FEMOSTON

Östrogeenide puudusest tingitud sümptomite hormoonasendusravi (HAR) postmenopausis naistel,
kellel on viimasest menstruatsioonist möödunud vähemalt 6 kuud.

Osteoporoosi profülaktika postmenopausis naistel, kellel on kõrgenenud risk luumurdude tekkeks ja
kes ei talu või kellele on vastunäidustatud ravi teiste ravimitega, mis on näidustatud osteoporoosi
profülaktikaks.

Eakad
Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

Pidev sekventsiaalne annustamine.
Östrogeeni annustatakse pidevalt. Gestageeni lisatakse sekventsiaalselt iga 28-päevase tsükli viimase
14 päeva jooksul.
Ravi alguses võetakse üks valge tablett üks kord ööpäevas tsükli esimese 14 päeva jooksul ning
seejärel üks hall tablett üks kord ööpäevas järgneva 14 päeva jooksul nagu on näidatud 28-päevasel
kalenderpakendil.

Femoston’i tuleb võtta pidevalt ilma katkestusteta pakendite vahel.

Menopausijärgsete sümptomite ravi alustamiseks ja jätkamiseks tuleb kasutada väikseimat toimivat
annust ja lühimat ravikestust (vt ka lõik 4.4).

Üldjuhul tuleb sekventsiaalset kombineeritud ravi alustada Femoston 1/10’ga.

Sõltuvalt kliinilisest ravivastusest võib annust edaspidi kohandada.

Patsiendid, kes vahetavad ravi mõnelt teiselt pidevalt sekventsiaalselt või tsükliliselt manustatavalt
ravimpreparaadilt, peavad lõpetama 28-päevase tsükli ning võivad seejärel üle minna Femoston'i
kasutamisele.
Patsiendid, kes vahetavad ravi pidevalt manustatavalt kombineeritud ravimpreparaadilt, võivad ravi
alustada mistahes ajal.
Annuse ununemise korral tuleb see võtta esimesel võimalusel. Kui möödunud on rohkem kui 12 tundi,
tuleb ravi jätkata järgmise tabletiga ilma ununenud annust võtmata. Verejooksu või määrimise
tekkerisk võib suureneda.

Femoston'i võib võtta sõltumatult toidukordadest.

Pediaatriline populatsioon
Puudub asjakohane näidustus Femoston'i kasutamiseks lastel.

- Teadaolev ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
- Teadaolev, varem esinenud või kahtlustatav rinnanäärmevähk;
- Teadaolevad või kahtlustatavad östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad (nt endomeetriumi
vähk);
- Teadaolevad või kahtlustatavad gestageensõltuvad kasvajad (meningioom);
- Diagnoosimata genitaalne verejooks;
- Ravimata endomeetriumi hüperplaasia;
- Varem esinenud või olemasolev venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos, kopsuarteri
trombemboolia);
- Teadaolev trombofiilne häire (nt C-valgu, S-valgu või antitrombiini puudulikkus, vt lõik 4.4)
- Aktiivne või hiljutine arteriaalne trombembooliline haigus (nt stenokardia, müokardiinfarkt)
- Äge maksahaigus või varem esinenud maksahaigus, mille tõttu muutused maksa
funktsionaalsetes uuringutes ei ole taastunud normiväärtusteni
- Porfüüria.
- Teadaolev ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Postmenopausi sümptomite raviks tohib HAR-iga alustada ainult selliste sümptomite puhul, millel on
ebasoodne mõju elukvaliteedile. Kõigil juhtudel tuleb vähemalt kord aastas hoolikalt kaaluda ravist
saadava kasu ja võimalike ohtude vahekorda ning hormoonasendusravi jätkata vaid senikaua, kuni
kasu ületab ohud.
HAR-ravi saajatel on enneaegse menopausi korral tõendusmaterjal riskide kohta piiratud. Tulenevalt
madalast absoluutsest riskist noorematel naistel, võib nendel kasu/riski tasakaal olla soodsam kui
vanematel naistel.

Meditsiiniline läbivaatus/jälgimine
Enne HAR alustamist või taasalustamist on võimalike ravi vastunäidustuste ja eriolukordade
välistamiseks vajalik võtta patsiendilt põhjalik isiklik ja perekondlik anamnees. Füüsikalise (sh
vaagnaelundite ja rindade) uuringu teostamisel tuleb sellest juhinduda ning arvestada vastunäidustuste
ja hoiatustega. Ravi ajal on perioodiliselt vajalik teostada kontroll-läbivaatusi, mille sagedus ja
iseloom sõltuvad naise ravivajadusest. Naisi tuleb nõustada, millistest muutustest oma rindades nad
peaksid arstile või õele teatama (vt allpool „Rinnanäärmevähk“). Uuringud, sealhulgas vastavad
uurimismeetodid, nt mammograafia, tuleb läbi viia tavakohaseid sõeluuringu nõudeid järgides ja
vastavalt patsiendi kliinilistele vajadustele.

