise ärahoidmiseks kaaluda bisfosfonaatide kasutamist.

Lapsed
Anastrosool ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja noorukitel. Uuritud pediaatrilistes populatsioonides
jäi efektiivsus tõestamata (vt allpool). Ravi saanud laste arv oli liiga vähene, et saaks teha mingeid
järeldusi ohutuse suhtes. Puuduvad andmed anastrosoolravi võimalike pikaajaliste kõrvaltoimete kohta
lastel ja noorukitel (vt ka lõik 5.3).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada anastrosooliga läbi viidud uuringute tulemused laste
ühe või mitme kasvuhormooni puudulikkusest tingitud lühikese kasvu (GHD), testotoksikoosi,
günekomastia ja McCune-Albrighti sündroomi alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Kasvuhormooni puudulikkusest tingitud lühike kasv (GHD)
Juhuvalikuga topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus hinnati 52 puberteedieas noormeest, kellel esines
kasvuhormooni puudulikkusest tingitud lühike kasv (GHD) (vanuses 11…16 eluaastat, viimane
kaasaarvatud) ning kes said 12 kuni 36 kuu jooksul lisaks kasvuhormoonile 1 mg anastrosooli ööpäevas
või platseebot. Vaid 14 isikut, kes said anastrosooli, osalesid uuringus 36 kuud.

Kasvuga seotud parameetrite (ennustatav täiskasvanupikkus, kehapikkus, pikkuse SDS
(standarddeviatsioon) ja pikkuskasvu kiirus) osas statistiliselt olulisi erinevusi võrreldes platseeboga ei
leitud. Lõpliku pikkuse andmed puuduvad. Kuigi ravitud laste arv oli liiga väike, et saaks teha mingeid
järeldusi ravimi ohutuse kohta, esines anastrosooli rühmas siiski rohkem luumurde ja kalduvust luu
mineraalse tiheduse vähenemisele kui platseeborühmas.

Testotoksikoos
Avatud mittevõrdlusravimiga mitmekeskuselises uuringus hinnati 14 meessoost patsienti vanuses 2 kuni
9 eluaastat, kellel oli perekondlik meessooga seotud enneaegne puberteet, mida nimetatakse ka
testotoksikoosiks. Uuritavad said raviks anastrosooli ja bikalutamiidi kombinatsiooni. Peamiseks
eesmärgiks oli hinnata sellise kombineeritud raviskeemi ohutust ja efektiivsust 12 kuu jooksul. Kolmteist
patsienti 14-st sai 12 kuud kombineeritud ravi (üks patsient langes välja jälgimisperioodil). Pärast 12-
kuulist ravi ei leitud olulisi erinevusi kasvukiiruses võrreldes kasvukiirusega 6 kuu jooksul enne uuringu
alustamist.

Günekomastia uuringud
Uuring 0006 oli juhuvalikuga topeltpime mitmekeskuseline uuring 82 puberteedieas noormehel (vanuses
11 kuni 18 aastat, viimane kaasaarvatud), kellel esines günekomastia kauem kui 12 kuud. Uuritavad said
raviks 1 mg anastrosooli või platseebot üks kord ööpäevas kuni 6 kuu jooksul. 1 mg anastrosooli ja
platseeborühmas ei leitud pärast kuuekuulist ravi mingeid olulisi erinevusi nende patsientide arvus, kellel
oli rinnanäärmete mass vähenenud kokku vähemalt 50%.

Uuring 0001 oli avatud mitmeannuseline farmakokineetika uuring, milles manustati 1 mg anastrosooli
ööpäevas 36 puberteedieas noormehele, kellel oli esinenud günekomastia vähem kui 12 kuu jooksul.
Sekundaarseks eesmärgiks oli hinnata nende patsientide osakaalu, kellel mõlema rinnanäärme
günekomastia arvestuslik kogumaht vähenes uuringu 1 päevaga võrreldes 6 kuulise ravi järel vähemalt
50%; samuti hinnati patsiendi taluvust ja ohutust. 6 kuu pärast täheldati rinnanäärmete kogumahu
vähemalt 50%-list vähenemist 56% (20/36) noormeestest.

McCune-Albrighti sündroom
Uuring 0046 oli rahvusvaheline mitmekeskuseline avatud eksploratiivne anastrosooli uuring, milles osales
28 McCune-Albright’i sündroomiga (MAS) tüdrukut (vanuses 2...<10 aastat). Primaarseks eesmärgiks oli
hinnata anastrosooli (1 mg ööpäevas) ohutust ja efektiivsust MAS patsientidel. Uuringuravi efektiivsus
põhines eeldefineeritud kriteeriumid (vaginaalne verejooks, luuline vanus ja kasvukiirus) täitnud
patsientide osakaalul.

