LORTANDA

Toimeained: letrosool

Ravimi vorm: õhukese polümeerikattega tablett

Ravimi tugevus: 2,5mg 30TK

Retseptiravim

Seotud teemad

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Ravimi patsiendi infolehe PDF

1. Mis ravim on LORTANDA ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Lortanda ja kuidas see toimib
Lortanda sisaldab toimeainena letrosooli. See kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse aromataasi
inhibiitoriteks. See on hormonaalne (ehk „endokriinne“) rinnavähi ravim. Rinnavähi kasvu
stimuleerivad sageli naissuguhormoonid - östrogeenid. Lortanda vähendab östrogeenide hulka,
blokeerides östrogeenide tootmises osaleva ensüümi (aromataas) ning seeläbi takistab rinnavähi kasvu,
mis vajab kasvamiseks östrogeene. Selle tulemusena aeglustub või peatub kasvajarakkude areng ja/või
levik teistesse kehapiirkondadesse.

Milleks Lortanda't kasutatakse
Lortanda't kasutatakse rinnavähi raviks naistel, kellel on menopaus, st menstruatsioonid on lõppenud.
Samuti kasutatakse seda kasvaja taastekke vältimiseks. Seda võib kasutada esmavaliku ravimina enne
rinnavähi kirurgilist ravi juhul, kui kohene operatsioon ei ole sobiv või esmavaliku ravimina pärast
rinnavähi operatsiooni või pärast 5 aastat kestnud ravi tamoksifeeniga. Lortanda't kasutatakse ka
rinnavähi leviku takistamiseks teistesse kehapiirkondadesse kaugelearenenud rinnavähiga patsientidel.

Kui teil on küsimusi selle kohta, kuidas Lortanda toimib või miks see ravim teile välja on kirjutatud,
siis küsige oma arstilt.

2. Mida on vaja teada enne LORTANDA võtmist

Järgige hoolikalt kõiki arsti juhiseid. Need võivad erineda selles infolehes toodud üldisest
informatsioonist.

Ärge võtke Lortanda't
- kui te olete letrosooli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes
allergiline,
- kui teil esinevad veel menstruatsioonid, see tähendab, kui teil pole veel saabunud menopaus,
- kui te olete rase,
- kui te toidate last rinnaga.

Kui mõni eespool nimetatutest kehtib teie kohta, siis ärge võtke seda ravimit ja konsulteerige oma
arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud
Enne Lortanda võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
- kui teil on raske neeruhaigus,
- kui teil on raske maksahaigus,
- kui teil on olnud osteoporoosi või luumurde (vt ka lõik 3 „Jälgimine Lortanda võtmise ajal“).
Teavitage oma arsti, kui teil on mõni eespool nimetatud seisunditest. Teie arst arvestab sellega teie
ravi ajal Lortanda'ga.

Lapsed ja noorukid (alla 18-aasta)
Lapsed ja noorukid ei tohi seda ravimit kasutada.

Eakad (65-aastased ja vanemad)
65-aastased ja vanemad inimesed võivad seda ravimit võtta samas annuses kui teised täiskasvanud.

Muud ravimid ja Lortanda
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes
muid ravimeid.

Rasedus, imetamine ja viljakus
- Te võite Lortanda't võtta üksnes juhul, kui teil on saabunud menopaus. Sellele vaatamata
peaks teie arst arutama teiega tõhusate rasestumisvastaste meetodite kasutamist, sest te võite ravi ajal
Lortanda'ga siiski rasestuda.
- Ärge võtke Lortanda't, kui te olete rase või toidate last rinnaga, sest Lortanda võib kahjustada
teie last.
Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Kui tunnete pearinglust, väsimust, unisust või üldist halba enesetunnet, siis ärge juhtige autot ega
kasutage tööriistu või masinaid enne, kui need nähud mööduvad.

Lortanda sisaldab laktoosmonohüdraati
Lortanda sisaldab laktoosi (piimasuhkur). Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate
te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

3. Kuidas LORTANDA võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski
kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Tavaline annus on üks Lortanda tablett üks kord ööpäevas. Võtke Lortanda't iga päev ühel ja samal
kellaajal, sest see aitab teil tablettide võtmist meeles pidada.

Tableti võib võtta koos toiduga või ilma ja see tuleb alla neelata tervelt koos klaasitäie vee või mõne
muu vedelikuga.

Kui kaua tuleb Lortanda't võtta
Jätkake Lortanda võtmist iga päev nii kaua, kui arst on teile öelnud. Teil võib olla vajalik seda võtta
mitu kuud või isegi mitu aastat. Kui teil on küsimusi selle kohta kui kaua peate Lortanda't võtma, siis
pidage nõu oma arstiga.

Jälgimine Lortanda võtmise ajal
Te võite seda ravimit võtta üksnes range meditsiinilise järelevalve all. Teie arst jälgib pidevalt teie
seisundit, et kontrollida, kas ravim avaldab soovitud toimet.

Lortanda võib põhjustada teie luude hõrenemist või luukoe kadu (osteoporoos) seoses östrogeenide
sisalduse vähenemisega teie organismis. Arst võib otsustada mõõta teie luude tihedust (osteoporoosi
jälgimise meetod) enne ravi, ravi ajal ning pärast ravi.

Kui te võtate Lortanda't rohkem kui ette nähtud
Kui te olete võtnud liiga palju Lortanda't või kui keegi teine kogemata võtab teie tablette, siis võtke
kohe ühendust oma arsti või haiglaga. Näidake neile ravimi pakendit. Vajalik võib olla meditsiiniline
ravi.

Kui te unustate Lortanda't võtta
- Kui on peaaegu kätte jõudnud järgmise annuse võtmise aeg (nt 2…3 tunni jooksul), siis jätke
ununenud annus võtmata ning võtke järgmine annus ettenähtud ajal.
- Muudel juhtudel võtke ununenud annus niipea, kui see teile meenub ning seejärel jätkake
tablettide võtmist nii nagu varem.
- Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Lortanda võtmise
Ärge lõpetage Lortanda võtmist enne, kui arst teile seda ütleb. Vaadake ka eestpoolt lõiku "Kui kaua
tuleb Lortanda't võtta".

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Enamik kõrvaltoimeid on kerge kuni keskmise raskusega ning kaovad tavaliselt ravi ajal mõne päeva
kuni mõne nädala jooksul.

Mõned kõrvaltoimed, nagu kuumahood, juuste väljalangemine või verejooks tupest, võivad olla
põhjustatud östrogeenide puudusest teie organismis.

Ärge ehmuge sellest võimalike kõrvaltoimete loetelust. Teil ei pruugi esineda mitte ühtegi neist
kõrvaltoimetest.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised.
Harva või aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad mõjutada 1 kuni 100 inimest 10000-st
patsiendist):
- Nõrkus, halvatus või tundlikkuse kadu mistahes kehaosas (enamasti jalas või käes),
koordinatsiooni kadumine, iiveldus või kõne- või hingamisraskus (ajuhaiguse, nt insuldi nähud).
- Äkiline pigistav valu rindkeres (südamehaiguse ilmingud).
- Hingamisraskus, valu rindkeres, minestus, kiire südamerütm, sinakas nahavärvus või äkki
tekkiv valu käes, sääres või labajalas (trombi tekkimise ilmingud).
- Paistetus ja punetus piki veeni, mis on katsumisel äärmiselt hell ning võib-olla valulik.
- Kõrge palavik, külmavärinad või suuhaavandid infektsioonide tõttu (vere valgeliblede
puudus).
- Raske püsiv ähmane nägemine.
Kui teil tekib mõni ülatoodud kõrvaltoimetest, rääkige sellest otsekohe oma arstile.

Samuti peate teavitama oma arsti otsekohe, kui teil tekib ravi ajal Lortanda'ga mistahes järgmistest
sümptomitest:
- Peamiselt näo- ja kõriturse (allergilise reaktsiooni nähud).
- Naha ja silmavalgete kollasus, iiveldus, isutus, tumedat värvi uriin (maksapõletiku
sümptomid).
- Lööve, nahapunetus, villid huultel, silmadel või suus, naha ketendus, palavik (nahakahjustuse
sümptomid).