Jälgimist vajavad seisundid
Kui mõni allpool loetletud seisunditest esineb, on varem esinenud ja/või on raseduse või eelneva
HAR-i ajal ägenenud, tuleb patsienti väga hoolikalt jälgida.
Tuleb arvestada, et need seisundid võivad ravi ajal Femoston’iga korduda või ägeneda:
- Leiomüoom (emaka fibroidid) või endometrioos
- Trombemboolilise haiguse riskifaktorid (vt allpool)
- Östrogeen-sõltuvate kasvajate riskifaktorid, nt rinnanäärmevähi esinemine esimese astme
lähisugulastel
- Hüpertensioon
- Maksafunktsioonihäired (nt maksa adenoom)
- Suhkurtõbi koos veresoonte kahjustusega või ilma
- Kolelitiaas
- Migreen või (tugev) peavalu
- Süsteemne erütematoosne luupus
- Anamneesis endomeetriumi hüperplaasia (vt allpool)
- Epilepsia
- Astma
- Otoskleroos

Ravi kohest lõpetamist nõudvad seisundid
Ravi tuleb viivitamatult lõpetada vastunäidustuse ilmnemisel ja järgmiste seisundite puhul:
- ikterus või maksafunktsiooni häired;
- märkimisväärne vererõhu tõus;
- migreenitaolise peavalu esmakordne teke;
- rasedus.

Endomeetriumi hüperplaasia ja vähk
- Intaktse emakaga naistel on endomeetriumi hüperplaasia ja vähi tekkerisk suurenenud kui
pikema aja jooksul manustatakse ainult östrogeene. Endomeetriumivähi tekkeriski suurenemine
ainult östrogeeni kasutajate seas on vahemikus 2...12 korda suurem võrreldes mittekasutajatega,
see sõltub ravi kestusest ja östrogeeni annusest (vt lõik 4.8). Ravi lõpetamise järgselt võib risk
püsida vähemalt 10 aastat.
- Gestageeni lisamine tsükliliselt vähemalt 12-l päeval ühe kuu/28 päevase tsükli või pideva
kombineeritud östrogeen-gestageen ravi jooksul vähendab naiste puhul, kellel ei ole teostatud
hüsterektoomiat, oluliselt ainult östrogeeni sisaldava HAR-iga seotud riski.
- Esimestel ravikuudel võib üksikjuhtudel esineda ebaregulaarset vereeritust ja määrimist.
Kui vereeritus või määrimine tekib pärast mõnda aega kestnud ravi või jätkub pärast ravi
katkestamist, tuleb kindlaks teha selle põhjus, pahaloomulise protsessi välistamiseks võib
vajalikuks osutuda endomeetriumi biopsia.

Rinnanäärmevähk
Üldise tõendusmaterjali alusel võib eeldada, et östrogeen-gestageen kombineeritud ravi saavatel
naistel ja võimalik, et ka ainult östrogeeni sisaldava HAR korral on rinnanäärmevähi tekkerisk
suurenenud, see sõltub HAR kasutamise kestusest.

Östrogeen-gestageen kombineeritud ravi
- Randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring (Women’s Health Initiative (WHI)) ja
epidemioloogilised uuringud on näidanud, et ligikaudu 3 aasta pärast suureneb rinnanäärmevähi
risk naistel, kes saavad HAR-ks östrogeeni-gestageeni kombinatsioone (vt lõik 4.8).

Ainult östrogeeni sisaldav ravi

- WHI uuringus ei leitud rinnavähi riski suurenemist hüsterektoomia läbinud naistel, kes
kasutasid ainult östrogeeni sisaldavat HAR. Epidemioloogilistes uuringutes on peamiselt
teatatud rinnavähiriski vähesest suurenemisest, mis on oluliselt väiksem kui östrogeen-
gestageeni kombinatsiooni kasutajatel täheldatud (vt lõik 4.8).

Risk ilmneb mõne aasta jooksul kasutamisest, kuid pärast ravi lõpetamist taandub lähteväärtuseni
mõne aasta (kõige rohkem viie) jooksul.
HAR, eriti östrogeeni-gestageeni kombinatsioonid, suurendab mammogrammil kudede tihedust, mis
võib takistada rinnanäärmevähi radioloogilist avastamist.

Munasarjavähk
Munasarjavähki esineb märksa harvem kui rinnanäärmevähki. Ainult östrogeeni sisaldava HAR
pikaajalist (vähemalt 5...10 aastat) kasutamist on seostatud munasarjavähi tekkeriski vähese tõusuga
(vt lõik 4.8). Mõnede uuringute, sealhulgas WHI-uuring, põhjal võib eeldada, et kombineeritud HAR
pikaajalisel kasutamisel võib risk olla sarnane või veidi väiksem (vt lõik 4.8).