Statistiliselt olulist muutust vaginaalse verejooksuga päevade sageduses ei esinenud. Puudusid kliiniliselt
olulised muutused Tanneri skaalal, munasarja keskmises mahus, emaka keskmises mahus. Ei täheldatud
statistiliselt olulist muutust luuvanuse suurenemise kiiruses ravi ajal võrreldes ravieelsega. Võrreldes
ravieelsega vähenes kasvukiirus (cm/aastas) oluliselt (p<0,05) uuringukuudel 0 kuni 12 ja teisel poolaastal
(kuudel 7 kuni 12).

Anastrosool imendub kiiresti ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub tavaliselt kahe tunni
jooksul pärast manustamist (paastuseisundis). Toit vähendab kergelt imendumise kiirust, mitte aga selle
ulatust. Ei ole ootuspärane, et imendumiskiiruse vähene muutus põhjustab anastrosooli 1 mg ööpäevase
annuse juures kliiniliselt olulisi muutusi tasakaalukontsentratsioonis. 7 ööpäevase annusega saavutatakse
ligi 90% kuni 95% anastrosooli tasakaalukontsentratsioonist vereplasmas, akumuleerumine on 3…4-
kordne. Puuduvad tõendid anastrosooli farmakokineetiliste parameetrite sõltuvuse kohta ajast või annuse
suurusest.

Anastrosooli farmakokineetika on postmenopausis naistel vanusest sõltumatu.

Anastrosool seondub ainult 40% ulatuses plasmavalkudega.

Anastrosool elimineerub aeglaselt, plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 40…50 tundi.
Postmenopausis naiste organismis metaboliseeritakse anastrosool ulatuslikult, vähem kui 10% manustatud
annusest eritub 72 tunni jooksul muutumatult uriiniga. Anastrosool metaboliseerub N-dealküleerimise,
hüdroksüleerimise ja glükuroniseerimise teel. Metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga. Plasma peamine
metaboliit triasool ei inhibeeri aromataasi.

Neeru- või maksakahjustus
Anastrosooli näiv kliirens (CL/F) pärast suukaudset manustamist oli stabiilse maksatsirroosiga
vabatahtlikel ligikaudu 30% väiksem kui sobitatud kontrollrühmas (uuring 1033IL/0014).
Maksatsirroosiga vabatahtlikel jäid anastrosooli kontsentratsioonid plasmas siiski samasse
kontsentratsioonide vahemikku, mida on leitud tervetel isikutel teistes uuringutes. Pikaajalistes
efektiivsuse uuringutes maksakahjustusega patsientidel täheldatud anastrosooli kontsentratsioonid plasmas
jäid samasse vahemikku nagu anastrosooli kontsentratsioonid plasmas, mida on täheldatud
maksakahjustuseta patsientidel.

Uuringus 1033IL/018 jäi raske neerukahjustusega patsientidel (GFT < 30 ml/min) anastrosooli näiv
kliirens (CL/F) pärast suukaudset manustamist muutumatuks, mis on kooskõlas faktiga, et anastrosooli
eliminatsioon toimub peamiselt metabolismi teel. Pikaajalistes efektiivsuse uuringutes neerukahjustusega
patsientidel täheldatud anastrosooli kontsentratsioonid plasmas jäid samasse vahemikku nagu anastrosooli
kontsentratsioonid plasmas, mida on täheldatud neerukahjustuseta patsientidel. Raske neerukahjustusega
patsientidele tuleb anastrosooli manustada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed
Murdeeas günekomastiaga poistel (10…17-aastased) imendus anastrosool kiiresti, jaotus laialdaselt ja
elimineerus aeglaselt poolväärtusajaga ligikaudu 2 ööpäeva. Tüdrukutel (3…10-aastased) oli anastrosooli
kliirens aeglasem ja ekspositsioon suurem kui poistel. Tüdrukutel jaotus anastrosool laialdaselt ja
elimineerus aeglaselt.

Farmakoloogilise ohutuse, korduvannuse toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse,
reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet näidustatud
populatsioonis.

Äge toksilisus
Loomkatsetes avaldusid toksilised toimed ainult suurte annuste puhul. Ägeda toksilisuse uuringutes
närilistel oli anastrosooli keskmine surmav annus suurem kui 100 mg/kg ööpäevas suukaudsel ja üle
50 mg/kg ööpäevas intraperitoneaalsel manustamisel. Suukaudse ägeda toksilisuse uuringutes koertel oli
keskmine surmav annus suurem kui 45 mg/kg ööpäevas.