Mõned kõrvaltoimed võivad esineda väga sageli. Need kõrvaltoimed võivad esineda enam kui 10
patsiendil 100-st.
- Kuumahood
- Vere kolesteroolisisalduse tõus (hüperkolesteroleemia)
- Väsimus
- Suurenenud
higistamine
- Valu luudes ja liigestes (artralgia)
Teavitage oma arsti, kui mõni neist kõrvaltoimetest teid mõjutab tõsiselt.

Mõned kõrvaltoimed võivad esineda sageli. Need kõrvaltoimed võivad esineda vahemikus 1 kuni 10
patsiendil 100-st
- Nahalööve
- Peavalu
- Pearinglus
- Üldine halb enesetunne
- Seedetrakti häired, nagu iiveldus, oksendamine, seedehäired, kõhukinnisus, kõhulahtisus
- Söögiisu suurenemine või vähenemine
- Lihasvalu
- Luude hõrenemine või luukoe kadu (osteoporoos), mis võib viia mõnel juhul luumurdudeni
(vt ka lõik 3 „Jälgimine Lortanda võtmise ajal“)
- Käsivarte, labakäte, jalgade ja pahkluude turse
- Depressioon
- Kehakaalu
suurenemine
- Juuste
väljalangemine
- Vererõhu kõrgenemine (hüpertensioon)
- Kõhuvalu
- Nahakuivus
- Tupeverejooks
Rääkige oma arstile kui mõni neist kõrvaltoimetest mõjutab teid tõsiselt.

Teised kõrvaltoimed võivad tekkida aeg-ajalt Need kõrvaltoimed võivad esineda 1 kuni 10
patsiendil 1000-st.
- Närvikahjustused, nagu ärevus, närvilisus, ärritatavus, unisus, mäluhäired, uimasus, unetus
- Tundlikkusehäired (eriti puutetundlikkuse häired)
- Silmakahjustused, nagu ähmane nägemine, silma ärritus
- Südamepekslemine,
kiire südametegevus
- Nahakahjustused, nagu sügelus (nõgeslööve)
- Tupevoolus või tupe kuivus
- Liigesejäikus
(artriit)
- Rindade
valulikkus
- Palavik
- Janu, maitse häired, suukuivus
- Limaskestade
kuivus
- Kehakaalu
langus
- Kuseteede infektsioon, sagenenud urineerimine
- Köha
- Ensüümide sisalduse tõus veres
Rääkige oma arstile, kui mõni neist kõrvaltoimetest mõjutab teid tõsiselt.

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla
ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

5. Kuidas LORTANDA säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil. Kõlblikkusaeg viitab
selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära
ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Lortanda sisaldab
- Toimeaine on letrosool. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli.
- Teised koostisosad on laktoosmonohüdraat, maisitärklis, hüpromelloos tüüp 2910,
mikrokristalliline tselluloos, naatriumtärklisglükolaat ja magneesiumstearaat tableti sisus ja
hüpromelloos 6cp, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172), makrogool 400 ja talk
tableti kattes (vt lõik 2).

Kuidas Lortanda välja näeb ja pakendi sisu
Kollased, ümmargused, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega ja diameetriga 6 mm, mõlemalt
küljelt siledad tabletid.

10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti blistris ja karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja
Müügiloa hoidja
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Sloveenia

Tootjad
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Sloveenia

TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Str. 5
27472 Cuxhaven
Saksamaa

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste
nimetustega:
Bulgaaria

Lortanda 2,5 mg филмирани таблетки
Tšehhi Vabariik
Likarda 2,5 mg
Taani
Lortanda
2,5
mg
Filmtabletten
Eesti
Lortanda
Ungari
Lortanda
2,5
mg
filmtabletta
Leedu
Likarda
2,5
mg
plėvele dengtos tabletės
Läti
Likarda
2,5
mg
apvalkotās tabletes
Poola

Lortanda
Rumeenia

Lortanda 2,5 mg comprimate filmate
Sloveenia

Lortanda 2,5 mg filmsko obložene tablete
Slovakkia Lortanda
2,5
mg filmom obalené tablety

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:
KRKA, d.d., Novo Mesto Eesti filiaal
Pärnu mnt 141
11314 Tallinn
Tel. +372 6671658

Infoleht on viimati uuendatud detsembris 2012.



Ravimi omaduste kokkuvõte

Ravimi omaduste kokkuvõtte PDF

1. Ravimpreparaadi nimetus

Lortanda, 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli.

INN. Letrozolum.

Teadaolevat toimet omav abiaine:
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 61,5 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. Ravimvorm

Õhukese polümeerikattega tablett.

Tabletid on kollased, ümmargused, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega ja diameetriga 6 mm,
mõlemalt küljelt siledad.

4. Kliinilised andmed

4.1. Näidustused

• Varases staadiumis hormoonretseptor-positiivse rinnavähi adjuvantravi postmenopausis naistel.
• Hormoonsõltuva invasiivse rinnavähi pikendatud adjuvantravi postmenopausis naistel, kes on
saanud standardset adjuvantravi tamoksifeeniga eelneva 5 aasta jooksul.
• Kaugelearenenud hormoonsõltuva rinnavähi esimese rea ravi postmenopausis naistel.
• Kaugelearenenud rinnavähi retsidiivi või progresseeruva haiguse ravi naistel, kellel on
loomulikule postmenopausile või kunstlikult indutseeritud postmenopausile iseloomulik
endokriinne seisund ning keda on varem ravitud antiöstrogeenidega.
• Hormoonretseptor-positiivse, HER-2 negatiivse rinnavähi neoadjuvantravi postmenopausis
naistel, kui keemiaravi ei sobi ja kohene kirurgiline ravi ei ole näidustatud.

Toimet ei ole tõestatud hormoonretseptor-negatiivse rinnavähiga patsientidel.

4.2. Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud ja eakad patsiendid

Lortanda soovitatav annus on 2,5 mg üks kord ööpäevas. Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine
vajalik.
Kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga patsientidel peab ravi Lortanda’ga jätkuma kuni kasvaprogresseerumiseni.

Adjuvantravi ja laiendatud adjuvantravi korral peab ravi Lortanda'ga jätkuma kuni 5 aastat või kuni
kasvaja retsidiivi ilmnemiseni, ükskõik kumb neist tekib esimesena.

Adjuvantravi korral võib kaaluda ka järjestikuse ravi skeemi (letrosool 2 aastat, millele järgneb
tamoksifeen 3 aastat) (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Neoadjuvantravi korral tuleb ravi Lortanda'ga jätkata 4 kuni 8 kuud kasvaja optimaalse vähenemise
saavutamiseks. Kui ravivastus on ebapiisav, siis tuleb ravi Lortanda'ga lõpetada ning planeerida
kirurgiline ravi ja/või arutada patsiendiga edasisi ravivõimalusi.

Lapsed
Lortanda kasutamine lastel ja noorukitel ei ole soovitatav. Letrosooli ohutus ja efektiivsus lastel ja
noorukitel kuni 17 aasta vanuseni ei ole tõestatud. Piiratud andmete tõttu ei ole võimalik esitada
annustamissoovitusi.

Neerukahjustus
Neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens > 10 ml/min) patsientidel ei ole vaja Lortanda annust
kohandada. Ravimi kasutamise kohta patisentidel, kelle kreatiniini kliirensi on alla 10 ml/min, ei ole
piisavalt andmeid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus
Kerge kuni keskmise raskusega maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass A või B) patsientidel ei ole vaja
Lortanda annust kohandada. Raske maksapuudulikkusega patsientide kohta saadud andmed on
ebapiisavad. Raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass C) patsiente tuleb hoolikat jälgida (vt lõigud
4.4 ja 5.2).