Venoosne trombemboolia
- HAR on seotud venoosse trombemboolia (VTE), sh süvaveenide tromboosi või kopsuarteri
trombemboolia tekkeriski 1,3...3 kordse suurenemisega. Nende juhtude esinemine on
tõenäolisem HAR esimesel aastal kui hiljem (vt lõik 4.8).

- Teadaoleva trombofiilse seisundiga patsientidel on kõrgendatud risk VTE tekkeks ja HAR võib
suurendada seda riski. Seetõttu on HAR vastunäidustatud sellistel patsientidel (vt lõik 4.3).

- VTE üldiste teadaolevate riskifaktorite hulka kuuluvad: östrogeenide kasutamine, vanem iga,
ulatuslik kirurgiline vahelesegamine, pikaajaline liikumatus, ülekaalulisus (BMI >30 kg//m2),
rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne erütematoosne luupus (SEL) ja vähk. Puudub ühtne
seisukoht varikoossete veenide võimaliku rolli kohta VTE kulus.

- Nagu kõikidel postoperatiivsetel patsientidel, tuleb rakendada profülaktilisi meetmeid
ennetamaks operatsioonijärgse VTE teket. Kui on ette näha pikaajalist liikumatust, tuleks HAR
4...6 nädalat enne operatsiooni ajutiselt katkestada. Ravi tohib taasalustada, kui naise liikuvus
on täielikult taastunud.

- Naistele, kellel anamneesis ei ole VTE esinenud, kuid kelle esimese astme sugulasel on
esinenud noores eas tromboos, võib sõeluuringut pakkuda pärast hoolikat nõustamist seoses
piirangutega (ainult osa trombofiilsetest defektidest avastatakse uuringu käigus).


- Kui trombofiilne defekt avastatakse perekondlikust trombooliast eraldi või defekt on
raskekujuline (nt antitrombiini, S-valgu või C-valgu puudulikkus või kombineeritud defektid),
on HAR vastunäidustatud.

- Pidevat antikoagulant-ravi saavatel naistel tuleb hoolikalt kaaluda HAR kasu-riski suhet.

- Kui VTE tekib pärast ravi alustamist, tuleb ravimi manustamine katkestada. Patsiente tuleb
teavitada vajadusest koheselt arstiga ühendust võtta võimalike trombembooliliste sümptomite
tekkel (nt valulik turse jalas, ootamatu valu rindkeres, düspnoe).

Südame pärgarterite haigus (SPH)
Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole kinnitanud östrogeen-gestageen kombinatsiooni või
ainult östrogeeni sisaldava HAR kasutamisel kaitsvat mõju müokardi infarkti suhtes naistel, kellel
esineb SPH või ilma selleta.

Östrogeen-gestageen kombineeritud ravi
Östrogeen-gestageen HAR kasutamisel on SPH suhteline tekkerisk veidi suurenenud. SPH absoluutse
riski lähteväärtus on east sõltuv, SPH juhtude arv tervetel menopausi eas naistel östrogeen-gestageeni
kasutamisel on väga väike, kuid ea tõustes suureneb.

Ainult östrogeeni sisaldav ravi
Randomiseeritud kontrollitud uuringutes ei täheldatud SPH riski suurenemist hüsterektoomia läbinud
naistel, kes kasutavad ainult östrogeeni sisaldavat ravi.

Isheemiline insult
Östrogeen-gestageeni kombinatsioon ja ainult östrogeeni sisaldav ravi on seotud isheemilise insuldi
tekkeriski kuni 1,5 kordse suurenemisega. Suhteline risk ei muutu sõltuvalt east ega menopausi
kestusest. Insuldi tekkerisk on east sõltuv, HAR kasutavate naiste üldine risk insuldi tekkeks ea tõustes
suureneb (vt lõik 4.8).