Krooniline toksilisus
Loomkatsetes täheldati kõrvaltoimeid vaid suurte annuste korral. Korduvannuse toksilisuse uuringud viidi
läbi rottidel ja koertel. Anastrosooli toksilisuse uuringutes jäi välja selgitamata toime puudumise tase, kuid
need kõrvaltoimed, mida täheldati väikeste (1 mg/kg ööpäevas) ja keskmiste (koertel 3 mg/kg ööpäevas,
rottidel 5 mg/kg ööpäevas) annuste puhul, olid seotud anastrosooli farmakoloogiliste või ensüüme
indutseerivate omadustega ning nendega ei kaasnenud olulisi toksilisi ega degeneratiivseid muutusi.

Mutageensus
Anastrosooliga tehtud genotoksilisuse uuringutest selgub, et sellel ei ole mutageenset ega klastogeenset
toimet.

Reproduktsioonitoksilisus
Fertiilsusuuringus manustati äsja võõrutatud isastele rottidele suukaudselt joogiveega anastrosooli
annuseid 50 või 400 mg/l 10 nädala jooksul. Plasma kontsentratsioonidena mõõdeti vastavalt 44,4
(±14,7) ng/ml ja 165 (±90) ng/ml. See kahjustas mõlemas annustamisgrupis paaritumisindeksit, kuid
fertiilsuse vähenemine ilmnes vaid 400 mg/l annusetaseme juures. See vähenemine oli mööduv; pärast 9-
nädalast ravivaba taastumisperioodi olid kõik paaritumis- ja fertiilsusnäitajad kontrollgrupiga sarnased.

Anastrosooli suukaudne manustamine emastele rottidele põhjustas infertiilsuse kõrge esinemissageduse
annusetasemel 1 mg/kg ööpäevas ja suurendas implantatsioonieelset viljakuse kadu annusetaseme
0,02 mg/kg ööpäevas juures. Need kõrvaltoimed esinesid praktiliste kliiniliste annuste juures. Toimet
inimesele ei saa välistada. Need toimed olid seotud ühendi farmakoloogiliste omadustega ja olid täielikult
pöörduvad pärast 5-nädalast ühendi ärajätuperioodi.

Anastrosooli suukaudne manustamine tiinetele rottidele (annustes kuni 1,0 mg/kg ööpäevas) ja küülikutele
(kuni 0,2 mg/kg ööpäevas) ei põhjustanud mingeid teratogeenseid toimeid. Täheldatud kõrvaltoimed
(platsenta suurenemine rottidel ja tiinuse ebaõnnestumine küülikutel) olid tingitud ühendi
farmakoloogilistest omadustest.

Emasloomadele manustatud anastrosooli annused 0,02 mg/kg ööpäevas ja rohkem (17. tiinuse päevast
kuni 22. poegimisjärgse päevani) vähendasid rottide pesakondade elulemust. Need toimed olid tingitud
ühendi farmakoloogilisest toimest poegimisele. Esimese põlvkonna järglastel puudusid toimed käitumisele
või reproduktiivsele käitumisele, mida võiks siduda emasloomadele manustatud anastrosooliga.

Kartsinogeensus
Kaheaastane onkogeensuse uuring rottidel põhjustas emasloomadel maksakasvajate ja emaka strooma
polüüpide ning isasloomadel kilpnäärme adenoidide esinemissageduse suurenemist ainult suurte annuste
puhul (25 mg/kg ööpäevas). Need muutused esinesid annuste puhul, mille ekspositsioon on 100 korda
suurem kui inimese raviannustel ja neid ei peeta kliiniliselt olulisteks anastrosoolravi saavate patsientide
ravis.

Kaheaastane onkogeensuse uuring soodustas hiirtel healoomuliste munasarjakasvajate teket ja muutusi
lümforetikulaarsete kasvajate esinemises (vähem histiotsütaarseid sarkoome emasloomadel ja rohkem
surmasid lümfoomide tagajärjel). Neid muutusi peetakse aromataaside inhibeerimise hiire-spetsiifiliseks
toimeks ja kliiniliselt mitteolulisteks anastrosoolravi saavate patsientide ravis.

Tableti sisu
laktoosmonohüdraat
naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)
povidoon (K31) (E1201)
magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate
makrogool 400
hüpromelloos (E464)
titaandioksiid (E171)

Ei kohaldata.

48 kuud.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pappkarbid, mis sisaldavad PVC/PE/PVDC/alumiiniumblistreid, milles on 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60,
84, 90, 98, 100 või 300 tabletti ja haiglapakendid (PVC/PE/PVDC/ alumiiniumblistrid), milles on 28, 50,
84, 98, 300 või 500 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.