Lortanda't võetakse suukaudselt ja seda võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3. Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Premenopausaalne endokrriinne seisund
• Rasedus (vt lõik 4.6)
• Rinnaga toitmine (vt lõik 4.6)

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Menopausi staatus
Patsientidel, kelle menopausi staatus ei ole selge, peab enne ravi alustamist Lortanda'ga määrama
luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) ja/või östradiooli sisalduse.
Lortanda't võib kasutada üksnes postmenupausile iseloomuliku endokriinse seisundiga naistel.

Neerukahjustus
Letrosooli toimet ei ole uuritud piisaval hulgal patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on alla 10 ml/min.
Selliste patsientide puhul tuleb enne Lortanda manustamist hoolikalt kaaluda võimalikku riski/kasu suhet.

Maksakahjustus
Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass C) olid ravimi süsteemne ekspositsioon ja lõplik
poolväärtusaeg ligikaudu kaks korda suuremad kui tervetel vabatahtlikel. Selliseid patsiente tuleb seetõttu
hoolikalt jälgida (vt lõik 5.2).

Toimed luudele
Letrosool on tugevatoimeline östrogeenisisaldust vähendav aine. Naistel, kellel on anamneesis
osteoporoos ja/või luumurrud või kellel on suurenenud osteoporoosi oht, tuleb enne adjuvantravi või
laiendatud adjuvantravi alustamist määrata luude mineraalset tihedust ning letrosoolravi ajal ja pärast seda
tuleb patsiente jälgida. Vajadusel tuleb alustada osteoporoosi ravi või profülaktikat ja patsienti tuleb
hoolikalt jälgida. Adjuvantravi korral võib sõltuvalt patsiendi ohutusprofiilist kaaluda ka järjestikuse ravi
skeemi (letrosooli 2 aastat, millele järgneb ravi tamoksifeeniga 3 aastat) kasutamist (vt lõik 4.2, 4.8 ja
5.1).

Muud hoiatused
Lertosooli samaaegset kasutamist koos tamoksifeeni, teiste antiöstogeensete või östrogeeni sisaldavate
ravimitega tuleb vältida, sest need ravimid võivad vähendada letrosooli farmakoloogilist toimet (vt lõik
4.5).
Kuna Lortanda tabletid sisaldavad laktoosi, siis ei ole selle kasutamine soovitatav patsientidel, kellel on
harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, raske laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Letrosooli metabolism toimub osaliselt CYP2A6 ja CYP3A4 vahendusel. Tsimetidiin, mis on
nõrgatoimeline mittespetsiifiline CYP450 ensüümide inhibiitor, ei mõjutanud letrosooli
plasmakontsentratsiooni. Tugevatoimeliste CYP450 inhibiitorite toime ei ole teada.

Seni puuduvad kliinilised kogemused letrosooli kasutamise kohta kombinatsioonis östrogeenide või kasvajavastaste ravimitega peale tamoksifeeni. Tamoksifeen, teised antiöstrogeenid või östrogeeni
sisaldavad ravimid võivad vähendada letrosooli farmakoloogilist toimet. Lisaks sellele on tamoksifeeni ja
letrosooli samaaegsel manustamisel täheldatud letrosooli plasmakontsentratsiooni olulist langust.
Letrosooli samaaegset kasutamist koos tamoksifeeni, teiste antiöstrogeensete või östrogeeni sisaldavate
ravimitega tuleb vältida.

Letrosool inhibeerib in vitro tsütokroom P450 isoensüümi 2A6 ja mõõdukalt ka isoensüümi 2C19, kuid
selle kliiniline tähendus ei ole teada. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik letrosooli samaaegsel manustamisel
koos ravimitega, mille eritumine sõltub peamiselt nimetatud isoensüümidest ja mille terapeutiline indeks
on kitsas (näiteks fenütoiin, klopidogreel).

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Perimenopausis või viljastumisvõimelised naised
Letrosooli võivad kasutada üksnes naised, kelle postmenopausaalne seisund on kindlalt tõestatud (vt lõik
4.4). Kuna on teateid naistest, kellel on vaatamata selgele postmenopausaalsele seisundile enne ravi
alustamist taastunud ravi ajal letrosooliga munasarjade funktsioon, peab arst vajadusel patsiendiga
arutama usaldusväärsete rasestumisvastaste meetodite kasutamist.

Rasedus
Arvestades, et letrosooli kasutamisel raseduse ajal on üksikjuhtudel teatatud sünnidefektidest (liitunud
häbememokad, mõlemale soole iseloomulikud genitaalid), võib letrosool põhjustada kaasasündinud
arenguhäireid, kui seda manustatakse raseduse ajal. Loomuuringutes on täheldatud
reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).
Letrosool on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine
Ei ole teada, kas letrosool ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Võimalikku riski
vastsündinule/imikule ei saa välistada.

Letrosool on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus
Letrosooli farmakoloogiliseks toimeks on östrogeenide tootmise vähendamine ensüüm aromataasi
inhibeerimise teel. Premenopausis naistel põhjustab östrogeenide sünteesi inhibeerimine
tagasisidemehhanismi kaudu gonadotropiini (LH, FSH) sisalduse suurenemise. Suurenenud FSH sisaldus
kordamööda stimuleerib folliikulite kasvu ning võib põhjustada ovulatsiooni.

4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Letrosoolil on minimaalne toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kuna letrosooli
kasutamise ajal on täheldatud väsimust ja pearinglust ning aeg-ajalt on teatatud unisust, soovitatakse autot
juhtida ja masinaid käsitseda ettevaatusega.

4.8. Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte
Andmed letrosooli kõrvaltoimete esinemissageduse kohta põhinevad peamiselt kliiniliste uuringute
andmetel.

Kõrvaltoimed tekkisid metastaseerunud protsessi ravi korral kuni ligikaudu ühel kolmandikul letrosooliga
ravitud patsientidest ning adjuvantravi ja ka laiendatud adjuvantravi korral kuni ligikaudu 80%
patsientidest. Enamik kõrvaltoimetest tekkis ravi esimestel nädalatel.

Kliinilistes uuringutes täheldati kõrvaltoimetest kõige sagedamini kuumahoogusid, hüperkolesteroleemiat,
artralgiat, väsimust, suurenenud higistamist ja iiveldust.
Olulisteks kõrvaltoimeteks, mis võivad ka esineda letrosooli manustamisega on: luustikuga seotud
kõrvaltoimed, nagu osteoporoos ja/või luumurrud ning kardiovaskulaarsed tüsistused (sealhulgas
tserebrovaskulaarsed ja trombemboolilised tüsistused). Nimetatud kõrvaltoimete esinemissageduse
kategooriad on toodud tabelis 1.

Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabeli kujul.
Andmed letrosooli kõrvaltoimete esinemissageduse kohta põhinevad peamiselt kliinilistes uuringutes
kogutud andmetel.

Letrosooliga tehtud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed on esitatud
tabelis 1.

Tabel 1

Kõrvaltoimed on esitatud esinemissageduste järgi, kõige sagedasemad eespool, kasutades järgmist
konventsiooni: väga sage ≥ 10%, sage ≥ 1% kuni < 10%, aeg-ajalt ≥ 0,1% kuni < 1%, harv ≥ 0,01% kuni
< 0,1%, väga harv < 0,01%, teadmata (esinemissagedust ei saa olemasolevate andmete alusel hinnata).