Teised seisundid
- Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida südame- või
neerufunktsiooni häiretega patsiente.
- Varasema hüpertriglütserideemiaga naisi tuleks östrogeeni sisaldava või kombineeritud
hormoonasendusravi ajal pidevalt jälgida, kuna harvadel juhtudel on kirjeldatud sellises
seisundis patsientidele östrogeenide manustamisel triglütseriidide sisalduse olulist suurenemist
vereplasmas, mis põhjustas pankreatiidi teket.
- Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (TBG) hulka, mis viib
kilpnäärmehormoonide (mõõdetud valgule seotud joodina, PBI), T4 (mõõdetud
kolonnkromatograafial või radioimmuunanalüüsil) või T3 (mõõdetud radioimmuunanalüüsil)
sisalduse tõusule vereringes. T3 resiini tagasihaare on vähenenud, mis viitab TBG tõusule. Vaba
T3 ja T4 kontsentratsioonid ei muutu. Seerumis võib suureneda ka teiste sidumisvalkude,
näiteks kortikoide siduva globuliini (CBG) ja suguhormoone siduva globuliini (SHBG) sisaldus.
See põhjustab vastavalt kortikosteroidide ja suguhormoonide koguse suurenemist vereringes.
Vabade või bioloogiliselt aktiivsete hormoonide kontsentratsioonid ei muutu. Suureneda võib
teiste plasmavalkude (angiotensinogeeni/reniini substraat, alfa-1-antitrüpsiin, tseruloplasmiin)
sisaldus.
- HAR ei paranda kognitiivset funktsiooni. On mõningaid tõendeid võimaliku dementsuse
suurenenud tekkeriski kohta naistel, kes alustasid pideva kombineeritud või ainult östrogeeni
sisaldava HAR-ga pärast 65 eluaastat.
- Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi
malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
- See östrogeen-gestageeni kombineeritud preparaat ei ole kontratseptiiv.

Koostoimeuuringuid ei ole teostatud.

Östrogeenide ja gestageenide toimet võivad vähendada:

- Östrogeenide ja gestageenide metabolism võib kiireneda samaaegsel ravimite metabolismi
spetsiifiliselt tsütokroom P450 ensüüme 2B6, 3A4, 3A5, 3A7 indutseerivate ravimite
manustamisel, nt krambivastased ravimid (nt fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin), ja
infektsioonivastased ravimid (nt rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens).

- Ritonaviir ja nelfinaviir, teadaolevalt CYP450 3A4, A5, A7 tugevad inhibiitorid, vastupidi,
ilmutavad steroidhormoonidega koosmanustamisel hoopis indutseerivaid omadusi.

- Naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid võivad kiirendada
östrogeenide ja gestageenide metabolismi üle CYP450 3A4 raja.

- Kliiniliselt võib östrogeenide ja gestageenide kiirenenud metabolism viia toime vähenemisele ja
emakaverejooksu profiili muutusele.

Östrogeenid võivad takistada teiste ravimite metabolismi:
östrogeenid võivad per se inhibeerida ravimeid metaboliseerivaid CYP450 ensüüme konkureeriva
inhibeerimise kaudu. Sellega tuleb eriti arvestada kitsa terapeutilise indeksiga ravimite puhul nagu
- takroliimus ja tsüklosporiin A (CYP450 3A4, 3A3)
- fentanüül (CYP450 3A4)
- teofülliin (CYP450 1A2).
Kliiniliselt võib see viia mõjutatud ainete plasmataseme tõusule kuni toksiliste kontsentratsioonideni.
Seega võib olla näidustatud hoolikas ravimi kontsentratsiooni jälgimine pikema ajaperioodi jooksul
ning vajadusel takroliimuse, fentanüüli, tsüklosporiin A ja teofülliini annuse vähendamine.

Femoston ei ole raseduse ajal näidustatud. Kui Femoston'i ravi ajal rasestutakse, tuleb ravi otsekohe
lõpetada.

Praeguseks hästi läbiviidud epidemioloogilised uuringud ei näidanud östrogeeni ja gestageeni
kombinatsiooni teratogeenset ega lootetoksilist toimet.
Puuduvad piisavad andmed östradiooli/düdrogesterooni kasutamise kohta rasedatel naistel.

Imetamine
Femoston ei ole imetamise ajal näidustatud.

Femoston ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud ravimi kõrvaltoimed östradiooli/düdrogesterooniga
ravitud patsientidel on peavalu, kõhuvalu, rindade hellus/valulikkus ja seljavalu.

Kliinilistes uuringutes (n=4929) on täheldatud alltodud sagedustega järgmisi kõrvaltoimeid:

MedDRA- Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
organsüsteemi
≥1/10
≥1/100 kuni <1/10
≥1/1000 kuni
≥1/10 000 kuni
klasside andmebaas
<1/100
<1/1000
Infektsioonid ja

Vaginaalne


infestatsioonid
kandidiaas
Hea-,


Leiomüoomi

pahaloomulised ja
suuruse
täpsustamata
muutused
kasvajad (sealhulgas

tsüstid ja polüübid)
Immuunsüsteemi


Ülitundlikkus-

häired
reaktsioonid
Psühhiaatrilised

Depressioon,
Libiido

häired
närvilisus
muutused

Närvisüsteemi
Peavalu
Migreen,


häired
pearinglus
Südame häired



Müokardiinfarkt
Vaskulaarsed


Venoosne

häired
trombemboolia*
Seedetrakti häired
Kõhuvalu
Iiveldus,


oksendamine,
kõhupuhitus
Maksa ja sapiteede


Maksafunkt-

häired
siooni häired,
mõnikord
asteenia ja
üldise halva
enesetunde,
nahakollasuse ja
MedDRA- Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
organsüsteemi
≥1/10
≥1/100 kuni <1/10
≥1/1000 kuni
≥1/10 000 kuni
klasside andmebaas
<1/100
<1/1000
kõhuvaluga,
sapipõie
haigused
Naha ja