Infektsioonid ja infestatsioonid
Aeg-ajalt:
kuseteede infektsioon
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Aeg-ajalt:
kasvajast tingitud valu1
Vere ja lümfisüsteemi häired
Aeg-ajalt:
leukopeenia
Immuunsüsteemi häired
Teadmata:
anafülaktiline reaktsioon
Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage:
hüperkolesteroleemia
Sage:
anoreksia, söögiisu suurenemine
Psühhiaatrilised häired
Sage:
depressioon
Aeg-ajalt:
ärevus (sealhulgas närvilisus), ärritatavus
Närvisüsteemi häired
Sage:
peavalu, pearinglus
Aeg-ajalt:
unisus, unetus, mäluhäired, tundlikkuse häired (sealhulgas paresteesia ja
hüpesteesia), maitsetundlikkuse häired, ajuveresoonkonna atakid
Silma kahjustused
Aeg-ajalt:
katarakt, silma ärritusnähud, ähmane nägemine
Südame häired
Aeg-ajalt:
südamepekslemine1, tahhükardia, isheemilised kardiaalsed tüsistused
(sealhulgas esmakordselt tekkinud või süvenev stenokardia, kirurgilist ravi
vajav stenokardia, müokardiinfarkt ja müokardiisheemia)
Vaskulaarsed häired
Väga sage:
kuumahood
Sage:
hüpertensioon
Aeg-ajalt:
tromboflebiit (sealhulgas pindmiste ja süvaveenide tromboflebiit)
Harv:
kopsuemboolia, arteriaalne tromboos, ajuinfarkt
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt:
düspnoe, köha
Seedetrakti häired
Sage:
iiveldus, düspepsia, kõhukinnisus, kõhuvalu, kõhulahtisus, oksendamine
Aeg-ajalt:
suukuivus, stomatiit1
Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt:
maksaensüümide aktiivsuse tõus
Teadmata:
hepatiit
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage:
suurenenud higistamine
Sage:
alopeetsia, lööve (sealhulgas erütematoosne, makulopapulaarne,
psoriaasilaadne ja vesikulaarne lööve), naha kuivus
Aeg-ajalt:
nahasügelus, urtikaaria
Teadmata:
angioödeem, toksiline epidermaalne nekrolüüs, multiformne erüteem
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Väga sage:
liigesvalu
Sage:
lihasvalu, luuvalu1, osteoporoos, luumurrud
Aeg-ajalt:
artriit
Neerude ja kuseteede häired
Aeg-ajalt:
sagenenud urineerimine
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Sage:
tupeverejooks
Aeg-ajalt:
tupevoolus, tupekuivus, rindade valulikkus
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage:
väsimus (sealhulgas asteenia ja halb enesetunne)
Sage:
perifeersed tursed
Aeg-ajalt:
üldised tursed, limaskestade kuivus, janu, püreksia
Uuringud
Sage:
kehakaalu tõus
Aeg-ajalt:
kehakaalu langus
1 Neid kõrvaltoimeid täheldati üksnes metastaatilise haigusega patsientidel.

Mõningaid kõrvaltoimeid on adjuvantravi korral täheldatud ülaltoodust oluliselt erineva
esinemissagedusega. Alljärgnevates tabelites on esitatud informatsioon oluliste erinevuste kohta letrosooli
vs. tamoksifeeni monoteraapia ning letrosooli ja tamoksifeeni järjestikuse kasutamise korral.

Tabel 2. Letrosooli adjuvantne monoteraapia vs. tamoksifeeni monoteraapia - kõrvaltoimed, mille
esinemissagedus oli oluliselt erinev


Letrosooli esinemissageduse
Tamoksifeeni
määr
esinemissageduse määr
Luumurd
10,1% (13,8%)
7,1% (10,5%)
Osteoporoos
5,1% (5,1%)
2,7% (2,7%)
Trombemboolilised tüsistused
2,1% (2,9%)
3,6% (4,5%)
Müokardiinfarkt
1,0% (1,5%)
0,5% (1,0%)
Endomeetriumi hüperplaasia/
0,2% (0,4%)
2,3% (2,9%)
endomeetriumivähk
Märkus: ravi kestuse mediaanväärtus oli 60 kuud. Kõrvaltoimetest teavitamise periood on raviperiood
pluss 30 päeva pärast ravi lõpetamist.
Sulgudes toodud protsendid tähistavad kõrvaltoime esinemissagedust mis tahes ajal pärast
randomiseerimist, sealhulgas uuringujärgne raviperiood. Jälgimisperioodi pikkuse mediaanväärtus oli
73 kuud.

Tabel 3. Järjestikune ravi vs. letrosooli monoteraapia - kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli
oluliselt erinev


Letrosooli
Letrosool- Tamoksifeen- monoteraapia
>tamoksifeen
>letrosool
Luumurrud
9,9%
7,6%*
9,6%
Endomeetriumi
0,7%
3,4%**
1,7%**
proliferatiivsed häired
Hüperkolesteroleemia
52,5%
44,2%*
40,8%*
Kuumahood
37,7%
41,7%**
43,9%**
Tupeverejooks
6,3%
9,6%**
12,7%**
* Oluliselt vähem kui letrosooli monoteraapia korral.
** Oluliselt rohkem kui letrosooli monoteraapia korral
Märkus: kõrvaltoimetest teavitamise periood on ravi ajal või 30 päeva vältel pärast ravi lõpetamist.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Südamega seotud kõrvaltoimed
Adjuvantravi korral täheldati lisaks tabelis 2 kirjeldatutele veel järgmisi kõrvaltoimeid letrosoolil ja
tamoksifeenil vastavalt (raviperioodi kestuse mediaanväärtus 60 kuud pluss 30 päeva): kirurgilist ravi
vajav stenokardia (1,0% vs. 1,0%), südamepuudulikkus (1,1% vs. 0,6%), hüpertensioon (5,6% vs. 5,7%),
ajuinsult/transitoorne ajuisheemia (2,1% vs. 1,9%).

Laiendatud adjuvantravi korral täheldati letrosooli (raviperioodi kestuse mediaanväärtus 5 aastat) ja
platseebo korral (raviperioodi kestuse mediaanväärtus 3 aastat) järgmisi kõrvaltoimeid vastavalt:
kirurgilist ravi vajav stenokardia (0,8% vs. 0,6%), esmakordselt tekkinud stenokardia või stenokardia
süvenemine (1,4% vs. 1,0%), müokardiinfarkt (1,0% vs. 0,7%), trombembooliline tüsistus* (0,9% vs.
0,3%), insult/transitoorne ajuisheemia* (1,5% vs. 0,8%).

Kõrvaltoimete, mis on tähistatud „*“-ga, esinemissagedus oli kahes ravirühmas statistiliselt olulisel määral
erinev.

Luudega seotud kõrvaltoimed
Luudega seotud ohutusandmed adjuvantravi korral on esitatud tabelis 2.

Laiendatud adjuvantravi korral täheldati oluliselt suuremal osal letrosooliga ravitud patsientidel luumurde
või osteoporoosi (luumurrud 10,4% ja osteoporoos 12,2%) kui platseeborühma kuulunud patsientidel
(vastavalt 5,8% ja 6,4%). Raviperioodi kestuse mediaanväärtus oli letrosooli korral 5 aastat ja platseebo
korral 3 aastat.

4.9. Üleannustamine

On teatatud üksikuid letrosooli üleannustamise juhtusid.

Spetsiifilist üleannustamise ravi ei ole teada; ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav.

5. Farmakoloogilised andmed

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Endokrinoloogiline ravi. Hormoonide antagonistid ja nende sarnased ained:
aromataasi inhibiitor, ATC-kood: L02BG04

Farmakodünaamilised toimed
Östrogeenide kasvu stimuleeriva toime kõrvaldamine on kasvajaravis olulise tähtsusega, kui
kasvajarakkude kasv sõltub östrogeenide olemasolust ja kui rakendatakse endokrinoloogilist ravi.
Postmenopausis naistel sünteesitakse östrogeenid peamiselt ensüüm aromataasi abil, mis muudab
neerupealise androgeenid (peamiselt androsteendioon ja testosteroon) östrooniks ja östradiooliks. Sellest
tulenevalt on võimalik östrogeeni biosünteesi perifeersetes kudedes ja kasvajakoes pärssida ensüüm
aromataasi spetsiifilise inhibeerimise abil.

Letrosool on mittesteroidne aromataasi inhibiitor. See inhibeerib ensüüm aromataasi seondudes
konkureerivalt tsütokroom P450 aromataasi heemiga, mille tagajärjel väheneb östrogeenide biosüntees
kõigis kudedes, kus see aset leiab.

Tervetel postmenopausis naistel vähendab letrosooli 0,1 mg; 0,5 mg ja 2,5 mg ühekordne annus östroonija
östradioolisisaldust seerumis vastavalt 75%, 78% ja 78% võrreldes ravieelsega. Maksimaalne supressioon
saavutatakse 48...78 tunniga.

Kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistel vähendab letrosooli 0,1 mg kuni 5 mg ööpäevane
annus kõigil ravitud patsientidel östradiooli, östrooni ja östroonsulfaadi sisaldust plasmas 75...95%
võrreldes ravieelsega. 0,5 mg ja suuremate annuste puhul ei olnud östrooni ja östroonsulfaadi sisaldused
paljudel juhtudel analüütiliselt määratavad, mis näitab, et selliste annustega saavutatakse veelgi suurem
östrogeeni supressioon. Östrogeenide supressioon säilis kõigil patsientidel kogu ravi jooksul.

Letrosool inhibeerib aromataasi aktiivsust kõrge spetsiifilisusega. Neerupealiste steroidogeneesi häireid ei
ole täheldatud. Postmenopausis patsientidel, kes said letrosooli 0,1 kuni 5 mg ööpäevas, ei täheldatud
kliiniliselt olulisi muutusi kortisooli, aldosterooni, 11-deoksükortisooli, 17-hüdroksüprogesterooni ja
AKTH plasmakontsentratsioonis või plasma reniini aktiivsuses. 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ja
5 mg ööpäevaste annustega AKTH stimulatsioonitestis, mis viidi läbi pärast 6 ja 12 nädalat kestnud ravi,
ei ilmnenud aldosterooni või kortisooli produktsiooni vähenemist. Seetõttu ei ole täiendav
glükokortikoidide ja mineralokortikoidide manustamine vajalik.

Tervetel postmenopausis naistel ei täheldatud 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli ühekordse manustamise
järgselt mingisuguseid muutusi androgeenide (androsteendioon ja testosteroon)
plasmakontsentratsioonides ning postmenopausis patsientidel ei täheldatud mingisuguseid muutusi
androsteendiooni plasmakontsentratsioonis pärast ravi 0,1 mg kuni 5 mg ööpäevaste annustega, mis
näitab, et östrogeeni biosünteesi blokaad ei põhjusta androgeenide prekursorite kumulatsiooni. Letrosool
ei mõjuta LH ja FSH sisaldust patsientide vereplasmas, samuti ei mõjuta see kilpnäärme funktsiooni
hinnatuna TSH, T4 ja T3 analüüside alusel.

Adjuvantravi
Uuring BIG 1-98
BIG 1-98 oli mitmekeskuseline topeltpime uuring, milles randomiseeriti enam kui 8000 varases
staadiumis hormoonretseptor-positiivse rinnavähiga patsienti saama ühte järgnevatest raviviisidest:
A. tamoksifeen 5 aastat; B. letrosool 5 aastat; C. tamoksifeen 2 aastat, seejärel letrosool 3 aastat;
D. letrosool 2 aastat, seejärel tamoksifeen 3 aastat.

Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli haigusvaba elulemus, teisesed tulemusnäitajad olid aeg
kaugmetastaaside tekkeni, kaugmetastaasidevaba elulemus, üldine elulemus, süsteemne haigusvaba
elulemus, invasiivne kontralateraalne rinnavähk ja aeg rinnavähi retsidiivini.

Efektiivsuse tulemusnäitajad jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus on 26 kuud ja 60 kuud
Tabelis 4 esitatud andmed peegeldavad esmase põhianalüüsi andmeid, mis põhinevad monoteraapia
ravirühmadel (A ja B) ja kahel ravimit vahetanud rühmal (C ja D) raviperioodil, mille mediaanväärtus on
24 kuud ja jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus on 26 kuud ning raviperioodil, mille mediaanväärtus
on 32 kuud ja jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus on 60 kuud.

5-aasta haigusvaba elulemus oli letrosoolirühmas 84% ja tamoksifeenirühmas 81,4%.

Tabel 4. Esmane põhianalüüs: haigusvaba elulemus ja üldine elulemus jälgimisperioodil, mille
mediaanväärtused on 26 kuud ja 60 kuud (ravikavatsuslik populatsioon)

Esmane põhianalüüs
Jälgimisperioodi mediaanväärtus 26 kuud Jälgimisperioodi mediaanväärtus 60 kuud

Letrosool Tamoksi-
HR 1
Letrosool Tamoksi-
HR 1
N=4003
feen
(95% CI)
N=4003
feen
(95% CI)
N=4007
P
N=4007
P

Haigusvaba elulemus
351
428
0,81
585
664
0.86
(esmane) - tüsistuste
(0,70, 0,93)
(0,77, 0,96)
arv (uuringuprotokolli
0,003
0,008
definitsiooni järgi2)
Üldine elulemus
166
192
0,86
330
374
0,87
(teisene)
(0,70, 1,06)
(0,75, 1,01)
Surmajuhtude arv

HR = riskisuhe; CI = usaldusvahemik
1 Logaritmiline astaktest, stratifitseeritud randomiseerimise ja kemoteraapia kasutamise suhtes (jah/ei).
2 Haigusvaba elulemuse tüsistused: haiguse lokaalne või regionaalne retsidiiv, kaugmetastaas, invasiivne
kontralateraalne rinnavähk, teisene (mitterinna) primaartuumor, surm mis tahes põhjusel ilma eelneva
kasvajaga seotud tüsistuseta.

Tulemused jälgimisperioodil, mille mediaanväärtuseks on 73 kuud (ainult monoteraapia ravirühmad)
Tabelis 5 on esitatud monoteraapia ravirühmade analüüsi pikaajalise ravi tulemused letrosooli
monoteraapia efektiivsuse kohta võrreldes tamoksifeeni monoteraapiaga (adjuvantravi kestuse
mediaanväärtus 5 aastat).

Tabel 5. Monoteraapia ravirühmade analüüs: haigusvaba elulemus ja üldine elulemus
jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus on 73 kuud (ravikavatsuslik populatsioon)

1

Letrosool
Tamoksi-
Riskisuhe
P-
feen
(95% CI)
väärtus
N=2459
Haigusvaba elulemuse tüsistused
509
565
0,88 (0,78, 0,99)
0,03
(esmane)
Aeg kaugmetastaaside tekkeni
257
298
0,85 (0,72, 1,00)
0,045
(teisene)
Üldine elulemus (teisene) - surmad
303
343
0,87 (0,75, 1,02)
0,08
3
Haigusvaba elulemuse tsenseeritud analüüs 509
543
0,85 (0,75, 0,96)

3
Üldise elulemuse tsenseeritud analüüs
303
338
0,82 (0,70, 0,96)

1 Logaritmiline astaktest, stratifitseeritud randomiseerimise ja kemoteraapia kasutamise suhtes
(jah/ei).
2 Haigusvaba elulemuse tüsistused: haiguse lokaalne või regionaalne retsidiiv, kaugmetastaas,
invasiivne kontralateraalne rinnavähk, teisene (mitterinna) primaartuumor, surm mis tahes põhjusel
ilma eelneva kasvajaga seotud tüsistuseta.
3 Tamoksifeeni ravirühmas on vaatlused tsenseeritud letrosoolravile ülemineku kuupäevaga.

Järjestikuse ravi analüüs
Järjestikuse ravi analüüs käsitles BIG 1-98 uuringu teist peamist küsimust, nimelt kas tamoksifeeni ja
letrosooli järjestikune kasutamine oleks efektiivsem kui monoteraapia. Haigusevaba elulemuse, üldise
elulemuse, süsteemse haigusvaba elulemuse või kaugmetastaasidevaba elulemuse osas ei täheldatud
erinevust võrreldes monoteraapiaga (tabel 6).