Allergilised

Angioödeem,
nahaaluskoe
nahareaktsioonid,
vaskulaarne
kahjustused
lööve, urtikaaria,
purpur
pruritus

Lihas-skeleti ja
Seljavalu



sidekoe kahjustused
Reproduktiivse
Rindade
Menstruatsiooni-
Rindade

süsteemi ja
valulikkus/
häired (sh
suurenemine,
rinnanäärme häired tundlikkus
menopausijärgnem
premenstruaal-
äärimine,
ne sündroom
metrorraagia,

menorraagia, oligo-
/amenorröa,
ebaregulaarne
menstruatsioon,
düsmenorröa, valu
vaagna piirkonnas,
voolus
emakakaelast
Üldised häired ja

Asteenilised


manustamiskoha
seisundid (asteenia,
reaktsioonid
väsimus, jõuetus),
perifeersed tursed
Uuringud

Kehakaalu
Kehakaalu

suurenemine
vähenemine

*vt allpool lisainfot

Rinnanäärmevähi tekkerisk
- Enam kui 5 aastat östrogeen-gestageen kombineeritud ravi võtnud naistel on täheldatud
rinnanäärmevähi tekkeriski kuni 2-kordset suurenemist.
- Ainult östrogeen-ravi kasutajatel on igasugune risk oluliselt madalam kui östrogeen-gestageen
kombinatsiooni kasutajatel.
- Riski tase sõltub kasutamise kestusest (vt lõik 4.4).
- Suurima randomiseeritud platseebokontrolliga uuringu (WHI uuring) ja suurima
epidemioloogilise uuringu (MWS) tulemused on järgnevad:

Million Women uuring - eeldatav rinnanäärmevähi tekkerisk pärast 5 aastast kasutamist
Lisajuhud 1000
HAR
Vanusevahemik
Risksuhe ja
Lisajuhud 1000 HAR kasutaja kohta 5 aasta
mittekasutaja
(aastad)
95% CI#
jooksul (95% CI)
kohta 5 aasta
jooksul1

Ainult östrogeeni sisaldav HAR
50-65
9-12
1,2
1-2 (0-3)

Östrogeen-gestageen kombinatsioon
50-65
9-12
1,7
6 (5-7)


1 lähteväärtuse esinemissagedus arenenud riikides
# üldine riskisuhe. Riskisuhe ei ole püsiväärtus, vaid suureneb ajalise kestusega.
Märkus: rinnanäärmevähi esinemissagedus erineb EL riikides, rinnanäärmevähi lisajuhtude arv
muutub proportsionaalselt.


US WHI uuringud - rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5 aastast kasutamist
Vanusevahemik Esinemissagedus 1000
Lisajuhud 1000 HAR kasutaja
Riskisuhe ja 95%
(aastad)
naise kohta platseebo
kohta 5 aasta jooksul (95%CI)
CI
rühmas 5 aasta jooksul

CEE ainult östrogeen
50-79
21
0,8 (0,7 - 1,0)
-4 (-6 - 0)2

CEE+MPA östrogeen ja gestageen‡
50-79
17
1,2 (1,0 - 1,5)
+4 (0 - 9)
2 WHI uuringus emakata naised, kellel rinnanäärmevähi tekkerisk ei suurenenud
‡ ravi esimese 5 aasta jooksul riski suurenemist ei esinenud kui analüüsiti naisi, kes varem ei olnud
HAR kasutanud: pärast 5 aastat oli risk suurem kui mittekasutajatel.

Endomeetriumivähi tekkerisk

Postmenopausis emakaga naised
Endomeetriumivähi tekkerisk on ligikaudu 5 naisel 1000-st emakaga HAR mittekasutajast.

Emakaga naistel ainult östrogeeni sisaldava HAR kasutamine ei ole soovitatav, kuna see suurendab
endomeetriumivähi tekkeriski (vt lõik 4.4).
Sõltuvalt ainult östrogeeni sisaldava ravi kestusest ja östrogeeni annusest, varieerub
epidemioloogilistes uuringutes endomeetriumivähi tekkeriski suurenemine vahemikus 10 ja 55
lisajuhtu iga 1000 naise kohta vanuses 50...65.

Gestageeni lisamine ainult östrogeeni sisaldavale ravile vähemalt 12 päeval tsükli jooksul võib
ennetada riski suurenemist. Million Women uuringus ei esinenud kombineeritud HAR (järjestikuline
või pidev) kasutamisel 5 aasta jooksul endomeetriumivähi tekkeriski suurenemist (RR 1,0 (0,8…1,2)).