Tabel 6. Järjestikuse ravi analüüs haigusvaba elulemuse osas letrosooli kasutamisel esimese
endokrinoloogilise ravimina (järjestikuse ravi populatsioon)


N
Tüsistuste
Riskisuhe2
(97,5%
Cox'i mudeli
arv1
usaldus-
P-väärtus
vahemik)
[Letrosool →]Tamoksifeen
1460
160
0,92
(0,72,1,17)
0,42
Letrosool
1463
178

1 Uuringuprotokolli definitsioon, sealhulgas teisesed mitterinnanäärme esmased pahaloomulised kasvajad
pärast ravi vahetamist/pärast kahte aastat
2 Kohandatud kemoteraapia kasutamise suhtes

Haigusvaba elulemuse, üldise elulemuse, süsteemse haigusvaba elulemuse või kaugmetastaasidevaba
elulemuse osas ei täheldatud järjestikuse ravi analüüsis statistiliselt olulist erinevust mitte ühegi
randomiseeritud paariviisilise võrdluse korral (tabel 7).

Tabel 7. Järjestikuse ravi analüüs haigusvaba elulemuse osas pärast randomiseerimist
(ravikavatsuslik populatsioon)

Letrosool →
Letrosool
Tamoksifeen
Patsientide arv
1540
1546
Haigusvaba elulemuse tüsistustega
236
248
patsientide arv
(uuringuprotokolli definitsioon)
Riskisuhe 1 (99% CI)
0,96 (0,76, 1,21)
Letrosool → Tamoksifeen
2
Tamoksifeen
Patsientide arv
1540
1548
Haigusvaba elulemuse tüsistustega
236
269
patsientide arv
(uuringuprotokolli definitsioon)
Riskisuhe 1 (99% CI)
0 87 (0 69, 1 09)
1 Kohandatud kemoteraapia kasutamise suhtes (jah/ei).
2 624 (40%) patsienti lülitati selektiivselt üle letrosoolile pärast mittepimeuuringu lõpetamist
tamoksifeeni harus 2005. aastal.

Uuring D2407
Uuring D2407 on mitmekeskuseline avatud randomiseeritud müügiloa väljastamise järgne ohutusuuring,
mille eesmärk on võrrelda letrosooli ja tamoksifeeni adjuvantravi toimeid luu mineraalsele tihedusele
(LMT) ja vereplasma lipiidide profiilile. Kokku määrati 262 patsienti saama kas 5 aasta vältel letrosooli
või 2 aasta vältel tamoksifeeni, millele järgnes 3-aastane ravi letrosooliga.

24. uuringukuul täheldati statistiliselt olulist erinevust uuringu esmase tulemusnäitaja osas; lülisamba
nimmeosa LMT oli letrosoolirühmas vähenenud mediaanväärtuses 4,1% võrreldes suurenemisega
mediaanväärtuses 0,3% tamoksifeenirühmas.

2-aastase ravi jooksul ei tekkinud osteoporoosi mitte ühelgi patsiendil, kellel uuringu alguses oli tegemist
normaalse LMT-ga ning osteoporoos tekkis ravi vältel (hinnatud keskses ülevaates) ainult ühel patsiendil,
kellel uuringu alguses oli tegemist osteopeeniaga (T skoor -1,9).

Kogu puusaluu LMT osas täheldatud tulemused olid sarnased lülisamba nimmeosas täheldatutele, aga
vähem väljendunud.

Luumurdude esinemissageduse osas uuringurühmade vahel olulist erinevust ei leitud - 15%
letrosoolirühmas ja 17% tamoksifeenirühmas.

Vereplasma üldkolesteroolisisalduse tamoksifeenirühmas vähenes pärast 6-kuulist ravi lähtetasemega
võrreldes mediaanväärtuses 16% ning see vähenemine püsis ka järgnevatel visiitidel kuni 24 kuu jooksul.
Letrosoolirühmas olid vereplasma üldkolesteroolisisalduse väärtused kogu uuringu vältel võrdlemisi
stabiilsed, andes statistiliselt olulise paremuse tamoksifeenile igas ajapunktis.

Laiendatud adjuvantravi (MA-17)
Mitmekeskuselises topeltpimedas randomiseeritud platseeboga kontrollitud uuringus (MA-17), rohkem
kui 5100 hormoonretseptor-positiivse või hormoonretseptor-teadmata staatusega rinnavähiga
postmenopausis naist, kes olid lõpetanud adjuvantravi tamoksifeeniga (kestusega 4,5 kuni 6 aastat),
randomiseeriti 5 aastaks kas letrosooli- või platseeborühma.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus, mis oli defineeritud kui ajaperiood
randomiseerimise ja kõige varasema haiguse lokaalse või regionaalse retsidiivi, kaugmetastaasi või
kontralateraalse rinnavähi tekke vahel.

Esimene planeeritud vaheanalüüs pärast mediaanväärtuses ligikaudu 28 kuud kestnud jälgimisperioodi
(25% patsientidest oli jälgitud vähemalt 38 kuud) näitas, et letrosool vähendas olulisel määral rinnavähi
retsidiivi riski, 42% võrreldes platseeboga (riskisuhe 0,58, 95% CI, 0,45, 0,76, P = 0,00003). Eelis
letrosoolirühmas ilmnes sõltumata lümfisõlmede seisundist. Üldise elulemuse osas olulist erinevust ei
täheldatud (letrosoolil 51 surmajuhtu, platseebol 62 surmajuhtu; riskisuhe 0,82, 95% CI, 0,56, 1,19).

Pärast esmast vaheanalüüsi uuringut enam ei pimendatud ja see jätkus avatud uuringuna ning
platseeborühma patsiendid võisid üle minna letrosoolirühma kuni 5 aastaks. Enam kui 60% uuringusse
sobivatest patsientidest (haigusvabad pimendamise lõpetamise hetkel) soovis üle minna letrosoolirühma.
Lõppanalüüs hõlmas 1551 naist, kes läksid platseebolt üle letrosoolile mediaanväärtuses 31 kuud
(vahemikus 12 kuni 106 kuud) pärast adjuvantravi lõpetamist tamoksifeeniga. Pärast ravi vahetamist oli
letrosool-ravi kestus mediaanväärtuses 40 kuud.

Lõppanalüüs, mis viidi läbi jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus oli 62 kuud, kinnitas rinnavähi
taastekke riski olulist vähenemist ravi korral letrosooliga.

Tabel 8. Haigusvaba elulemus ja üldine elulemus (modifitseeritud ITT populatsioon)

Jälgimisperioodi mediaanväärtus
Jälgimisperioodi mediaanväärtus 62
28 kuud
kuud
Letrosool
Platseebo
HR
Letrosool
Platsee-
HR
2
N=2582
N=2586
(95% CI)
N=2582
bo
(95% CI)
P-väärtus
N=2586
P-väärtus
3
Haigusvaba elulemus
Juhud
92 (3,6%) 155 (6,0%)
0,58
209
286
0,75
(0.45, 0,76)
(8,1%)
(11,1%) (0,63, 0,89)
0,00003
4-aastane haigusvaba
94,4%
89,8%
94,4%
91,4%
elulemuse määr
Haigusvaba elulemus 3, sealhulgas surmajuhud mis tahes põhjusel
Juhud
122
193 (7,5%)
0,62
344
402
0,89
(4,7%)
(0,49, 0,78)
(13,3%)
(15,5%) (0,77, 1,03)
5-aastane haigusvaba
90,5%
80,8%
88,8%
86,7%
elulemuse määr
Kaugmetastaasid
Juhud
57 (2,2%)
93 (3,6%)
0,61
142
169
0,88
(0,44, 0,84)
(5,5%)
(6,5%)
(0,70, 1,10)
Üldine elulemus
Surmad
51
62
0.82
236
232
1,13
(2,0%)
(2,4%)
(0,56, 1,19)
(9,1%)
(9,0%)
(0,95, 1,36)
5
6
Surmad
- -
- -
- -
236
170
0,78