Munasarjavähk

Pikaaegne ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeen-gestageen kombinatsiooni HAR kasutamist on
seostatud munasarjavähi tekkeriski vähese suurenemisega. Viis aastat kestnud Million Women
uuringus HAR kasutamisel esines 1 lisajuht 2500 kasutaja kohta.

Venoosse trombemboolia tekkerisk

HAR seostatakse venoosse trombemboolia (VTE) 1,3...3 kordse suhtelise riski suurenemisega, sh
süvaveenide tromboos või kopsuemboolia. Selliste juhtude esinemissagedus on tõenäolisem HAR
kasutamise esimesel aastal (vt lõik 4.4). WHI uuringu tulemused on järgnevad:

WHI uuringud - VTE lisarisk pärast 5 aastast kasutamist
Vanusevahemik
Esinemissagedus 1000
Riskisuhe ja 95%CI Lisajuhud 1000 HAR
(aastad)
naise kohta platseebo
kasutaja kohta
rühmas 5 aasta jooksul
Suukaudne ainult östrogeen3
50-59
7
1,2 (0,6 - 2,4)
1 (-3 - 10)
Suukaudne kombineeritud östrogeen-gestageen
50-59
4
2,3 (1,2 - 4,3)
5 (1 - 13)
3 Uuringus emakata naised

Pärgarterite haiguse tekkerisk
Pärgarterite haiguse tekkerisk on vähesel määral suurenenud kombineeritud östrogeen/gestageen HAR
kasutajatel vanuses üle 60 eluaasta (vt lõik 4.4).

Isheemilise insuldi tekkerisk
Ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeen-gestageen ravi kasutamist on seostatud isheemilise insuldi
suhtelise riski 1,5 kordse suurenemisega. HAR kasutamise ajal hemorraagilise insuldi tekkerisk ei ole
suurenenud.

Suhteline risk ei sõltu east ega kasutamise ajast, aga riski lähteväärtus on east sõltuv, HAR kasutavatel
naistel suureneb üldine insuldi tekkerisk ea suurenedes (vt lõik 4.4).

WHI kombineeritud uuringud - isheemilise insuldi4 lisariskid kasutamisel 5 aasta jooksul
Vanusevahemik
Esinemissagedus 1000
Riskisuhe ja
Lisajuhud 1000
(aastad)
naise kohta platseebo
95% CI
HAR kasutaja kohta 5
rühmas 5 aasta jooksul
aasta jooksul
50-59
1,3 (1,1 - 1,6)
3 (1 - 5)
4 Isheemilist ja hemorraagilist insulti ei eristatud

Teiste östrogeeni/gestageeni (sh östradiooli/düdrogesterooni) preparaatidega seoses on kirjeldatud
järgmisi kõrvaltoimeid:

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad:
Östrogeen-sõltuvad nii hea- kui ka pahaloomulised kasvajad, s.h endomeetriumivähk, munasarja vähk.
Gestageen-sõltuva neoplasma mõõtmete suurenemine, nt meningioom.

Vere ja lümfisüsteemi häired:
Hemolüütiline aneemia

Immuunsüsteemi häired:
Süsteemne erütematoosne luupus

Ainevahetus- ja toitumishäired:
Hüpertriglütserideemia

Närvisüsteemi häired:
Võimalik dementsus, korea, epilepsia ägenemine

Silma kahjustused:
Kontaktläätsede talumatus, sarvkesta kurvatuuri järsenemine

Vaskulaarsed häired:
Arteriaalne trombemboolia

Seedetrakti häired:
Pankreatiit (olemasoleva hüpertriglütserideemiaga naistel)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Multiformne erüteem, nodoosne erüteem, kloasmid ja melasmid, mis võivad pärast ravimi võtmise
lõpetamist püsida

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:
Jalgade krambid

Neerude ja kuseteede häired:
Uriinipidamatus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:
Fibrotsüstiline rindade haigus, emakakaela erosioon

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired:
Porfüüria ägenemine

Uuringud:
Kilpnäärme hormoonide koguhulga suurenemine

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Femoston'iga ei ole üleannustamisest teatatud.

Nii östradiool kui düdrogesteroon on madala toksilisusega ained. Üleannustamisel võib tekkida
iiveldus, oksendamine, rindade tundlikkus pearinglus, kõhuvalu, unisus/väsimus ja ärajätu verejooks.
Tõenäoliselt puudub vajadus spetsiifiliseks sümptomaatiliseks raviks. Ülalnimetatud informatsioon
kehtib ka üleannustamise kohta lastel.

Farmakoterapeutiline rühm: urogenitaalsüsteem ja suguhormoonid, gestageenide ja östrogeenide
muutuvad kombinatsioonid,
ATC-kood: G03FB08.

Östradiool
Toimeaine on sünteetiline 17β-östradiool, mis on keemiliselt ja bioloogiliselt identne inimese
endogeense östradiooliga. See asendab östrogeeni menopausis naistel ja leevendab menopausiga
seotud sümptomeid.
Östrogeenid ennetavad luude hõrenemist pärast menopausi või ovariektoomiat.

Düdrogesteroon
Düdrogesteroon on suukaudselt toimiv gestageen, mille aktiivsus on võrreldav parenteraalselt
manustatud progesterooniga.
Östrogeenid edendavad endomeetriumi kasvu, antiöstrogeenid suurendavad endomeetriumi
hüperplaasia ja vähi tekkeriski. Progestageeni lisamine vähendab tunduvalt naistel, kellel ei ole
teostatud hüsterektoomiat, östrogeenidega seotud endomeetriumi hüperplaasia tekkeriski.

Kliiniliste uuringute andmed

- Östrogeenivaeguse sümptomite ja verejooksude leevenemine.
- Klimakteeriliste vaevuste leevenemine saavutati esimeste ravinädalate jooksul.

76% naistest esinesid regulaarsed ärajätuverejooksud keskmise kestusega 5 päeva. Ärajätuverejooksud
algasid peamiselt 28. tsüklipäeval. Läbimurdeveritsused ja/või määrimine ilmnesid 23% naistest
esimesel kolmel ravikuul ja 15% naistest 10…12. ravikuul. Amenorröad (verejooksu ja määrimise
puudumine) esines esimese raviaasta jooksul 21% tsüklitest

- Osteoporoosi preventsioon
Östrogeenide vaegust menopausi ajal seostatakse luu suurenenud ainevahetuse ja luutiheduse
vähenemisega. Östrogeenide toime luu mineraalide tihedusele on annusest sõltuv. Kaitsetoime tundub
10
olema sama pikk kui ravi kestus. Pärast hormoonasendusravi katkestamist kaob luumass samal määral
ravi mittesaanud naistega.
WHI uuringu kogemused ja metaanalüüsiga uuringud näitavad, et hormoonasendusravi, üksi või
kombinatsioonis gestageeniga - manustatuna peamiselt tervetele naistele - vähendab puusaluu,
selgroolülide ja teiste osteoporootiliste murdude riski. Hormoonasendusravi võib ka ära hoida
luumurdude teket madala luutihedusega naistel ja/või teadaoleva osteoporoosi korral, kuid kogemused
selle kinnitamiseks on piiratud.

Femoston 1/10 puhul oli lumbaarlülide LMT (luude mineraalne tihedus) 5,2% ± 3,8% (keskmine ±
SH), naiste osakaal, kellel ei esinenud lumbaarlüli LMT muutust või esines LMT suurenemine, oli
93,0%. Femoston mõjutas ka puusa LMT-d.
Pärast kaheaastast ravi Femoston 1/10-ga, oli LMT suurenemine reieluu kaelas 2,7% ± 4,2%
(keskmine ± SH), trohhanteris 3,5% ± 5,0% (keskmine ± SH) ja Wards’i kolmnurgas 2,7% ± 6,7%
(keskmine ± SH).
Nende naiste osakaal, kelle LMT püsis kolmes puusapiirkonnas pärast ravi Femoston 1/10-ga
samasugune või suurenes, oli 67...78%.

Östradiool
- Imendumine
Östradiooli imendumine sõltub osakese suurusest: vastupidiselt suukaudselt manustatud kristallilisele
östradioolile, mis imendub halvasti, imendub mikroniseeritud östradiool seedetraktist täielikult.

Järgnevas tabelis on esitatud östradiooli (E2), östriooni (E1) ja östroonsulfaadi (E1S) keskmised
tasakaaluoleku farmakokineetilised omadused mikroniseeritud östradiooli iga annuse kohta. Andmete
esitamisel on toodud keskmine (standardhälve).

1 mg östradiool
Omadus
E2
E1
Omadus
E1S
C (pg/ml)
71 (36)
310 (99)
C (ng/ml)
9,3 (3,9)
max
max
C (pg/ml)
18,6 (9,4)
114 (50)
C (ng/ml)
2,099 (1,340)
min
min
C (pg/ml)
30,1 (11,0)
194 (72)
C (ng/ml)
4,695 (2,350)
av
av
AUC

725 (270)
4767 (1857)
AUC

112,7 (55,1)
0-24
0-24
(pg·h/ml)
(ng·h/ml)

- Jaotumine
Östrogeenid võivad olla seondunud või seondumata. Ligikaudu 98...99% östradiooli annusest seondub
plasmavalkudega, millest ligikaudu 30...52% on seotud albumiiniga ja 46...69% suguhormoone siduva
globuliiniga (SHBG).