(9,1%)
(6,6%)
(0,64, 0,96)
HR = Riskisuhe; CI = Usaldusvahemik
1 Kui pimeuuring 2003. aastal muudeti mittepimeuuringuks, läks 1551 randomiseeritud platseeborühma
patsienti (60% ravi vahetamiseks sobivatest patsientidest, st need, kes olid haigusvabad) üle letrosoolile
randomiseerimisjärgsel perioodil, mille mediaanväärtus oli 31 kuud. Siin esitatud analüüsist on välja
jäetud selektiivne ravivahetus.
2 Stratifitseeritud retseptori staatuse, lümfisõlmede haaratuse staatuse ja varasema adjuvantse keemiaravi
alusel.
3 Haigusvaba elulemuse definitsioon uuringuprotokollis: haiguse lokaalne või regionaalne retsidiiv,
kaugmetastaasid või kontralateraalne rinnavähk.
4 Uurimuslik analüüs, jälgimisperioodi ajad on platseeborühmas tsenseeritud ravi vahetuse kuupäevaga
(kui see leidis aset).
5 Jälgimisperioodi mediaanväärtus oli 62 kuud.
6 Jälgimisperioodi mediaanväärtus kuni ravivahetuseni (kui see leidis aset) oli 37 kuud.

MA-17 luude alamuuringus, milles manustati samaaegselt kaltsiumi ja D-vitamiini, täheldati LMT
suuremat vähenemist võrreldes ravieelsega letrosoolirühmas kui platseeborühmas. Ainus statistiliselt
oluline erinevus ilmnes 2 aastat pärast ravi kogu puusaluu LMT osas (letrosoolirühmas languse
mediaanväärtus 3,8% võrreldes langusega mediaanväärtuses 2,0% platseeborühmas).

MA-17 lipiidide alamuuringus ei ilmnenud letrosooli ja platseebo vahel olulisi erinevusi üldkolesterooli
või ükskõik millise lipiidi fraktsiooni osas.

Kaasajastatud elukvaliteedi alamuuringus ei leitud raviviiside vahel olulisi erinevusi ei kehalise
komponendi summaarse skoori ega vaimse komponendi summaarse skoori osas ega SF-36 skaala ühegi
valdkonna skoori osas. MENQOL skaalal oli oluliselt suurem osa naistest letrosoolirühmas kui
platseeborühmas häiritud (üldiselt ravi esimesel aastal) östrogeeni puudusest tingitud sümptomitest, nagu
kuumahood ja tupe kuivus. Sümptomiks, mis häiris mõlemasse ravirühma kuuluvaid enamikku naisi, oli
lihasvalu, kusjuures statistiliselt olulist erinevust antud sümptomi osas täheldati platseebo kasuks.

Neoadjuvantravi
337 postmenopausis rinnavähiga naisel viidi läbi topeltpime uuring (P024), milles patsiendid
randomiseeriti 4 kuu vältel kas 2,5 mg letrosooli või tamoksifeeni saanud rühmadesse. Uuringu
lähtetasemel oli kõigil patsientidel tegemist kasvajate staadiumiga T2-T4c, N0-2, M0, ER ja/või PgR
positiivne ning mitte ühelgi naisel ei saanud kasutada rinnanääret säilitavat kirurgilist ravi. Kliinilise
hinnangu kohaselt täheldati objektiivset ravivastust 55% patsientidest letrosoolirühmas võrrelduna 36%
patsientidest tamoksifeenirühmas (p < 0,001). Seda tulemust kinnitasid järjekindlalt ka ultraheliuuring
(letrosool 35% vs. tamoksifeen 25%; p < 0,04) ja mammograafia (letrosool 34% vs. tamoksifeen 16%; p <
0,001). Rinnanääret säilitav operatsioon viidi läbi 45% patsientidest letrosoolirühmas vs. 35%
patsientidest tamoksifeenirühmas (p = 0,02). 4-kuulise preoperatiivse raviperioodi vältel täheldati
kliinilise hinnangu kohaselt haiguse progresseerumist 12% letrosooliga ja 17% tamoksifeeniga ravitud
patsientidest.

Esimese rea ravi
Kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistel on 2,5 mg letrosooli ja 20 mg tamoksifeeni
efektiivsust esimese rea ravina võrreldud ühes kontrollitud topeltpimedas kliinilises uuringus. 907 naise
hulgas oli letrosool efektiivsem kui tamoksifeen järgmiste näitajate osas: aeg haiguse progresseerumiseni
(esmane tulemusnäitaja), üldine objektiivne ravivastus, aeg ravi ebaõnnestumiseni ja kliiniline kasu.

Tulemused on esitatud tabelis 9:

Tabel 9. Tulemused jälgimisperioodi kohta, mille mediaanväärtus oli 32 kuud


Muutuja
Statistiline näitaja
Letrosool
Tamoksifeen
N=453
N=454
Ajavahemik
Mediaan
9,4 months
6,0 months
progresseerumiseni
(95% CI mediaani
(8,9, 11,6 months)
(5,4, 6,3 months)
kohta)

Riskisuhe (95% CI
0,72
riskisuhte kohta)
(0,62, 0,83)
P
<0,0001
Objektiivne
CR+PR
145 (32%)
95 (21%)
ravivastuse määr



(95% CI määra kohta)
(28, 36%)
(17, 25%)
Tõenäosuste suhe
1,78
(95% CI tõenäosuste
(1,32, 2,40)
suhte kohta)

P
0,0002

Letrosoolirühmas oli aeg haiguse progresseerumiseni oluliselt pikem ja objektiivne ravivastus oluliselt
parem, sõltumata sellest, kas adjuvantravi antiöstrogeenidega oli tehtud või mitte. Aeg haiguse
progresseerumiseni oli letrosoolirühmas oluliselt pikem, sõltumata haiguse domineeriva kolde asukohast.
Aeg, mille mediaanväärtus progresseerumiseni oli ainult pehmete kudede haigusega patsientidel 12,1 kuud
letrosoolirühmas ja 6,4 kuud tamoksifeenirühmas ning vistseraalsete metastaasidega patsientidel 8,3 kuud
letrosoolirühmas ja 4,6 kuud tamoksifeenirühmas.

Uuringu disain võimaldas patsientidel haiguse progresseerudes ravirühma vahetada või uuringus
osalemise lõpetada. Ligikaudu 50% patsientidest vahetas uuringurühma teise ravimi vastu ja vahetus
toimus valdavalt 36 kuu jooksul. Aeg ravirühma vahetamisel oli mediaanväärtuses 17 kuud (letrosoolilt
tamoksifeenile) ja 13 kuud (tamoksifeenilt letrosoolile).

Kaugelearenenud rinnavähi esimese rea ravi letrosooliga andis üldise elulemuse mediaanväärtuses 34
kuud võrreldes 30 kuuga tamoksifeenirühmas (logaritmiline astaktest p = 0,53; ei ole oluline). Puuduvat
eelist üldisele elulemusele letrosoolirühmas võib selgitada võimalusega vahetada uuringu käigus
ravirühma.

Teise rea ravi
Letrosooli kahe erineva annuse (0,5 mg ja 2,5 mg) efektiivsust eelnevalt antiöstrogeenravi saanud
kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistel on võrreldud vastavalt megestroolatsetaadiga ja
aminoglutetimiidiga kahes kontrollitud kliinilises uuringus.

Aeg haiguse progresseerumiseni ei olnud 2,5 mg letrosooli saanutel ja megestroolatsetaati saanute vahel
oluliselt erinev (p = 0,07). 2,5 mg letrosooli annus võrreldes megestroolatsetaadiga osutus statistiliselt
oluliselt erinevamaks tuumori üldises ravivastuses (24% vs. 16%, p = 0,04) ja ajas ravi ebaõnnestumiseni
(p = 0,04). Üldise elulemuse osas ei olnud kahe ravirühma vahel olulisi erinevusi (p = 0,2).