- Metabolism
Pärast suukaudset manustamist metaboliseerub östradiool laialdaselt. Peamised konjugeerimata ja
konjugeeritud metaboliidid on östroon ja östroonsulfaat. Need metaboliidid aitavad kaasa östrogeeni
toimele, kas siis otseselt või pärast östradiooliks muundumist. Östroonsulfaat võib läbida
enterohepaatilise ringe.

- Eliminatsioon
Peamised ühendid uriinis on östrooni ja östradiooli glükuroniidid. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on
vahemikus 10…16 tundi.
Östrogeenid erituvad imetava ema rinnapiima.

- Seos annuse ja ajaga
Pärast Femoston’i suukaudset manustamist üks kord päevas saavutas östradiooli kontsentratsioon
tasakaaluseisundi umbes viie päeva pärast.
Üldjuhul saavutati tasakaalukontsentratsioon 8…11-päevase annustamise jooksul.

11
Düdrogesteroon
- Imendumine
Pärast suukaudset manustamist imendub düdrogesteroon kiiresti, kusjuures T on vahemikus
max
0,5…2,5 tundi. Düdrogesterooni absoluutne biosaadavus (suukaudne annus 20 mg versus intravenoosse
infusiooni annus 7,8 mg) on 28%.

Järgnevas tabelis on esitatud düdrogesterooni (D) ja dihüdrodüdrogesterooni (DHD) keskmised
tasakaaluoleku farmakokineetilised omadused. Andmete esitamisel on toodud keskmine (standardhälve).

Düdrogesteroon 10 mg
Omadus
D
DHD
C (ng/ml)
2,54 (1,80)
62,50 (33,10)
max
C (ng/ml)
0,13 (0,07)
3,70 (1,67)
min
C (ng/ml)
0,42 (0,25)
13,04 (4,77)
av
AUC
9,14 (6,43)
311,17 (114,35)
0-t
(ng·h/ml)

- Jaotumine
Pärast intravenoosset manustamist on düdrogesterooni tasakaaluseisundi jaotusmaht ligikaudu 1400 l.
Rohkem kui 90% düdrogesteroonist ja DHD-st seondub plasmavalkudele.

- Metabolism
Pärast suukaudset manustamist metaboliseeritakse düdrogesteroon kiiresti DHD-ks. Peamise aktiivse
metaboliidi 20 α-dihüdrodüdrogesterooni (DHD) maksimaalne tase saabub ligikaudu 1,5 tundi pärast
annustamist. DHD tase plasmas on oluliselt kõrgem võrreldes eelühendiga. DHD ja düdrogesterooni
AUC ja C suhted on vastavalt 40 ja 25. Düdrogesterooni ja DHD keskmised poolväärtusajad kõiguvad
max
vastavalt vahemikes 5…7 ja 14…17 tundi. Kõikide metaboliitide ühine iseloomulik omadus on
eelühendi 4,6-een-3-oon konfiguratsiooni säilimine ja 17α-hüdroksülisatsiooni puudumine. See seletab
düdrogesterooni östrogeense ja androgeense toime puudumist.

- Eliminatsioon
Pärast märgistatud düdrogesterooni suukaudset manustamist eritub keskmiselt 63% annusest uriiniga.
Plasma kogukliirens on 6,4 l/min. Täielik eritumine toimub 72 tunni jooksul. DHD esineb uriinis
peamiselt glükuroonhappe konjugaadina.

- Seos annuse ja ajaga
Üksik- ja korduvate annuste farmakokineetika on lineaarne suukaudse annuse vahemikus 2,5…10 mg.
Üksik- ja korduvate annuste kineetika võrdlemisel selgus, et düdrogesterooni ja DHD farmakokineetika
ei muutu korduval annustamisel. Tasakaaluseisund saavutatakse 3-päevase ravi järel.

Puuduvad prekliinilised ohutusandmed lisaks nendele, mis juba on esitatud ravimi omaduste kokkuvõtte
(SPC) teistes peatükkides, mis oleks arstile sihtmärkpopulatsioonile väljakirjutamiseks asjakohased.

Laktoosmonohüdraat
Hüpromelloos
Maisitärklis
Kolloidne veevaba ränidioksiid
Magneesiumstearaat
Värvained

12
Toimeained tabletis
Tableti värvus
Värvained
1 mg östradiool
valge
Oprady Y-1-7000:
Titaandioksiid (E171),
hüpromelloos, makrogool
400
10 mg düdrogesterooni ja 1 mg östradiooli
hall
Oprady II (hall) 85F27664:
Titaandioksiid (E171), must
raudoksiid (E172),
polüvinüülalkohol,
makrogool 3350, talk

Ei kohaldata.

3 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Tabletid on pakendatud 28 või 3 x 28 kaupa blisterpakendisse.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Blisterpakend on valmistatud PVC/PVDC või PVC kilest, mida katab alumiiniumfoolium.

Erinõuded puuduvad.