Teises uuringus ei olnud ravivastuse määr 2,5 mg letrosooli ja aminoglutetimiidi vahel oluliselt erinev (p
= 0,06). Letrosooli 2,5 mg annus oli aminoglutetimiidist statistiliselt parem ajas haiguse
progresseerumiseni (p = 0,008), ajas ravi ebaõnnestumiseni (p = 0,003) ja üldises elulemuses (p = 0,002).

Rinnavähk meestel
Letrosooli kasutamist meeste rinnavähi raviks ei ole uuritud.

5.2. Farmakokineetilised omadused

Imendumine
Letrosool imendub soolestikust kiiresti ja täielikult (keskmine absoluutne biosaadavus: 99,9%). Toit
vähendab veidi imendumise kiirust (keskmine tmax tühja kõhuga 1 tund vs 2 tundi täis kõhuga ja
keskmine Cmax tühja kõhuga 129±20,3 nmol/l vs. 98,7±18,6 nmol/l täis kõhuga), kuid imendumise ulatus
(AUC) ei muutu. Sellist vähest mõju imendumiskiirusele ei peeta kliiniliselt oluliseks ja seetõttu võib
letrosooli võtta sõltumata toidukordadest.

Jaotumine
Ligikaudu 60% letrosoolist seondub plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga (55%). Letrosooli sisaldus
erütrotsüütides on ligikaudu 80% plasmasisaldusest. Pärast 2,5 mg 14C-ga märgistatud letrosooli
manustamist moodustas ligikaudu 82% plasma radioaktiivsusest muutumatu letrosool. Süsteemne
ekspositsioon metaboliitidele on seega madal. Letrosool jaotub kiiresti ja ulatuslikult kudedesse. Selle
jaotusruumala on tasakaaluolekus ligikaudu 1,87 ±0,47 l/kg.

Biotransformatsioon
Letrosooli peamine eritumistee on metaboolne kliirens (CLm = 2,1 l/h) farmakoloogiliselt inaktiivseks
karbinoolmetaboliidiks, aga see on suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga (ligikaudu 90 l/h). On
leitud, et selleks metaboliidiks suudavad letrosooli konverteerida tsütokroom P450 isoensüümid 3A4 ja
2A6.
Vähemtähtsate tuvastamata metaboliitide moodustumine ja otsene eliminatsioon neerude kaudu ja roojaga
omavad vaid väikest rolli letrosooli üldises eritumises. 2 nädalat pärast 2,5 mg 14C-ga märgistatud
letrosooli manustamist tervetele vabatahtlikele postmenopausis naistele oli uriinis määratav 88,2 ±7,6%
radioaktiivsusest ja roojas 3,8 ±0,9%. Kuni 216 tunni möödudes oli vähemalt 75% uriinist tuvastatavast
radioaktiivsusest (84,7 ±7,8% annusest seostatav karbinoolmetaboliidi glükuroniidiga, ligikaudu 9% kahe
tuvastamata metaboliidiga ja 6% muutumatul kujul letrosooliga.

Terminaalne poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 2 ööpäeva. 2,5 mg manustamisel ööpäevas saavutatakse
tasakaalukontsentratsioon 2 kuni 6 nädalaga. Püsikontsentratsiooni tingimustes on plasmakontsentratsioon
7 korda suurem kui pärast 2,5 mg annuse ühekordset manustamist, samas on see 1 kuni 2 korda suurem,
kui võiks oodata pärast ühekordset manustamist, mis viitab letrosooli kergele mittelineaarsele
farmakokineetikale selle manustamisel 2 mg ööpäevase annusena. Kuna püsikontsentratsioon saavutatakse
teatud aja jooksul, siis võib järeldada, et ohtu letrosooli kumuleerumiseks ei ole.

Patsientide erirühmad
Eakad
Vanus ei mõjuta letrosooli farmakokineetikat.

Neerukahjustus
Uuringus, milles osales neerufunktsiooni erineva tasemega 19 vabatahtlikku (24 h kreatiniini kliirens
9…116 ml/min), ei ilmnenud mõju letrosooli farmakokineetikale pärast 2,5 mg ravimi ühekordset
manustamist.

Maksakahjustus
Sarnases uuringus, milles osalesid maksafunktsiooni erineva tasemega patsiendid, oli mõõduka
maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) vabatahtlikel keskmine AUC väärtus 37% suurem kui normaalse
maksafunktsiooniga isikutel, kuid see jäi siiski samadesse piiridesse nagu ilma maksakahjustuseta isikutel.
Uuringus, milles võrreldi letrosooli ühekordse suukaudse annuse farmakokineetikat kaheksal
maksatsirroosi ja raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass C) patsiendil ning kaheksal tervel
vabatahtlikul, olid AUC ja t1/2 väärtused vastavalt 95% ja 187% suuremad. Seetõttu tuleb letrosooli raske
maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega ja pärast iga individuaalse patsiendi riski ja kasu
suhte hindamist.

5.3. Prekliinilised ohutusandmed

Mitmetes tavapäraste loomaliikidega läbiviidud prekliinilistes ohutuse uuringutes ei ole täheldatud
süsteemset toksilisust või toksilisust sihtorgani suhtes.

Närilistel, kellele manustati letrosooli kuni 2000 mg/kg, täheldati vähesel määral ägeda toksilisuse
nähtusid. Koertel põhjustas 100 mg/kg letrosooli mõõduka toksilisuse nähtusid.

Rottide ja koertega tehtud korduva manustamisega toksilisuse uuringutes kestusega kuni 12 kuud
täheldatud peamisi ilminguid võib seostada toimeaine farmakoloogilise toimega. Mõlema liigi puhul oli
kõrvaltoimeid mittepõhjustava annuse suuruseks 0,3 mg/kg.

Nii in vitro kui in vivo uuringutes ei ilmnenud letrosoolil genotoksilisusele viitavat mutageenset
potentsiaali.

Rottidega tehtud kartsinogeensuse uuringus kestusega 104 nädalat ei täheldatud isastel rottidel ravimiga
seotud kasvajaid. Emastel rottidel täheldati hea- ja pahaloomuliste piimanäärmekasvajate vähenemist
kõigi letrosooli annuste puhul.

Letrosool oli embrüotoksiline ja fetotoksiline, kui seda manustati tiinetele rottidele ja küülikutele
kliiniliselt olulistes suukaudsetes annustes. Elusate loodetega rottidel täheldati loote väärarengute
esinemissageduse suurenemist, sealhulgas kuplikujuline pea ja kaela-/keskmiste selgroolülide
kokkukasvamine. Küülikutel loote väärarendite esinemissageduse suurenemist ei leitud. Ei ole teada, kas
see oli letrosooli farmakoloogilise toime kaudne tagajärg (östrogeeni biosünteesi inhibeerimine) või
ravimi otsene toime (vt lõik 4.3 ja 4.6).

Prekliinilised tähelepanekud piirduvad vaid teadaoleva farmakoloogilise toimega, mis on ainuke
inimestele üle kantav loomkatsetest saadud ohutusalane järeldus.

6. Farmatseutilised andmed

6.1. Abiainete loetelu

Tableti sisu:
Laktoosmonohüdraat
Maisitärklis
Hüpromelloos tüüp 2910
Mikrokristalliline tselluloos
Naatriumtärklisglükolaat tüüp A
Kolloidne veevaba ränidioksiid
Magneesiumstearaat

Tableti kate:
Hüpromelloos 6 cp
Titaandioksiid (E171)
Kollane raudoksiid (E172)
Makrogool 400
Talk

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pakendi suurused: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti blistris
(PVC/PVdC//Al).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. Müügiloa hoidja

KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Sloveenia

8. Müügiloa number

804612

9. Esmase müügiloa väljastamise/müügiloa uuendamise kuupäev

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19.12.2012

10. Teksti läbivaatamise kuupäev

Ravimiametis kinnitatud detsembris 2012.